Способ получения карбостирил-или-3,4дигидрокарбостирил- производных

Способ получения карбостирил-или-3,4дигидрокарбостирил- производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОписАНИЕ 67О19

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскнк

Соцналнстнческнк

Республнк

К ПАТЕНТУ (6I) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 25.1274 (2l) . 2104656/23-04 (51) М. Кл.

С 07 П 215/20//

A 61 К 31 47 (23) Приоритет - (32) *

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (33) Япония (31) **

Опубликовано 2506.79.Бюллетень Jта 23

Дата опубликования описания 25.06.79 (53) УД

Иностранцы

Казуюки Накагава, Сиро Есиэаки,Каору Танимура и Сигехару Тамада (Япония) Иностранная фирма Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд (Япония) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛ-

ИЛИ 3,4-ДИГИДРОКАРБОСТИРИЛПРОИЗВОДНЫХ он я,,R сн- снн

0 4 Я5 он

I сн сны з оя

Изобретение относится к способу получения новых карбостирил- или

3,4-дигидрокарбостирилпроиэводных формулы где R Вч и R каждый, представляет 15 собой атом водорода или алкильную группу С -Ср, причем по крайней мере один из Нр и В является атомом водорода, а Я1и R, которые могуч. быть одинаковыми или различными, каждый 20 представляет собой атом водорода, алкильную группу С - C„,àðàëêèëüíóþ группу, содержащую линейную или разветвленную алкильную группу С -Ср, или циклоалкильнУю гРУппУ Ср-C или 5

Н ий вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино-, пиперидино-, пиперазиноили пирролидиногруппы, обладающих биологической активностью. 3О

Известно, что некоторые карбостирилпроиэводные проявляют фармакологическую активность f 1) .

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами.

Это достигается соединениями указанной формулы, получаемыми восстайовлением в присутствии катализатора или с помощью восстанавливающего агента соединения формулы гле R«Rz г ВЗ Вр и R> ЯВЛЯютсЯ укаэанйыми группами.

B .приведенных примерах, если не указано особо, все части, проценты, соотношения — весовые.

Пример 1. 27 г 8-оксикарбостирила и 37 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты раствораяют в 250 мп нитробензола и к полученному раствору добавляют 85 r хлористого алюми3 67 ния, после чего перемешивают при 70 С в течение 20 ч. К реакционной смеси прибавляют 500 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты и удаляют нитробенэол перегонкой с водяным паром. После охлаждения смеси высадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, которые затем промывают 30 мл горячей воды. Перекристаллиэацией из метанола получают 14,0 г 5-хлорацетил-3-оксикарбостирила с т.пл, 285-287 С (c разложением) в виде бледно-желтых кристаллов.

Пример 2. 20 г хрористого алюминия прибавляют к 5,0 г 8-оксикарбостирила и полученную смесь тщательно перемешивают. К смеси при охлаждении льдом постепенно прибавляют 10 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Смесь нагревают в течение .2 ч при 40-45 С для получения 8-хлорацетоксикарбостирила, после чего перемешивают в течение 3 ч при 70 С.

После охлаждения высадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, кристаллы промывают 300 мл воды, затем перекристаллизацией из метанола получают 2,6 r 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 285-287 С (с разложением).

При этом часть образующегося 8-хлорацетоксикарбостйрила отделяют и перекристаллизовывают иэ ацетона для получения бледно-желтых кристаллов. Температура плавления этих кристаллов 248-250 С (с разложением).

Пример 3, 1," r хлорангидрида хлоруксусной кислоты и 20 мл сероуглерода прибавляют к 0,5 г 8-оксикарбостирила и к полученному раствору при охлаждении льдом постепенно прибавляют 2 r хлористого алюминия.

После тщательного перемешивания смесь постепенно нагревают и кипятят в течение 30 мин ° После охлаждения непрореагировавший -хлорангидрид хлоруксусной кислоты и сероуглерод удаляют и к полученному остатку для кристаллизации продукта прибавляют размельченный лед. Полученные кристаллы промывают водой, а затем перекристаллизовывают из ацетона и получают 0,45 г 8-хлорацетоксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 248-251 С (с разложением).

Пример 4. 20 r хлористого алюминия и 10 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 10 r

8-хлорацетоксикарбостирила (см. пример 3) и полученную смесь нагревают при 75-85 C в течение 1 ч. Смесь в теплом виде выливают на раэмельченный лед и высадившиеся кристаллы фильтруют, промывают водой и перекристаллиэовывают из метанола для получения 3,7 г 5-хлорацетил-8-.оксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 285-287ОС (с разложением) .

0219

Пример 5..7,3 г 8-оксикарбостирила и 12,5 r хлорангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 70 мл нитробенэола и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом постепенно добавляют 30 r хло5 ристого алюминия. Смесь перемешивают при 50-55 С в течение б ч, после чего сливают в ледяную воду. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, перекристаллиэовывают

10 из ацетона и получают 3, 5 г 5-хлорацетил-8-хлорацетоксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 239-241 C (с разложением).

Пример б, 1,7 г 5-хлорацетил-8-хлорацетоксикарбостирила, полученного в примере 5, прибавляют к 50 мл 10%-ного водного раствора ,соляной кислоты, после чего переме шивают при 95 — 100 С в течение 2 ч.

После охлаждения высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают воцой, перекристаллизовывают из метано ла и получают 1,1 г 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила в виде бледножелтых кристаллов с т.пл. 285-286 С (с разложением).

Пример 7. 2,5 г 5-хлорацетил-8-хлорацетоксикарбостирила, полученного в примере 5, прибавляют к

30 мл 5%-ной водной гидроокиси калия, после чего перемешивают при 20-25 С в течение 30 мин. Полученный раствор при охлаждении доводят до рН 2-3 разбавленной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают иэ метанола и получают 1,7 г

5-хлорацетил-8-оксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 285-287ОС (c разложением).

11 p M e p 8. K MecH 4,5 r

8-оксикарбостирила и 10 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты постепенно добавляют при перемешивании и ох45 лаждении льдом 220 r хлористого алюминия, Полученную смесь перемешивают при 55-60 С в течение 8 ч для образования 5-хлорацетил-8-хлорацетоксикарбостирила. Затем к реакционной смеси прибавляют 40 мл 5%-ной гидроокиси калия, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Кроме того, прибавляют 10%-.ный водный раствор соляной кислоты для подкисления раствора и образования кристаллов. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем перекристаллизовывают иэ метанола и получают 2,3 r

5-хлорацетил-8-оксикарбостирила в

60 виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 285-286 С (с разложением).

Часть указанной реакционной смеси до прибавления 5%-ной гидроокиси калия отбирают и сливают в ледяную во65 ду. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, пере670219 кристаллизовывают иэ этилацетата и получают 5-хлорацетил-8-хлоацетоксикарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 238-241 С (с разложением).

Пример 9. 12,6 r 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила (см.пример 4 или 5

8), суспендируют в 130 мл изопропанола и к полученной суспензии при перемешивании по каплям прибавляют

2515 г изопропиламина. Затем реакционную смесь перемешивают при 55- )0

60 С в течение 3 ч. После охлаждения к смеси прибавляют концентрированную соляную кислоту, чтобы довести смесь до рН 2-3, и высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном„ перекристаллизовынают из смеси метанол-диметилформамид (1:1 по объему) и получают 6,5 г

5-изопропигаминоацетил-8-оксикарбостирилхлоргидрата в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 286-288 С (с разложением).

Пример 10. 8,0 г 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила (см. пример

4 или 8)- суспендируют в 100 мл этанола и при перемещивании к полученной

25 суспензии по каплям прибавляют 10 г трет-бутиламина, после чего перемешивают при 55-60 С в течение 5 ч.

После этого смесь концентрируют до половины объема и прибавляют затем 30 концентрированную соляную кислоту, чтобы довести смесь до рН 2-3. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном, перекристаллизовывают из этанола и получают 35

4,1 г 5-трет-бутиламиноацетил-8-оксикарбостирила н виде бледно-желтых кристаллов с т.пл. 291-293"C (с разложением).

Пример 11. 4,3 г- 5-хлорацетил-40

-8-оксикарбостирила (см.пример 4 или

8) суспендируют в 50 мл этанола и к полученной суспензии при перемешивании по каплям прибавляют 5 г фторбутиламина, после чего перемешивают при

60-65 С в течение 5 ч. После охлаждения полученную смесь доводят до рН 3 концентрированной соляной кислотой, Высадившиеся кристаллы отфильтровывают,промывают ацетоном,перекристаллизовывают из смеси метанол-этанол (1:1 по объему) и получают 2,9 r

5-втор-бутиламиноацетил-8-оксикарбосгирилхлоргидрата в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл, 289-291 С (с разложением). 55

Пример 12, 10 r 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила (см.пример 4 или

8) суспендируют в 50 мл бензола и к суспензии прибавляют 10 мл пиперидина, после чего смесь нагревают при перемешивании и температуре кипения с обратным холодильником в течение б ч. Реакционную смесь отфильтровывают для выделения продукта реакции, который затем промывают бензолом и после этого 50 мл иэопропанола. По65 лученное нерастворимое вещество рас-. творяют в 150 мл 2Ъ-ной водной соляной кислоты. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из этанола для получения 7, 5 г белого аморфного полугидрата 5-пийеридиноацетил-8-оксикарбостирилхлоргидрата с т.пл, 239-242 С (с разложением).

Пример 13. 10 г 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила (см. пример 4 или

8) суспендируют н 60 мл бензола и к суспензии прибавляют 9 мл морфолина, после чего смесь нагревают при перемешинании и при температуре кипения с обратным холодильником в течение

4 ч. Реакционную смесь охлаждают и

;полученный осадок отфильтровывают.

Осадок растворяют в 60 мл изопропанола и.раствор доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой.

Полученный кислый раствор охлаждают льдом и образующийся осадок отфильтровывают, после чего перекристаллизовывают из этанола. О=адок pacòâоряют в 20 мл воды и раствор доводят до рН 7,5-8,0 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом. Осадок, образующийся rIpH охлаждении, отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола для получения 2,4 г белого аморфного 5-морфолиноацетил-8-оксикарбостирила с т.пл. 238-239,5 С (с разложением). Полученный продукт идентифицирован ИК и ЯМР спектральными и элементными анализами.

Пример 14. 120 мл бензиламина прибавляют к 15 r 5-хлорацетил-3-оксикарбостирила (см.пример 4 или 8) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок, который образуется при добавлении петролейного эфира к реакционной смеси, растворяют добавлением разбавленной соляной кислоты и раствор отфильтровывают для удаления любого нерастворимого вещества. Солянокислотный слой затем концентрируют досуха, а остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 16,4 г вещества с т.пл. 274-279 C (c окрашиванием и разложением) . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как моногидрат 5-бензиламиноацетил-B-оксикарбостирилхлоргидрата.

Пример 15. 10 г 5-хлорацетил-8-оксикарбостирила растворяют в

50 мл этанола и к раствору по каплям прибавляют 25 r l-фенетиламина, после чего перемешивают при 50 С в течение

4 ч. Этанол затем отгоняют, а осадок промывают диэтиловым эфиром и растворяют в изопропаноле для удаления любого нерастворимого вещества.Изопропанольный слой концентрируют приблизительно до 1/3 от первоначального объема и доводят до рН 4 с концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок перекристаллизовывают из

670219 смеси этанола и ацетона и получают

9,8 г вещества с т.пл. 246-249ОС.

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(1-фенетиламиноацетил)-8-оксикарбостирилхлоргидрат.

Пример 16. 40 мл l,l-диме- 5 тилфенетиламина прибавляют к 5 г

5-хлорацетил-8-оксикарбостирила и смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 5 ч.

Осадок, который образуется при добав- 10 ленин петролейного эфира к реакционной смеси, промывают диэтиловым эфиром и растворяют в метанольном растворе соляной кислоты для удаления любого нерастворимого вещества. Метанол затем отгоняют, а остаток перекристаллизовывают йз метанола и получают 6,1 г вещества с т.пл. 246247 С (с окрашиванием и разложением).

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными анализами как полугидрат 5-(l,l-диметилфенетиламиноацетил) -8-оксикарбостирилхлоргидрата.

Пример 17. 24,3 r 8-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 68 r хлор- 25 ангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 130 мл сероуглерода и к смеси при охлаждении в ледяной воде и при перемешивании медленно добавляют 200 г хлористого алюминия. Смесь 30 перемешивают в течение 6 ч при 6070 C и отгоняют сероуглерод, Получающийся остаток сливают в 500 мл ледяной воды. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и 35 перекристаллизовывают дважды .из метанола для получения 8,0 г 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл ° 189-191 С. 40

Пример 18. 13 r 8-окси-3,4,-дигидрокарбостирила и 20 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты растворяют в 100 мл ни робензола и к смеси медленно добавляют 40 r хлористого алюминияя, после чего перемешивают

45 в течение 15 ч при 70-75 С. Смесь затем подвергают перегонке с водяным паром для удаления нитробензола.

После охлаждения смеси высадившиеся кристаллы отфильтровывают „промывают

50 горячей водой, перекристаллизовывают из мет анола и получают 7,2 г 5-хлорацетил8-окси-3, 4-дигидрокарбостирила в Виде светло-желтых кристаллов с т,пл." 189-190 С. 55

Пример 19. 66 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты,и 30 мл нитробензола прибавляют к 17 r 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила и к полученной смеси при охлаждении льдом медленно добавляют 100 г хлористого алюминия, после чего перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого смесь оставляют еще HB 30 MHH а затем сливают B

700 мл ледяной воды. Полученный осадок отфильтровывают, цромывают этанолом, перекристаллиэовывают из метанола и получают 20 г белых иглоподобных кристаллов с т.пл. 187-189 С.

Полученные кристаллы идентифицированы ЯМР и ИК спектральными и элементными анализами как 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Пример 20. 33 г хларангидрида хлоруксусной кислоты и 80 мл серо" углерода прибавляют к 8,5 г 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила и к полученной смеси при охлаждении льдом медленно добавляют 50 r хлористого алюминия, после чего перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Сероуглеродный слой удаляют декантацией и к оставшемуся раствору добавляют размельченный лед для кристаллизации продукта. Высадившиеся кристаллы, полученные таким образом, отфильтровывают, промывают этанолом, перекристаллизовывают из метанола и получают 11 г белых иглоподобных кристаллов с т.пл. 187-188 C. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементйым анализами как 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Пример 21, 24,3 г 8-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 68 r хлорангидрида хлоруксусной кислоты прибавляют к 130 мл сероуглерода и к смеси при перемешивании и охлаждении ледяной воды медленно добавляют 200 г хлористого алюминия. Затем после

4-часовой реакции при охлаждении льдом получают 8-хлорацетокси-3,4-дигидрокарбостирил. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при

60-70 С и отгоняют сероуглерод. Получающийся остаток сливают в 500 мл ледяной воды и высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают дважды из метанола и получают 8;О r 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл.

189-191 С.

8-хлорацетокси-3, 4-дигидрок арбостирил, полученный по указанной методике в качестве промежуточного продукта, выделяют иэ аликвотной части реакционной смеси и после перекристаллизации иэ ацетона находят, что его т,пл. 183-186 С.

Пример 22. 40 r хлористого алюминия прибавляют к 11,5 г 8-окси— 3,4-дигидрокарбостирила и смесь тщательно перемешивают. К смеси при охлаждении ледяной водой медленно прибавляют 21 r хлорангидрида хлоруксусной кислоты и получающуюся смесь перемешивают при 35-40 С в течение

2 ч, после чего перегонкой удаляют избыток хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Полученный остаток выливают на размельченный лед и высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают

9 6702 водой, перекристаллизовывают из ацетона и получают 5,6 г 8-хлорацетокси-3,4- дигидрокарбостирила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл.

182-184 С.

Пример 23. 13 г 8-окси-3,4-дигидрокарбсстирила и 20 r хлоран- 5 гидрида хлоруксусной кислоты растворяют в 100 мл нитробензола и к смеси медленно добавляют 40 r хлористого алюминия, после чего перемешивают при

70-75ОС в течение 15 ч. Нитробензол 10 затем удаляют перегонкой с нодяным паром, После охлаждения смеси высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают горячей водой, перекристаллиэовывают из метанола и получают 15

7, 2 r 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде светлс-желтых кристаллов с т.пл. 189-190ОC

Пример 24. К ь,О г S-окси-3,4-дигидрокарбостирила H 15,0 хлорангидрида хлоруксусной кислоты мегленно добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 30 г хлористого алюминия, после чего перемешивают при

55-60 С в течение 6 ч и получают 5-хлорацетил-8-хлорацетокси-3,4-дигидрокарбостирил. К реакционной смеcv. прибавляют 50 мл 10%-ной водной соляной кислоты, а затем геремешивают в течение 3 ч при 95-100 С. После охлаждения смеси вь1садившиеся криста- 30 лы отфильтровывают, промывают водой. перекристаллизонывают из метанола и получают 2,7 r 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых кристаллов с т.пл.

189-190 С.

По указанной методике аликнотную часть реакционной смеси отбирают из реактора до ее гидролиза соляной кислотой и сливают в ледячую воду.

Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают горячей водой, перекристаллизовывают из смеси диметилформамид-метанол (1:1 по объему) и получают 5-хлсрацетил-8-хлорацетокси-3;4-дигидрокарбостирил в виде

45 светло-желтых кристаллов с т .пл .

206-207 С.

Пример 25. 4 г 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила (см, пример 24), растворяют в 50 мл изопропанола и к раствору прибавляют 20 г, изопропиламина,после чего перемешивают. при 60 С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема

1/3 — 1/4 от первоначального объема и насыщают высушенным газообразным хлористым водородом, После охлаждения смеси полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовынают из этанола и получают 3,5 г бесцветного 60 аморфного вещества с т.пл. 274-275 C.

Полученное вещество идентифицированО

ЯМР и ИК спектральными и элемент-.

Ным анализами как 5-изЬпропиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

lO

Пример 26. 3 r 5-хлорацетил-8-окси-3 4-дигидрок арбастирила (см. пример 24) растворяют н 40 мл изопропанола и к раствору при перемешинании прибавляют по каплям 3 r метиламина при 60 С н течение 30 мин. После занершения прибавления смесь перемешивают в течение еще 1 ч, нагревая при этой же температуре, Реакционную смесь затем концентрируют до

1/3 ст первоначального объема и дово)дят до рН 1-2 с концентриг ванной соляной кисготой. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизонынают из этанола и получают 1,5 г бесцветного аморфного вещества с т.пл. 254256 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и, элементным анализами как 5-метиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 27. 2,54 г 5-хлорацетил-8-скси-3,4-дигидрокарбостирила (см. пример 24) растворяют в 30 мл изопропанола и к растнору при перемешивании прибавляют по каплям 2,7 r этиламина при 60 С в течение 20 мин °

После завершения прибавления смесь перемешивают н течение еще.40 мин, нагревая при этой же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют до 1/3 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок отфильтровывают,перекристаллизовывают из зтанола и получают 1,7 r бесцветного аморфного вещества с т.пл. 258-260 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-зтиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокврбостирилхлоргидрат.

Пример 28. 4 г 5-хлорацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирила (см. пример 24) растворяют в 60 мл изопропанола и к раствору при перемешивании прибавляют по каплям 20 r трет-бутиламина при 60 С н течение 20 мин. После завершения прибавления смесь перемешивают н течение еще 40 мин, нагревая при этой же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют до l/2 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 концентрированнсй соляной кислотой. Полученный осадок отфильтроны вают,понторно перекристаллизонынают из смеси этанола и ацетона (1:2 по объему) и получают 2,0 г бесцветного аморфного вещества с т.пл, 253-255 С.

Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-трет-бутиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхл ор гидр ат .

Пример 29. 3 г 5-хлорацетил- .

-8-окси-3,4-дигидрокарбостирнла (см. пример 24) растворяют н 40 мл изопропанола и к раствору при перемешинании прибавляют .по каплям 10 г втор-бутиламина при 60 С в течение 20 мин. По670219

12 вывают из этанола я получают 1,9 r бесцветного иглоподобного вещества с т.пл. 224-227оС. Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как

5-этиламиноацетил-8-метокси-3,4-ди5 гидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 33. 4 r 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

60 мл изопропанола и к раствору при

10 перемешивании прибавляют по каплям

20 г трет-бутиламйна при 60ОC в течение 20 мин. После завершения прибавления смесь перемешивают в течение еще 40 мин, нагревая при этой же тем15 пературе. Затем реакционную смесь концентрируют до 1/2 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси этанола и ацетона (1:2 по объему) и получают

2,0 г бесцветного аморфного вещества с т.пл. 203-210".С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как

5-трет-бутиламиноацетил-8-метокси-3,4дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 34. 3 г 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

40 мл изопропанола и к раствору при перемешивании прибавляют по каплям

10 r втор-бутиламина при 60 С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют до 1/3 первоначального объема и насыщают сухим газообразным

;хлористым водородом. Полученный оса;док отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 1,8 r бесцветных иглоподобных кристаллов

40 с т.пл. 212-214 С. Полученное вещест во идентифицировано ЯМР и ИК спект ральными и элементным анализами как

5-втор-бутиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 35. 1 г 5-изопропиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата (cM.пример 30) растворяют в 10 мл 47%-ного водного раствора бромистого водорода и смесь кипятят с обратным холодильником при температуре бани 120-130 С в течение

2,5 ч. Затем к смеси прибавляют 20 мл воды и доводят рН смеси до 6,5-7,5 ил- с помощью бикарбоната натрия. Образую" щийся при этом осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Полученное вещество растворяют в изопропаноле и раствор насыщают сухим газообразным хлористым водородом.

Осадок отфильтровывают, перекристалсле завершения прибавления смесь перемешивают в течение еще 2,5 ч, нагревая при этой же температуре.

Затем реакционную смесь концентрируют до 1/3 от первоначального объема и насыщают сухим газообразным хлористым водородом. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из

1 этанола и получают 1,8 r бесцветного аморфного вещества с т. пл. 269-271о С.

Полученное вещество идентифицировано

ЯМР и ИК спектральным и элементным анализами как 5-втор-бутиламиноацетил-8-окси-3 4-дигидрокарбостирилхлоргидрат °

Пример 30. 4 г 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

50 мл изопропанола и к раствору прибавляют 20 r изопропиламина, после .чего перемешивают в течение 3 ч при

60 С. Затем реакционную смесь концентрируют до 1/3-1/4 от первоначального объема и насыщают сухим газообразным хлористым водородом. После охлаждения смеси полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 3,5 г бесцветного иглоподобного кристаллического вещест ва с т.пл. 208-209 С. Полученное веще ство идентифицировано ЯМР и HK спектральными и элементным анализами как

5-изопропиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 31. 3 r 5-хлорацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

40 мл изопропанола и к раствору при перемешивании прибавляют по каплям

3 г метиламина при 60 С в течение

30 мин. После завершения прибавления смесь перемешивают в течение еще

1 ч, нагревая при этой же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют до l/3 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 с концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 1,5,г бесцветного иглоподоб ного кристаллического вещества с т.пл. 232-234 С. Полученное вещество идентифицированс. ЯМР и ИК спекральными. и элементным анализами как

5-метиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 32, 2,54 г 5-хлорацет

-8-метОкси-3,4-дигидрокарбостирила (см.примеры 19 и 20) растворяют в

30 мл изопропанола и к раствору при перемешивании прибавляют по каплям

2,7 г этиламина при 60 С в течение

20 мин. После завершения прибавления смесь перемешивают еще 40 мин, нагревая при этой же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют до

1/3 от первоначального объема и доводят до рН 1-2 концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, перекристаллизо-.

60 лизовывают из этанола и получают, 0,5 r бесцветного аморфного вещества с т.пл. 274-275 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами

65. как 5-изопроЪ иламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

8702

Пример 36. 0,7 r 5-метиламиноацет ил-8-ме ток си-3, 4-ди гидрокарбостирилхлоргидрата (см. пример .1) рас,творяют в 10 мл 47В-ного водного раствора бромистого водорода и месь кипятят с обратным холодильником при температуре бани 120-130 С в течение 5

4 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 35 и получают

0,5 r бесцветного аморфного вещества с т.пл. 254-256оС. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как

5-метиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат °

II р и и е р 37. 0,9 r 5-трет-бутиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата растворяют в

10 мл 47%-ного водного раствора бромистого водорода, а затем полученный раствор обрабатывают аналогично примеру 35 и получают 0,2 г светло-желтого аморфного вещества с т.пл. 253255 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-трет-бутиламиноацетил-8-окси-3, 4-ди гидрокар- . бостирилхлоргидрат . 25

Пример 38. 0,5 г 5-втор-бутиламиноацетил-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата (см.пример 34) растворяют в 10 мп 47Ъ-ного водного раствора бромистого водорода,а затем 30 полученный раствор обрабатывают аналогично примеру 19 и получают 0,24 r бесцветного аморфного вещества с т .пл .

269-271 С. Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными Зз и элементным анализами как 5-втор-бутиламиноацетил-8-окси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрат.

Пример 39. 50 r бромангидрида

4--броммасляной кислоты (У), 50 г безводного хлористого алюминия и

400 мл сероуглерода прибавляют к

20 r 8-оксикарбостирила (У1). Полученную смесь нагревают при 50 С в течение 13 ч и сероуглеродный слой удаляют декантацией. К остатку для кристаллизации продукта добавляют размельченный лед и образующиеся при этом кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем перекристаллиэовывают из метанола и получают

° 27 r 5-(-бромбутирил)-8-оксикарбо стирила (1У) с т.пл. 218-219 С (с окрашиванием и разложением).

Пример 40. 25 г хлорангидрида -броммасляной кислоты (У) и 55

25 г безводного хлористого алюминия прибавляют к 10 г 8-оксикарбостирила (У1) и полученную смесь нагревают при

70 С в течение 4 ч с тщательным перемешиванием. К смеси для кристалли- 60 зации продукта добавляют после этого, размельченный лед, образующиеся при этом кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем перекристаллизовывают из метанола и получают

12, б r 5- (-бромбутирил) -8-оксикар19 14 ( бостирила (1У) с т.пл. 213-219 С (с окрашиванием и разложением).

Пример 41. 25 г бромангидрида -броммасляной -кислоты (у) и

100 мл нитробензола прибавляют к 10 r

8-оксикарбостирила и к полученому раствору при охлаждении добавляют

25 г безводного хлористого алюминия.

Смесь нагревают при 70@С в течение

10 ч, после чего выливают на размельченный лед. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из метанола и получают 11,2 г 5-(d.-бромбутирил)-8-оксикарбостирила с т.пл. 217218,5 С (c окрашиванием и разложением) .

Пример 42. 200 мл втор-бути ламина (Ш} прибавляют к 10 г 5- (<—

-бромбутирил) -8-оксикарбостирила (1У) (см. примеры 39-41) и полученную смесь нагревают при 60 С в течение 20 ч, после чего концентрируют досуха. Кристаллы, которые образуются при добавлении воды, отфильтровывают, растворяют в 50 мл этанола и полученный раствор доводят до рН 1 с концентрированной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из метанола и получают 8,3 г 5-(-втор-бутиламинобутирил)-8-оксикарбостирилхлоргидрата (П) с т .пл. 212-214 С (с окрашиванием и разложением).

Пример 43. 10 мл изопропиламяна (III) и 50 мл метанола прибавляют к 5 г 5- (A -бромбутирил) -8-оксикарбостирил (1У) (см.примеры 39-41) . Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч, после чего концентрируют досуха. В дальнейшем продукт реакции обрабатывают аналогично примеру 1 и получают 4,2 г метанольного сольвата 5-(d -изопропиламинобутирил ) -8-окси к арба стирил а (П ) c т.пл. 136-137 C (c разложением и вспениванием) .

II р и м е р 44. 50 г бромангидрида

M -броммасляной кислоты (У), 50 г безводного хлористого алюминия и

400 мл сероуглерода прибавляют к 20 r

8-оксикарбостирила (У1). Полученную смесь нагревают при 50 С г течение

13 ч и сероуглеродный слой удаляют декантацией. К остатку добавляют размельченный лед и высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллиэовывают из метанола для получения 27 r 5-(ы -бромбутирил)-8-оксикарбостирила (1У) с т,пл. 218-219 С (c окрашиванием и разложением). K 5 r полученного 5-(-бромбутирил} -8-оксикарбостирила (1У) прибавляют 100 мл иэопропиламина (UI) и смесь нагревают при 50ОС в течение 4 ч, после чего концентрируют досуха, Кристаллы, которые образуются при добавлении воды, отфильтровывают, промывают водой, а затем

670219 безводного хлористого алюминия и 5 мл нитробензола прибавляют к 5 г 8-метокси-3, 4-дигидрокарбостирила и смесь при перемешивании нагревают при 5060 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь сливают в 100 мл ледяной воды, а образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем осадок перекристаллизовывают из этанола и получают 5 r вещества с т.пл.

151-152 С. Полученный продукт идентиФицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(-бромбутирил) -8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Пример 49, 2 г 5-(С-бромпропионил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила (см.пример 47) суспендируют в 50 мл изопропанола и суспензию перемешивают в течение 2ч при 60 С. Затем отгоняют растворитель и получающийся остаток растворяют в

5 мл изопропанола. Раствор затем доводят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок отфильтровывают и смесь ацетона и диэтилового эфира прибавляют к фильтрату, Образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизацией из иэо-. пропанола получают 1,5 г белого аморфного вещества с т.пл. 172-174 С (с разложением), Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат

5- (a -изопропиламинопропионил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата, Пример 50. 5 r 5-(a-бромпропионил) -8-метокси-3, 4-дигидрокарбостирила (см. пример 47) суспендируют в 50 мл изопропанола и 10 г третбутиламина прибавляют к суспензии, после чего смесь перемешивают при

60 С в течение 15 ч. Растворитель затем отгоняют и получающийся остаток растворяют в 10 мл изопропанола. Раствор затем доводят до рН 2-3 концентрированной соляной кислотой.

Образующийся осадок отфильтровывают и к фильтрату прибавляют ацетон. Образующийся осадок отфильтровывают и к фильтрату добавляют дизтиловый эфир, Образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диэтилового эфира и получают .2,1 г бесцветного аморфного вещества с т .пл. 207-2 10 С (с разложением). Полученный продукт

5 идентиФицирован ЯМР и ИК спектр ьн и элементным анализами как моногидрат 5-((-трет-бутиламинопропионил)—

-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирилхлоргидрата. перекристаллизовывают из метанола и получают 4,6 г метанольного сольвата

5-(a -изопропиламинобутирил)-8-оксикарбостирила (Il) с т.пл. 136-137 С (с разложением и вспениванием).

Пример 45. 25 r 2-фенетиламина (Р1) прибавляют к 5 r 5- (M-бром- 5 бутирил) -8-оксикарбостирила (1У) (см. примеры 39,40 или 41) и смесь перемешивают при 30 С в течение 8 ч.

Смесь диэтилового эфира и петролейного эфира прибавляют к реакционной 10 смеси и высадившееся вещество растворяют в разбавленной соляной кислоте для удаления любого нерастворимого вещества. Солянокислотный слой концентрируют и осадок отфильтровы- )5 вают и перекристаллизацией из этанола получают 5,3 г вещества с т.пл.

200-201 С (с окрашиванием и разложением). Полученное вещество идентифицировано ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами как дигидрат

5((†(2-фенетиламино) бутирил)-8-оксикарбостирилхлоргидрата (П).

Пример 46. 5 мл морфолина (III) прибавляют к 5 г 5-(M -бромбутирил) -8-оксикарбостирила (1У) (см..

25 примеры 39-4 1 ) и смесь перемешивают при 40 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении к полученному остатку прибавляют 100 мл воды. Смесь перемешивают и отфильтровывают, после чего концентрируют отфильтрованный маточник при пониженном давлении.

Остаток растворяют в ацетоне и раствор отфильтровывают, чтобы удалить любое нерастворимое вещество. Фильтрат затем концентрируют при понижен ном давлении, доводят дс рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой, а осадок, образующийся при охлаждении 4() льдом, перекристаллизовывают из этанола и получают 2,1 г белого аморфного моногидрата 5-(M-морфолинобутирил)-8-оксикарбос-,ирилхлоргидрата (П) с т.пл . 179-182 С (c разложением).

Полученный продукт идентифицирован

ЯМР и ИК спектральными и элементным анализами.

Пример 47. 17,1 хлорангидрида M-бромпропионовой кислоты, 27 г безводного хлористого алюминия и 8 мл нитробензола прибавляют к 8 г 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила и смесь при перемешивании нагревают при 5060 С в.течение 1 ч. Затем реакционную смесь сливают в 200 мл ледяной воды и образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Затем осадок перекристаллизовывают из этанола и получают 11,5 г вещества с т.пл. 154155 С. Полученный продукт идентифи- 60 цирован ЯМР.и ИК спектральными и элементным анализами как 5-(4.-бромпропионил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил.

Пример 48. 26,4 r бромангидрида о(-броммасляной кислоты, 17,5 г

Пример 51. 2 г 5-((-бромбутирил) -8-метокси-3, 4-дигидрокарбостирила (см.пример 48) суспендируют в 50 мл изопропанола и к суспензии прибавляют 5 г изопропиламина, после чего смесь перемешивают при 60 С в

l8

670219

17 течение 4 ч. Затем отгоняют растворитель и получающийся остаток растворяют в 5 мл изопропанола. Раствор затем донодят до рН 2-3 с концентрированной соляной кислотой. Образующийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают иэ смеси изопропанола и 5 ацетона и получают 1,7 г бесцветного аморфного вещестна с т.пл. 204-206 С (с разложением) . Полученный продукт идентифицирован ЯМР и ИК .спектраль» ными и элементным анализами как 10 моногидрат 5-(<-изопропиламинобутирил) -8-метокси-3,4-дигидрокарбости- . рилхлоргидрата.

Пример 52. 3 г 5-((,-бромбутирил)