Способ получения производных аминоглюкопиранозида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетсиик

Сецналистичесиик

Республик

<1>670225 (6l) Дополнительный к патенту— (22) ЗаЯвлено 04,0775 (21) 2151513/23-04 (5!) М. Кл.

С 07 Я 15/04//

A 61 К 31/00 (23) Приоритет- (32) 05.07.74 (3)) 76975/74 (33) Япони я

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (5З) УДК 547.455..07 (088.8) Опубликовано 2506,7 бюллетень ЭЙ 23

Дата опублнкования описания 30.06.79

Иностранцы

Горо Кимура и Юнзо Секине (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Токио Танабе Компани Лимитед (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОГЛЮКОПИРАНОЗИДЛ ока, 0Rz

СН

НО а) Изобретение относится к способам получения новых производных аминоглю, копиранозида, обладающих ценными аминофармакологическимн свойствами.

Цель изобретения — по учение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия. на живой организм, достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известных реакциях конденсации иэоцианатов и нитрознрования (1).

Описывается способ получения производных аминоглюкопиранозида общей формулы I где R — алкил с 1-4 углеродными атомами| 25 каждый из R и па — N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-N íèòðîçîàìèíoãðóïïà;. или оксигруппа, за исключением случая, когда и Rq и R> одновременно означают оксигруппы, ЗО заключающийся в том, что соединение общей формулы II йу где Rg имеет приведенное значением каждый из R4 и R> окси или амит ногруппа, за исключением случая, когда и R 4 и Н к одновременно означают оксигруппу, или его соль с кислотой подвергают реакции конденсации с 2-хлорзтилиэоцианатом при 0-100 С в растворителе, полученное при этом соединение общей формулы III

НО в7 где Ва имеет приведенное значение каждый иэ Нь и Нт — оксигруппа или

К-карбамил-N — (2-хлорэтил) -аминогруппа, эа исключением того случая, когда и 26 H В т одновременно означают окснгруппы, 3 нитрозируют при 0-30 С азотистой кислотой, нитритом или азотистым алкилом в присутствии органической или неорганической кислоты или нитрозил-. хлоридом в смеси уксусной кислоты с безводным ацетатом щелочного металла.

В качестве кислотного компонента соли кислоты обычно используют соляную, серную, фосфорную, уксусную и янтарную кислоты.

Стадию конденсации осуществляют в присутствии средства, связывающего кислоту, в качестве которого обычно

670

10 используют карбонаты металлов, третичные амины или аминосодержащую анионообменную смолу.

Патентуемые глюкопиранозиды (1) со-15 держат в основном два аномера, т. е. (-аномер и 8 -аномер.д -Аномер или 8-аномер соединения I можно получить используя соответствующий ы- или 6-аномер соединения ХХ.То же можно ска-20 зать о смеси(и,8-аномеров соединения

В соответствии с изобретением первую стадию процесса — реакцию конден" сации проводят в соответствующем растворителе при 0-100ОС. Соединения формулы II можно использовать либо в виде свободного основания, либо в виде аддитивной соли неорганической или органической кислоты, например соляной, серной, фосфорной, ледяной, ук- 30 сусной, щавелевой или янтарной кислоты. При использовании упомянутых аддитивных солей в реакционную систему целесообразно вносить раскисляющее средство. 35

В качестве растворителя при упомянутой реакции конденсации целесообразно испольэовать минимум один иэ группы, включающей алифатические, алициклические или ароматические моно- 40 или многоатомные спирты с 1-12 углеродными атомами, серосодержащее соединение, например диметилсульфоксид или тетраметиленсульфон,и фосфорсодержащие соединения, например, гексаметил45 фосфорамид. В качестве подобного растворителя используют также воду, или водный растворитель, вклЮчающий нитрилы, углеводороды, галоидоуглеводороды, кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, спирты, серо- или фосфорсодержащие соединения.

Реакция нитрозирования соединения

III т. е. вторая стадия описываемого процесса, может быть осуществлена известными способами. Так, например, 55 реакцию можно осуществить таким образом, что одно соединение из группы, включающей азотистую кислоту, нитрит или азотистый алкил, вводят во взаимодействие с соединением ХХХ в присутствии органической или неорганической кислоты, например соляной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной и т.. п., или же нитроэилхлорид вводят во взаимодействие с соединени65 ем ХХХ в смеси уксусной кислоты и аце225 таха натрия. Реакцию осуществЛяют йри

0-30 С. Образущееся целевое соединео ние (I) можно легко выделить из реакционного раствора и очистить известными способами, например при помощи обработки ионообменной смолой, хроматографии в колонке и перекристаллизации из органического растворителя.

Пример 1. В раствор 2,29 г гидрохлорида метилового эфира 2-амино-2-дезокси-с(-D-глюкопиранозида в

20 мл воды приливают 30 мл ацетонитрила, затем при охлаждении льдом вводят 1,48 r 2-хлорэтилизоцианата и

1,8 r карбоната серебра. Полученную смесь нагревают при температуре дефлегмации на водяной бане в течение

1 ч, фильтруют еще горячей для удаления образовавшейся нерастворимой соли серебра. Фильтрат упаривают под вакуумом, кристаллический осадок перекристаллизовывают из зтанола, получают 1,84 r метилового эфира N-карбамил-N †(2-хлорэтил) -2-амино-2-дезокси-4 -D-глюкопиранозида. Выход 61,5Ъ, т, пл. 162-163 С; (ak j + 94 9о (с

= 0,5, H>O); проба Бейльштейна — положительная; ИК(КВг) : 1620 см (-СО), 1575 см (-NH), 3300 см- (-ИЛ, -QH).

Найдено, Ъ: С 40,16> H 6,39)

N 9,41; СЕ, 11,80.

C 0Í N2O6CL (мол, вес 298,72)

Вычйслейо, Ъ: С 40,21; H 6,41;

N 9,38; CE 11,87

6,10 r полученного метилового эфира N-карбамил-N- (2-хлорэтил) " 2-амино-дезокси-А-D-глюкопиранозида растворяют в 80 мл 20Ъ-ного водного раствора уксусной кислоты, медленно добавляют 1,69 г нитрита натрия при перемешивании и охлаждении льдом. Образовавшийся раствор оставляют до утра в холодильнике, добавляют 27 мп ионообменной смолы (в Н+-форме; марки Амберлит I R — 120; в дальнейшем добавляют ту же смолу) и перемешивают

30 мин. Отфильтровывают от ионообменной смолы, фильтрат упаривают досуха под вакуумом при температуре ниже

30 С. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 4, 42 r метилового эфира -N-карбамил-N - (2-хлорэтил) -N -нитрозо-2-амино-2-дезокси-Ы-D-глюкопи- . раноэида в аиде соломенно-желтых Игл.

Выход 66,1Ъ; т. пл, 144-146оС (разл.); (4) + 104 (с = 0,5, Н О) у проба

Бейльштейна — положительная р ИК (KBr):

3370 см (-ОН), 1700 см (-CO), 1530 см (-NH), 1485 см (-NC), 850 см (с(-аномерный С -Н).

Найдено, Ъ| С 36,691 Н 5,58;

N 12;78) С Р, 10,79

С>„Н йоО; С Е (мол. вес 327, 72)

Вычйслено, Ъ: С 36., 65; Н 5, 54

N l2,82; CE 10,82

Пример 2. В раствор 2,42 г гемигидросульфата метилового эфира

2-амино-2-дезокси-(-D-глюкопираноэи6702

45 да в 30 мл воды приливают 40 мл бен: зола-хлороформа (1:1), затем при охлаждении льдом 1,4 r 2-хлорэтилизоцианата и 2,5 r карбоната бария. Образовавшуюся смесь нагревают при дефлегмации на водяной бане в течение 1,ч, фильтруют горячей для отделения образовавшейся нерастворимой соли бария.

-фильтрат упаринают под накуумом, кристаллический остаток перекристаллизовынают из изопропанола и получают 1,74 метилового эфира N-карбамил-N †(2- Ip

-хлорэтил)-2-амино-2-деэокси-

Найдено, %: С 40,29; Н 6,45;

N 9,31; СЕ 11,95

С(ОЛ(И „О С Р (мол. вес 29 8, /2 )

Вычислено, %: С 40,21; Н 6,41

N 9, 38; С9 11,87

2,98 r полученного метилового эфира N-карбамил-N - (2-хлорэтил) -2-амино-2-деэокси- сА -D-глюкопиранозида ра20 створяют в 40 мл 99%-,ной муравьиной кислоты, затем в раствор медленно вносят 1,6 r порошкообраэного нитрита натрия при энергичном перемешивании и охлаждении льдом. Продолжают перемешивать 4 ч при тех же условиях. Ðåакционный раствор выливают в 200 мл воды со льдом, затем при перемешинании вносят 13 мл укаэанной ионообменной смолы и перемешивают еше 20 мин. З0

Отфильтровывают от ионообменной смолы, фильтрат упаринают под вакуумом при температуре ниже 30((С. Кристаллический остаток перекристаллизовывают иэ этанола и получают 2,51 г ме- 35 тилового эфира N-карбамил-N -(2-хлорэтил) -N -нитрозо-2-амино-2-дезокси- (.

-D-глюкопиранозида в виде соломенножелтых кристаллов. Выход 76,7%; т.пл.144-146 C (разлож. ); (3,) + 102 (с =0,5, НО).

Найдено, %: С 36,72; Л 5,51;

N 12,88; CP 10,78

C(îË(N О CE (мол. нес 327, 72)

Вычислено, %: С 36,65; Н 5,54;

N 12,82; CE 10,82

Пример 3. В раствор 1,92 г метилового эфира 2,6-диамино-2,б-дидеэокси-Ы -D-гл(окопираноэида в 40 мл

40%-ного водного раствора этанола вносят 2,5 мл 2-хлорэтилизоцианата при

20 С и энергичном перемешивании. Продолжают перемешивать н течение 1 ч, проверяя окончание реакции при помоши тонкослойной хроматографии — ТСХ (силикагель! проявитель: хлороформ — 55 этанол 4:1; в дальнейшем подобный си.ликагель и растворитель упоминаются лишь при отличии от данного). Реакционный раствор упаривают под накуумом при температуре ниже 30 ОС, остаток 60 кристаллизуют иэ этанола, получают

2,52 r неочищенных кристаллов, т. пл.

158-162 С. Их перекристаллизовывают иэ изопропанола и получают 2,17 г метилового эфира ди-N N --(N †(2-хлорУ 65

25 6 этил) -карбамил ) -2, б-ди амино-2, б -цидеэокси- и -D-глюкопиранозида. Выход

53,8%(т. пл. 176-178 С; ((() + 69,6 (с 0,3, метанол), Rf 0,78 (ТСХ) .

Найдено, %: С 38.78; Н 6,02;

N 13(82;: CC 17,52

C(Hzp4A@CE. (мол. вес 403,26)

Вычислено, %: С 38,72; (I 6,00;

N 13,89; СФ 1 /,58

Приготавливают раствор 4 r полученного метилового эфира ди-N N" (N -(21

-хлорэтил) -карбамил) -2,б-диамино-2,6-дидезокси- 3 -D-глюкопиранозида в

200 мл воды, затем по каплям приливают 100 мл 0,25 н.раствора азотистой кислоты при 0-3 С и перемешивании с охлаждением, Водный раствор азотистой кислоты получают пропусканием трехокиси азота через 100 мл воды при 0-8 С..

Перемешинание продолжают в течение

I30 ч при тех же условиях, реакционный раствор затем лиофилизируют, получают (неочищенные кристаллы, которые перекристаллизовывают из этанола и полу,чают 3,14 г метилоного эфира ли-N N — (И вЂ (2-хлорэтил) -N íèòðîýîêàðáàìèë)—

-2,б-диамино-2,6-дидезокси-„(-D-глюкопиранозида. Выход 68 2%, т. пл . 135137 С (раэлож.); (K)> + 82 (с = 0,3, метанол).

Найдено, %: С 33,91; H 4,83;

N 1(3, 27; CC 15, 32

С(зН фьО((СЕ(мол. вес 461,26)

Вычислено, %: С 33,8 з; Н 4,81;

N 18,"2 Ci 15,37

П р н м е р 4. В раст ор 2 29 r гидрохлорида метилового эфира 2-амино-2-дезокси-/6 -D-глюкопиранозида н

55 мл смеси воды с изопропанолом (3:

:20) вносят 1,1 r 2-хлорэтилизоцианата и 1,08 г триэтиламина при перемешивании и охлаждении льдом до температуры

0 †5 . Смесь продолжают перемешивать при 20ОC в течение 1 ч, проверяя окончание реакции методом TCX. Реакционный раствор упаринают под вакуумом при температуре ниже 30ОC. Полученный кристаллический остаток перекристаллизонынают из этанола, получают

1,62 г метилового эфира М-карбамид-N †(2-хлорэтил)-2-амино-2-дезокси-P-D-глюкопиранозида. Выход 54,3%; т. пл. 168-170(С; () — 28,4 (с

0,5, Н О).

Найдено, %: С 40,27> rI 6,48(N 9,42; СР 11,83

С, H„N 0 CE (мол. вес 298/72)

Вычислено, %: С 40,21; (I 6,41I

N 9,38; CE 11,8/

2,98 г полученного эфира N-карбамил-N †(2-,хлорэтил)-2-амино-2-деэокси- р -Р-глюкопиранозида растворяют в

100 мл 1%-ного раствора серной кислоты, затем медленно приливают 12 r

5%-ного раствора азотистой кислоты при перемешивании и охлаждении льдом до 0-5 С. Перемешивание продолжают н течение 10 ч, окончание реакции проверяют методом ТСХ. Реакционный раст6702

Вор упаривают под вакуумом при температуре ниже 30 рС. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из безводного метанола и получают .

1,87 r метилового эфира N-карбамил-N (2-хлорэтил)-И нитрозо-2-амино-2-деэокси- В -Р-глюкопиранозида, Вы- 5 ход 57,2Ъ; т. пл . 152-154 С .(разлож .); (()à — 4О (с = 0,5, Нео)

Найдено, Ъ| С 36,71; Л 5,54;

N 12,78 С2. 10,89

C,0È, М О Сй (мол. вес 327,72) )0

Вычйслейо, %r,С 36,65; (5,54>

N 12,82; С2. 10,82

Пример 5. Растворяют 1,93 г метилового эфира 6-амико-6-деэокси-D-глюкопиранозида в 20 мл воды, приливают 50 мл изопропанола, затем при энергичном перемешивании по каплям приливают 1,2 r 2-хлорэтилнзоцнаната при 20 Ñ. Продолжают перемешивать 2 ч, окончание реакции проверяют методом

ТСХ (растворитель жтороформэтанол в соотношении 3:1), Реакционный раствор упаривают под вакуумом при температуре ниже ЗО С. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из

25 безводного зтанола, получают 1, 71 г метилового эфира N-карбамил-N — (2-хлорэтил) -6-амино-6-дезакси-4-D-глюкопиранозида в виде беловатых кристал- лов. Выход 57, ЗЪ; т. пл. 161-162ОС; (aL) + 76,4 (с = О, 3, метанол} .

Найдено, Ъ: С 40,28; Н 6,45;

N 9,32; Cf. 11,92

C 0Hr N A6CZ, (мол. вес 298,72)

Вычислено, Ъ: С 40 21> 3 6,41

N 9,38; CP. 11у87

2,98 r полученного мегилового эфира N-карбамил- Я â€ - (2-хлорэтил)-6-амино-б-дезокси-d -D-глюкопираноэида суспендируют в 80 мл ледяной уксусной кислоты. В суспензию вносят 0,7 r по- 40 рошкообразного нитрита натрия при 05 QÑ при энергичном перемешнвании, образуется палево-желтый гомогенный раствор. Его продолжают перемешивать

1 день при той же температуре, затем вносят ионообменную смолу для удаления ионов натрия. Птфильтровыва ат от ионообменной смолы и промывают последнюю ледяной уксусной кислотой, объединяют фильтрат с промывной жидкостью и упаривают под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола и получают 0,296 г метилового эфира N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-N -нитрозо-6-амино-6-дезокси- 4.-D55

-глюкопиранозида. Выход 9,05Ъ | т. пл.

101-103оС (разлож. ) > (с @ + 73, 20 (с . О, 3, метанол), Найдено, Ъ! С 36,59; И 5,481

Ы 12,91r CR 10,75

СрН Х О СЮ (мол. вес 327,72)

Вычислейо| Ъ С 36,65 Н 5,54r рg 57

12 82 1 С< 10 ю 82

Пример б. B раствор 1„93 г метилового эфира 2-амино-2-дезокси- -D-глюкопиранозида в 30 мл беэвод25 s ного этанола вносят 1,2 г 2-хлорэтилизоцнаната по каплям при 20рС и энергичном перемешивании. Продолжают перемешивать еще 1 ч в тех же условиях, окончание реакции проверяют методом

ТСХ. Реакционный раствор упаривают под вакуумом прн температуре ниже

30рС остаток кристаллизуют из зтанола, иолучжот 2,42 r неочищенных кристаллов; т. пл. 147-151 С. Их перекристаллизовывают из изопропанола и получают

1,70 г метилового эфира N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-2-амино-2-деэокси-а,-D-глюкопиранозида. Выхсд 57,2Ъ; т. пл. 162-163 Су (а() + 94 9 (с — 0,5, 8gQ) .

Найдено, Ъ! С 40,151 Н 6,49

N 9,42; CR 11,85

Cr0Í И ОьСЗ (мол. вес 298, 72)

Бы тслено, Ôr С 40,21; H 6,41;

N 9,38 СR. 11,87

2,98 г полученного метилового эфира И-карбамнл-N -(2-хлорэтил) -2-амино-2-д зокси- б -D-глюкопиранозида растворяют в 50 мл 2 н.серной кислоты и в раствор вносят по каплям 4 мл изоамилнитрита при 0-5 С и энергичном перемешивании. Перемешивание продолжают еще 3 ч, проверяя окончание реакции методом ТСХ. Реакционный раствор упаривают под вакуумом, получают неочищенные кристаллы, которые перекристаллизовывают из этанола и получают

2,75 г метилового эфира N-карбамил-N — (2-хлорэ тил) -N -нитрозо-2-амино-2-дезокси- g -0-глюкопиранозида. Выход 84, 1Ъ 1 т. пл. 144-146 С (разлож. ) (о ) " + 10 4р (с = О, 5, Н О) .

Найдено, Ъ | С 36 68; H 5 58;

N 12,76; CP„ 10,87

C gH,gN>Or C R (мол. вес 327,72)

Вычислено, Ъ: С 36,65; Н 5,54>

N 12,82; CQ 10,82

Аналогично при обработке упомянутого метилового эфира N-карбамил-N †(2-хлорэтил) -2-амино-2-дезокси- d 0-глюкопиранозида 20 мл 2 н.соляной кислоты и 3,5 мл изобутилнитрита вместо

50 мл 2 н.серной кислоты и 4 мл изоамилнитрита получают 2,7 r метилового эфира N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-И -нитрозо-2-амино-2-дезоксн- 4 -Р-глю-. копиранозида. Выход 82,6Ъ! т. пл. 144146 "С (раэлож. ) (сА) + 104 р (с = 0,5, Н рО) °

Найдено, Ъ: С 36,70; Н 5,51

Ы 12,90у CL 10,78

CrrrHrO C E (мол. вес 327, 72)

Вычислено, Ъ: С 36,65r Н 5,541

N 12,82> CP. 10,82 Пример 7. Растворжрт 1,92 r метилового эфира 2,б-диамино-2,б-дидезокси-" 6 -0-глюкопиранозида в 50 мл смеси метанола-ацетона-этилацетата (1:1г1) и в полученный раствор по каплям приливают при 12-15©С 2,5 г 2-хлорэтилиэоцианата при энергичном перемешивании.. Перемешивание продолжают 2 ч, проверяя окончание реакции по ТСК. Ре10

0225

Полученные промынн ая жидкость и маточник, содержащие н. бутиловый эфир N-карбамил-N †(2-хлорэтил) -2-амино-2-дезокси-А -D-глюкопиранозида, объеди50 няют и упаривают под вакуумом при температуре ниже 30 >C. Концентрат переносят н колонку с силикагелем и адсорбированные материалы элюируют хлороформом-этанолом (3: 1), элюат собирают

20 мл фракциями. TCX-образцы (раствоНитель хлороформ-этакол и соотношении

3:1) каждой фракции анализируют на н. бутилоный эфир N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-2-амико-2-деэокси-g-D"глюколиранозида, Фракции, содержащие упомянутое соединение, объединяют и упариваот под вакуумом lip>» температуре ниже

30 С. Кристаллический остаток промывают иэопропанолом и получают 15,6 гн. бутилового эфира N-карбамил-N -(265 -хлорэтил)-2-амино-2-дезокси-о(-D-глю9 67 акционный раствор упарннают под вакуумом при температуре ниже 30оС, полученный остаток кристаллизуют из изопропанола, получают 3, 1 г кеочищекных кристаллов; т. пл. 198-202 оС. Их перекристаллизонынают из метанола и получают 2,55 r метилоного эфира дй-N>N > - (М- (2-хлорэтил) -карбамил) -2, б-дйамино-2, 6-дидезокси- >>3 -D-глюкопиранозида. Выход 63,8Ъ (w) - 23о (c = О, 1, метанол), Найдено, Ъ: С 38,80> d 5,98;

N 13,92> Cf 17,55

С>33>4114ОьСР (мол. н>эс 40 3, 26 )

Вычислено, Ъ: С 38, 72; Н 6, 00;

N 13,98; С8 17,58>

Растворяют 4 r получейного метилового эфира ди-N lN — (N - (2-хлорэтил)-карбамил)-2,б-диамино-2,б-дидезокси-,9-D-глюкопиранозида и 40 мл 90Ъ-ной водной муравьиной кислоте и н раствор медленно добавляют 2,2 г нитрита калия при 0-4 С и энергичном перемешивании. Перемешинание продолжа>от 22 ч, за окончанием реакции следят по ТСХ. (растноритель хлороформэтанол и соотношении 3:1). Реакционный раствор оставляют при О С н течение 16 ч. В охлажденный раствор вносят 24 г ионообменной смолы и смесь перемешивают 30 мин при 0-4 оC, Отфильтровывают от ионообменной смолы, фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 30 С. Кристаллический остаток перекристаллизонынают из безводного метанола и получают 2,66 r метилового эфира ди-N N — (N (2-хлор> этил) -N -китрозокарбамил ) -2, б-диамино-2, б-дидеэокси->>3 -Р-глюкопиранозида. Выход 57,7Ъ т. пл. 151-153 С (разлож.)> fd.) — 5,5 (с =0,2, метанол).

Найдено, Ъ: С 38,9 1; 1 4,76;

N 18,18; СЯ 15,32

С>3Н ИНО СГ (мол. нес 461, 26)

Вычйслено, Ъ: С 38, 85; Н 4, 81;

N 18,22; CR 15,37.

Пример 8. Растворяют 1,93 г метилоного эфира 2-амино-2-дезокси- р -глюкопиракозида н 20 мл диметилсульфоксида и н полученный раствор по каплям вносят 1,2 г 2-хлорэтилизоцианата при 25 С и энергичном перемешивании. Продолжают перемешивать 30 мин, проверяя ход реакции при помощи ТС)(.

Реакционный раствор упаривают под вакуумом при температуре ниже 40> С.

Кристаллический остаток перекристаллизовывают из изопропанола и получают

1,98 r метилоного эфира N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-2-амино-2-деэркси-ф-D-глюкопиранозида. Выход 65Ъ; т. пл.

3,68-170 % (а() — 28,4» (c =0 5, Н О)), Найдено, Ъ: С 40,251 Н 6,45>

И 9,36> СЯ 11,93

С>оИ> И@О СЗ смол. нес 298, 72)

Вйчйслено, Ф: С 40 21> Н б 41;

9с38> CR 11,87

2,98 г полученного эфира N-карбамил-N (2-хлорэтил)-2-амино-2-дезокси- р -глюкопиранозида растворяют в

30 мл раствора, состоящего из 50Ъ уксусной и 50Ъ муравьиной кислоты (1>1).

В полученный раствор медленно вносят порошкообразный нитрит натрия (0,8 г) при 0-5оC при энергичном перемешивании и охлаждении льдом. Смесь перемешивают еще 1 день, вносят 13 г ионообменной смолы и продолжают перемешивать еще 30 мин. Отфильтровывают ионообменную смолу, фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже

30 С. Кристаллический остаток перекристаллизонывают из изобутанола и получают 2,09 r метилового эфира N-карбамил-N †(2-хлорзтил)-N -нитроэо-2-амино-2-дезокси- >» -D-глюкопиранозида. Выход 63,8Ъ> т. пл. 152-154 С (разлож.) > (о() — 4 " (с = 0,5, HtO).

Найдено, Ъ: С 36,63> Н 5,49;

12 79> Cf. 10,90

C,»>ß> N О>СХ (мол. нес 327,72)

Вычислено, Ъ: С 36,65> Н 5,541

N12,,8 2 > С Я 10, 82

Пример 9. Растноряют 54,4 г аномерной смеси н. бутилового эфира 2-амино-2-дезокси-D-глюкопиранозида гидрохлорида (1: 1) в 300 мл воды и в полученный раствор приливают 100 мл бензола, затем 22 r 2-хлорэтилизоцианата, 14,3 г трипропиламина и 8 r пиридина. Смесь нагревают при температуре дефлагмации в те >ение 1 ч и раствор упаринают под вакуумом при температуре киже 30 С. Кристалличес-. кий остаток после промынк.» небольшим количеством этанола перекристаллизонынают из этанола и получают 20,2 г н.бутилоного эфира N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-2-амико-2-дезокси-,б-D-глюкопиранозида. Выход 59,2Ъ> т. пл . 182184 С> (с;>.) -3 — 43 (с = 0,3, Н-n).

Найдено, Ъ! С 45,74> Н 7,34>

N 8,13> С Р 10,44

C>3lk g06C g (мол. нес 340, 80)

Вычислено, Ъ: С 45, 82 >»1 7, 39 >

N 8,22> СE 10,40

670 копиранозида, Выход 45,5%; т. пл. 135137 Ср (Ц + 86 О (с = 0,3, Нро) .

Найдено, %! С.45,89; Н 7,41.;

N 8,15у СЕ 10,30.

СцЛ И О6CÌ (мол. вес 340,80)

Вычислено, % С 45,82 Н 7,39;

N 8,22; С2 10,40 5

Растворяют 3,41 r полученного н. бутилоного эфира N-карбамил-N --(2-хлорэтил)-2-амино-2-дезокси-g -D-глюкопиранозида в 40 мл 20%-ного водного раствора уксусной кислоты, в течение 10

30 мин вносят 0,95 r нитрита натрия, при 0-5 С и перемешивании и оставляют на 5 дней при 0-5 С. В раствор нносят еще 0,15 г нитрита натрия и вновь оставляют на 2 дня при 0-5ОС, следя за окончанием реакции при помощи ТСХ.

В реакционный раствор вносят 15 мл ионообменной смолЫ и продолжают перемешивать 1 ч при охлаждении льдом до

0-5еС. Ионообменную смолу отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом при температуре ниже 25оС до образования сиропа. Его отделяют и подвергают очистке в колонке с силикагелем (Кизельгель 60 ; проявитель: хлороформ-этанол в соотношении 9:1; в дальнейшем используют тот же силикагель и растворитепь). Очищенный сироп кристаллизуют, используя эфир и петролейный эфир, сушат под вакуумом, получают 2,17 r н.бутилового эфира 30

N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-N-нитрозо-2-амино-2-дезокси- Я -D-глюкопиранозида. Выход 58,7%| т. пл. 110-112 С (разлож.); (3) — 30 (с - 0,2, Н О) .

Найдено, % г С 42, 30; Н 6,51; 35

N 11,22у СВ 9,74

С Г1 фзо7С С (мол. вес 369, 80)

Вычислено, %: С 42,22; Н 6,54;

N 11,36 СР 9,59

Аналогично, взяв 3,41 г н.бутилоно-40 го эфира N-карбамил-N (2-хлорэтил)—

-2-амино-2-дезокси-o(-D-глюкопиранозида, получают 2,04 г н.бутилового эфиРа Б-карбамил-N (2-хлорэтил)-N -нитрозо-2-амино-2-дезокси-с(. -D-глюко-

45 пиранозида. Выход 55,2% т. пл. 98100 С (разлож.)у (сА) + 118 (с = 1,0, Н О) .

Найдено, %: С 42,14; Н 6,54;

N 11,42; СЕ 9,68

CQli$4N3O C E (мол. вес 369, 80 )

Вычйслено, %: С 42,22; rI 6,54;

N 11,36) Сй. 9,59

Пример 10. В раствор 2,57 г сухого гидрохлорида н.пропилового эфи-. ра б-амино-б-деэокси-4 -D-глюкопира- 55 нозида (т. пл. 135ОС, разлож.; (а()/ +.

+ 60,7 с = 0,1, метанол; гигроскопичен) в 50 мл абсолютного метанола вносят 2 r карбоната серебра при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь пе- 60 ремешивают еще 1 ч, фильтруют, раст.вор охлаждают до 1-8 С. Затем в раствор по каплям приливают 1,26 r 2-хлорвтилизоцианата при перемешивании, перемешивание продолжают еще 2 ч. Раст225 12 вор оставляют при 5 С в течение 16 ч.

Обесцнечинают активированным углем, упаривают под вакуумом при температуре ниже 25ОС. Концентрат переносят в колонку с силикагелем, адсорбиронаншийся материал элюируют хлороформомэтанолом (6:1), элюат собирают по фракциям. Каждую Фракцию пронеряют

ТСХ на присутствие н.пропилоного эфира N-карбамил-N †(2-хлорэтил)-б-амино-б-дезокси- a(-D-глюкопиранозида, объединяют фракции, содержащие указанное соединение, и упаривают под вакуумом при температуре ниже 25ОС получают 1,80 г сиропа. Сироп кристаллизуют, используя хлороформ и петролейный эфир. Полученные кристаллы пропивают хлороформом-петролейным эфиром lгl, сушат под вакуумом при температуре ниже 25оС, получают

1,36 r н.пропилового эфира N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-6-амино-б-дезокси- а(-D-глюкопиранозида. Выход 42% т, пл. 112-113оС (а() н + 26 î (c

= 1,0, метанол) у Rf 0,56 (ТСХ) ИК (KBr): 1630 см" (C=O), 150 см- (-NH), 848 см-< (4-аномерный С -d) .

Найдено, %: С 44,01; Н 7,15>

N 8,48; Cl 10,62

C, Н,3И ОЬСГ (мол. нес 326, 78)

Вычйслено, %: С 44,11; Н 7,09;

И 8,57; С.Е 10,85

Растворяют 1 r полученного н.пропилового эфира N-карбамил-N (2-хлорэтил) -б-амино-б-дезокси-4 -D-глюкопинозида в 30 мл 20%-ного водного раствора уксусной кислоты, затем н течение 30 мин вносят 0,255 г нитрита натрия при 0-5 С и перемешивании. Смесь оставляют при 0-5 С на 4 дня и вносят еще 50 мг нитрита натрия, затем вновь

Оставляют на 2 дня при 0-5 С. Окончание реакции проверяют по TCX. В раствор вносят 5 мл ионообменной смолы, смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом. Ионообменную смолу отфильтронынают, Фильтрат упаринают под вакуумом при температуре ниже 25 С до образования сиропа. Его очищают н колонке с силикагелем (растноритель хлороформэтанол в соотношении 9:1) и кристаллизуют при помощи эфира и петролейного эфира. Полученные кристаллы сушат под накуумом и получают 0,51 r н.пропилового эфира М-карбамил-N †(2-хлорэтил)-N -нитрозо-6-амино-б-дезокси- о(-D-глюкопираноэида. Выход 47%| т. пл. 75ОС (разлож.); Rg 0,63 (TCX); (й) f + 66 о (с = О, 1, метанол); гигроскопичен.

Пример 11. Аналогично примеру 10 осуществляют реакцию 57 г гидрохлорида н.пропилоного эфира б-амино-6-дезокси-Ы -0-глюкопиранозида с 1,26 г

2-хлорэтилизоцианата. Полученный сироп растворяют в 40 мл 20%-ного водного раствора уксусной кислоты, н течение

30 мин вносят 0,69 r нитрита натрия. при перемешивании и охлаждении льдом

13 ь 10225 при -5 С. Перемешинание продолжают еще 1,5 ч и раствор оставляют на 2 дня при О-5оС. В раствор добавляют 0,27 г нитрита натрия и оставляют его на 2 дня при 0-5 С. Далее раствор обрабатывают аналогично примеру 10 и получают 1 ° 2 г н.пропилового эфира N-кар- 5 бамил-N †(2-хлорэтил)-N -нитрозо-6— ;амино-6-дезокси-d -D-глюкопиранозида.

Выход 34,3%| т. пл. 75оC (раэлож.); (d)g + 66о (с = О, 1, метанол); гигроскопичен. (о

Пример 12. Растворяют 2,29 г гидрохлорида метилового эфира 6-амино-6-дезокси-P -D-глюкопиранозида в

50 мл метанола, в раствор вносят 2 г карбоната серебра при 0-5 С и энергич-15 ном перемешивании. Продолжают перемешивать 1 ч и фильтруют от нерастворившихся материалов. Фильтрат охлаждают до -5PÑ и по каплям приливают 1,26 r

2-хлорэтилизоцианата при перемешиваняи. Смесь перемешивают еще 2 ч и оставляют при О-5оС в течение 16 ч. Раствор после обесцвечивания активированным углем упаривают под вакуумом, получают сироп. его переносят в колонку с силикагелем, а адсорбировавшийся материал элюируют хлороформом-этанолом (4:1). Элюат собирают по фракциям, анализируя каждую фракцию при помощи ТСХ на наличие метилового эфира

И-карбамил-N (2-хлорэтил)-6-амино-6-деэокси- p-D-глюкопиранозида. Фракции, содержащие упомянутое соединение, объединяют и упаривают под вакуумом до образования сиропа, который кристаллизуют при помощи хлороформа и пет- 36 ролейного эфира. Полученные кристаллы промывают хлороформом-петролейным эфиром И сушат под вакуумом, получают

1,66 г метилового эфира N-карбамилМ вЂ (2-хлорэтил)-6-амино-6-дезокси- 4с1

- 1) -глюкопиранозида. Выход 55,5Ъ; т.пл, 169-171 С; ()р — 1 (с 0,5rHgO) .

Формула изобретения

СН,%, 0

0Rс р э

Ф v Ой. с р

CHgRs оя,, Найдено, %: С 40, 15; Н 6, 49;

N 9,44; СС 11,73

C)pH,gNpOgC Е (мол. вес 298, 72)

Вычислено, %: С 40,21; Н 6,41у

N 9,38; СР 11,87

2,99 r полученного метилового эфира N-карбамил-N -(2-хлорэтил)-6-амино 6-дезокси-Я -D-глюкопиранозида раст50 воряют в 40 мл 30Ъ-ного водного раствора уксусной кислоты, в течение

30 мин вносят 0,9 г нитрата натрия при О-5рС и перемешивании. Смесь ос,тавляют при 0-5оС в течение 16 ч, про-55 веряя конец реакции ТСК. B раствор вносят 15 мл ионообменной смолы, смесь перемешивают при 0-5оС 1 ч при охлаждении льдом. Отфильтровывают смолу, фильтрат упаривают под вакуумом при 60 температуре ниже 25 С до образования сиропа. его очищают в колонке с силикагелем (растворитель хлороформ-этанол B соотношении 9:1). Обработанный сироп кристаллизуют, употребив эфир

Ю и петролейный эфир, кристаллы сушат под вакуумом, получают 1 95 г метилоного эфира N-карбамил-N (2-хЛорэтил)-N -нитрозо-б-амино-б-деэокси-,В -D-глюкопиранозида. Выход 59,4% т. пл.

109-113оС (разлож.)! (Ы) - 6 (с

= 0,5, вода) .

Найдено, Ъ! С 36,73; Н 5,62>

N 12,74> CE 10,74

+ H»N>O С8 (мол. вес 327,72)

Вычислено, %: С 36,65 Н 5,54;

N 12,821 Ñé 10,82

1. Способ получения производных аминоглюкопиранозида общей формулы I где R< — алкил с 1-4 углеродными ат омами; к аждый и з Р и R y — N-к арбамил-N †(2-хлорэтил)-N -нитрозоаминогруппа или оксигруппа, за исключением случая, когда и Rq u Нэ одновременно означают оксигруппы, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

5 где R p имеет приведенное значение; каждый из R и R 5 Окси- или аминогруппа, за исключением случая, когда и R4 и R одновременно означают оксигруппу, или его соль с кислотой подвергают реакции конденсации с 2-хлорэтилизоцианатом при 0-100рС в растворителе, полученное при этом соединение обшей формулы III

Ry где R имеет приведенное значение; каждый из R6 и Rq — оксигруппа или

N-карбамил-N - (2-хлорэтил) -аминогруппа, за исключением случая, когда и Ry и R > одновременно означают оксигруппы, нитрозируют при О-30оС азотистой кислотой, нитритом или азотистым алкилом в присутствии органической или неорганической кислоты или нитрозилхлоридом в смеси уксусной кислоты с безводным ацетатом щелочного металла.

2. Способ по и. 1, о т л и ч аю щ и A с я тем, что кислотный компонент соли, кислоты выбирают из групСоставитель Г. Коннова

Редактор Т. Загребельная Техред М, Келемеш КорректорА. Власенко

Подписное

Заказ 3510/50

Tspaa 512

ЦЗИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4.. 15 6702 пы, включающ и соляную, серную, фосфорную уксусную, щавелевую и янтарную кислоты, 3 ° Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и N c я тем, .что стадию конденсации осуществляют в присутствии средства, связывающего кислоту. 8

4. Способ по п. 3, о т л и ч а ю я и й.с я тем,,что в качестве сред25 16 ства, связывающего кислоту, используют карбонаты металлов, третичные амины или аминосодержащую анионообменную смолу.

Источники информации, принятые во внимание.при зкспертизе

l. У. ° Чачга, С. Ревоег, A. Иетг д. НаИса, И. Т. SoXoIskl. Antibio.—

t1cs епп, 1959-1960 р. 230.