Гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-3-метилбензофуран-4-илокси-3- изопропиламино)-2-пропанола,обладающий антиаритмическим и @ -адреноблокирующим действием

Гидрохлорид 1-(2-карбэтокси-3-метилбензофуран-4-илокси-3- изопропиламино)-2-пропанола,обладающий антиаритмическим и @ -адреноблокирующим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Гидрохлорид 1-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК,Л0„„671256

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

-HC|

СООС Н (21) 2494901/23-04 (22) 08,06.?7 (46) 23.11.86. Бюл. 43 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.С.Орджоникидзе и Институт фармакологии AMH СССР (72) A.Н,Гринев, M.Ä.Màøêoâñêèé, Н.В,Каверина, В.М.Любчанская, Г.Я.Урецкаяэ К.А.Зайцева, Г.Я.Шварц, M.А,Муратов, З.П,Сенова и В.В.Лысковцев (53) 547.728.2(088.8) (56) С.Golanberg and other "Benzofurans. XLIV Synthesis of benzofuryIoxyaminopropands", Chem. ther., 1970, 5(4)э с ° 285.

Машковский М.Д. Лекарственные средства, M., 1972, ч. I, с. 234. (2)4 С 07 D 307/85 A 61 К 3 34 (54) ГИДРОХЛОРИД 1- (2 -КАРБЭТОКСИ-3 -МЕТИЛБЕНЗОФУРАН-4 -ИЛОКСИ) -3-H301IP0IIHJIAMHH0-2-ПРОПАНОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ AHTHAPHTMHЧЕСКИМ И P-АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Гидрохлорид 1- (2 -карбэтокси-3 -метилбензофуран-4 -илокси)-Э-HsonponpzaMHHo-2-пропанола формулы

ОСН СН ОН СНфНСН(СН )

СН

0 обладающий антиаритмическим и -ад- ® реноблокирующим действием.

671256, з

Изобретение относится к новому I соединению — гидрохлориду 1-(2— I t

-карбэтокси-3 -метилбензофуран-4—

-илокси)-3-изопропиламино-2-пропаиола, Это соединение обладает антиарит-. мическим и -адреноблокирующим дейв ствием.

Известен гидрохлорид 1-(2 3

-диметилбензофуран-4 -илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола. Однако это соединение обладает слабой адреноблокирующей активностью.

Целью изобретения является улучшение Р -адреноблокирующей активности и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой химической структурой формулы I

OCHgCH(OH)CHgNHCH(CHg)g

СНЗ (1)

-HCL соос н

Соединения формулы I получают взаимодействием натриевого производного 2-карбоэтокси-3-метил-4-оксибензофурана с эпихлоргидрином при кипячении в среде диоксана с последующей обработкой реакционной смеси изопропиламином при кипячении в среде спирта. Выделенное аминопроизводное обрабатывают эфирным или спиртовым раствором хлористого водорода.

Строение соединения Х подтверждено данными элементного анализа, ИК- и УФ-спектрами.

Пример. К раствору 6,6 г (0,03 моль) 2-карбэтокси-3-метил-4-оксибензофурана в 100 мл. диоксана прибавляют по каплям при перемешивании раствор 1,2 r (0,03 моль) едкого натра в 10 мл воды, а затем

8,3 г (0,09 моль) эпихлоргидрина.

Смесь кипятят при перемешивании 3 ч.

Раствор выливают в воду, выделившееся вещество экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния, Эфирный раствор упаривают, Остаток растворяют в 50 мл спирта, к полученному раствору добавляют 10 мл иэопропиламина. Раствор кипятят 3 ч, затем выливают в 100 мп воды, выделившееся вещество экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния. К эфирному раствору прибавляют эфирный.или

10 гипотензивный эффект изадрина у кошек и положительный хронотропный

407 эффект изадрина у крыс. По влиянию на

Р-рецепторы сосудов (гипотензивный эф45

35 спиртовой раствор хлористого водорода до рН 5. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход гидрохлорида

1-(2 -карбэтокси-3 -метилбензофуран-4 -илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола (I) 3,0 г .(27 ), т.пл . 173175 С.

Найдено, : С 57 8; Н 7 0; С19 2.

С Н NC10

Вйчислено, : С 58, 1; Н 7,0;

С1 9,5.

ИК-спектр: = 3200 см (ОН), 1710 см " (СО);

УФ спектр: д„„„, = 233 нм (e E. =

= 4,27), 283 нм (f g E = 4,31) °

Сравнение эффективности соединения I проводилось не с гидрохлоридом

1 †(2,3 -диметилбензофуран-4 -илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола, а с гидрохлоридом 1-изопропиламино-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола (пропранолол, торговое название "индерал"), так как это соединение обладает более высокой -адреноблокирующей активностью.

Изучали влияние соединения I на эффекты стимулятора P — - адренорецепторов — изадрина, а также его антиаритмическое действие, Эксперименты показали, что гидрохлорид L

1-(2 -карбэтокси-3 -метилбензофуран-4 -илокси)-3-изопропиламино-2-пропанола (формулы Т) обладает В -адреноблокирующей и выраженной антиаритмической активностью. Соединение ? уменьшает или полностью предупреждает (в зависимости от дозы) сект изадрина) соединение I уступает пропранололу- в 3,9 раз (см. справку о фармакологическом исследовании, табл. 1). В то же время соединение I по влиянию на положительный хронотропный эффект изадрина (связанный с возбуждением б -адренорецепторов сердца) превосходит пропранолол.

Соединение I как и другие Р -адреноблокирующие препараты, такие как пропранолол, потенцирует бронхоконстрикторное действие гистамина у морских свинок.

Антиаритмическое действие соединения I изучено на моделях экспериментальных аритмий у крыс, вызванных з 671256 4 хлоридом кальция и аконитином. Соеди- мало отличается от токсичности пронение I оказывает защитный антиарит- пранолола (см, табл, 1), мический эффект при желудочковой фибрилляции, вызванной хлоридом кальция у крыс, При аритмии, вызванной хлоридом кальция, соединение I по активности значительно превосходит пропранолол, по влиянию на аконитиновую аритмию соединение 1 также более активно, чем пропранолол (см, табл. 2, 3)

Острая токсичность соединения I при внутривенном введении мышам

Таким образом, анализ экспериментальных данных показывает, что соединение I обладает в эксперименте на животных выраженным антиаритмическим, а также 8 --адреноблокирующим действием. В отличие от известных р-адреноблокаторов (пропранолола) соединение I оказывает более избирательное действие на 1э -рецепторы сердца, Т а блица 1

Сравнительная Р-адреноблокирующая активность и острая токсичность соединения I и пропранолола (индерала) 99 и/п Препарат

Доза, вызывающая уменьшение на 507 гипотензивного эффекта изадрина (ЭД ), зо мг/кг

Сравни тельна

Острая токсичность при в/в введении мьппам

ЛД, мг/кг активность

1 Соединение I 0,205 (О, 170- 0,246) 36,2 (30,4-43,0) 0)052 (0,042-0,058) 2 Пропранолол

3,9

28,1 (23, 3-34, О) Таблица 2

Влияние соединения I и пропранолола на аритмию у крыс, вызванную внутривенным введением хлорида кальция

Доза, Колимг/кг чество крыс

Эффект, X

Значение

Препарат погибло выжило

Контроль (хлорид кальция) 140 40

55

100

1 10

Соединение I

Соединение I

0,25 11

О, 12 9

100 р с 005

38,9

Соединение I

100

Пропранолол р с01 р с0,1

50

0,25

Пропранолол

60

0,12

Пропранолол

671256

Т а блица 3

Влияние соединения Х и пропранолола на аритмию у крыс, вызванную внутривенным введением яконитина (30 мкг/кг, внутривенно) Защитный эффект, %

Коли чест

Доза, мк/кг

Препарат

Контроль

60 5

40

1

Техред И.Попович Редактор П. Горькова

Корректор О. Луговая

Заказ 6499/3

Тираж 379

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР па делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Соединение Т 1

Соединение I 3

Пропранолол 1

Пропранолол 3

-во крыс на дозу