Производные пиримидо-[4,5- @ ] [1,4]-бензоксазепина и способ их получения

Производные пиримидо-[4,5- @ ] [1,4]-бензоксазепина и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

< >671271 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 27,04.77 (21) 2481406/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) Приоритет (1) М Кд 3

С 07 D 498/04//

A 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано071082. Бюллетень ¹ 37 ($3) УДК 547.853.3. .07(088.8)

Дата опубликования описания l9

° 11.82

1 (72) Авторы изобретения Н.В.Сазонов, Н.A Ãðèíåâà и Т.С.Сафонова

Всесоюзный научно- исследовательский химикофармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДО (4, 5-в ) (1, 4)

БЕНЗОКСАЗЕПИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Н

О

° -к с, ПО,О та ) где R - CHз, С<Н, 3 ь б

Изобретение относится к синтезу новой гетероциклической системы-конкретно к производным пиримидо (4,5-в) (1,4)бензоксазепина формулы где если и -водород, то и — хлор или окси- или аминогруппа, или аминогруппа, замещенная фенилом, бенэилом или

N-метилпиперазин, и если R бром, то

R — или аминогруппа, эамещенная бути-. лом, бензилом, или остаток морфолина, пиперидина, и если R — нитрогруппа, то R †; остаток морфолина и, к способу их получения. 20

Известно, что производное дибензо (1,4)оксаэепина проявляет антидепрес-. сивную активность (1j. Йовые предлагаемые производные пиримидо (4,5-в) (1,4) бензоксазепина, содержащее в основе структуры новую гетероциклическую систему общей формулы (1), могут найти применение в использовании их в качестве биологически активных препаратов или ключевых соединений для синтеза производных пиримидобен-, эоксазепина, обладающих полезными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения проиэк . водных пиримидо (4,5- в) (1,5) бенэоксазепина общей формулы (1а) путем взаимодействия о -хлорацилпиримидина общеи формулы (I 1 а) с аминофенолом формулы (! 1 1 а ) .

Процесс проводят в бенэоле при кипячении в присутствии триэтиламина (2).

Схема процесса

671271

Этим методом нельзя получить про изводные пиримидо (4,5-а) (1,4) бенэоксазепина (i 2, так как нельзя создать азометиновый фрагмент, азот Которого соединен с пиримидиновым EJHKлом. .5

Целью изобретения является новая гетероциклическая система - производные пиримидо (4,5- 8) (1,4) бенэоксаэепина, формулы (1) и способ их получения, f0

Предлагаемый способ получения производных пиримидо (4,5-в) (1,4) бенэоксазепина общей формулы (1) заключается в том, что производные 5-амино-б-хлорпиримидина общей формулы где R — имеет указанные значения, обрабатывают соответствующим о-оксибензальдегидом общеи формулы

НОС . В

ЦО

) где R — имеет указанные значения, или его щелочной солью при 100-120 С 30

)в среде высококипящего органического растворителя.

В качестве высококипящего органического растворителя используют преимущественно диметилформамид или 35 толуол.

Пример 1. 4-Оксипиримидо (4, 5-8) (1, 4) бензоксаэепин.

К суспенэии 0,24 г (О, 01 моль) гидрида натрия в 20 мл диметилформ- 40 амида (ДМФА) прибавляют 1, 22 г (О, 01 моль) салициливого альдегида, перемешивают 10 мин, к полученному раствору прибавляют 1,46 r (0,01 моль)

4-окси-5-амино-б хлорпиримидина. Ре-: акционную массу нагревают до 110 С, выдерживают при температуре 110-115 С в течение 4 ч, упаривают досуха, к остатку прибавляют 15 мл воды, щелочной раствор нейтрализуют уксусной кислотой, осадок отделяют, промывают водой и получают 1,32 г (62%) 4-оксипиримидо (4,5- в) (1,4) бензоксазепина, который кристаллизуют из водной уксусной кислоты, т.пл. 259 С (разл.)

Найдейо, %: С 61,79, Н 3,29;

N 19,92, С )1 Н7Й 30

Вычислено, %: С 61 97, Н 3,31;

N 19,71, Пример 2. 4-Фениламинопири- 60 мидо (4,5-a) (1,4) бенэоксазепин.:( суСпенэии 0,12 г (5 моль) гидрида натрия в 10 мп ДМФЛ прибавляют 0,61 r (5 моль) салицилового альдегида, перемешивают 10 мин, затем к полученно- 65 му раствору прибавляют 1,1 г 15 моль )

4-фениламино-5- амино-б-хлорпиримиди— на. Реакционную массу нагревают 4 ч при 100-110ОС и упаривают досуха, ос— таток промывают водой и кристаллиэу ют иэ спирта. Получают 0,86 г (59,7%)

4 -фениламинопиримидо (4,5-8) (1,4) бенэоксазепина, т.пл. 132-134 C.

Найдено, %: С 70,80; Н 4,20;

N 19,27, С 1-) Н ) М,1 0 .

Вычислено, %: С 70, 83, Н 4,16;

М 19, 44.

Пример 3, 4 Лминопиримидо (4,5- 8) (1,4) бензоксаэепин, Получают аналогично процессу, описанному в примере 2, Выход 4-аминопиримидо (4,5 -e) (1,4) бензоксазепина 78%, т.пл. 236-238ОС 1спирт), Найдено, : С 62,28; Н 3,85, N 26,41.

С.)-) НВИ. О, Вычислено, Ъ: С 62,25; Н 3,78; и 26,40.

Пример 4. 4-Венэиламино-8- бромпиримидо (4,5 — В) (1, 4) бензоксаэепин. Получают аналогично процессу, описанному для примера 2.

Выход 4-. бенэиламино- 8- GpoMITHpHMHдо (4,5- 8) бенэоксазепина 90%, т.пл. 185-187ОС (спирт).

Найдено, Ъ: 56,46, Н 3,69;Вr 20,83, М 14,56.

С 18 Н )ъ В ) 0

Вычислено, В: С 56,64, Н 3,41;

В r 20, 94, t) 14,56.

Пример 5. 4-Бутиламино-8бромпиримидо-. (4, 5- 8) бен зоксаз епин.

Получают аналогично процессу, описанному для примера 2, Выход 4-бутиламино-9-бромпиримидо (4,5-8) (1,4) бензоксазепина 80%, т.пл.123-125 С (спирт).

Найдено, Ъ: С 52,21, Н 4,25;

Br 23,31; N 16,44.

С ) Н )5 В гй 0 .

Вычислено, Ъ: С 51, 87, Н 4,32, 8 r 23, 05, ) ) 16, 14.

Пример б. 4-Вензиаминопиримидо (4,5-8) (1, 4) бензоксазепин.

Получают аналогично процессу, описанному для примера 2. Выход 4-бензиламинопиримидо,(4,5-8) (1,4) бензоксазепина 95%, т.пл. 114-116 с (изопропиловый спирт)

Найдено, В: С 71 39, Н 4 48; 1 8 52.

С <8 Н)4 М4 0 .

Вычислено, Ъ: С 71,51, Н 4,67, М 18,54.

Пример 7. 4-Хлорпиримидо (4, 5- 8) t 1, 4) бензоксаз епин .

Смесь, состоящую иэ 0,01 моль 5-амино ° 4,6-дихлорпиримидина, О, 01 моль салицилового альдегида, 0,01 моль триэтиламина в 50 мл толуола кипятят

5 ч, реакционную массу охлаждают, осадок отделяют, промывают водой, 671271

Формула изобретения

Н0С 3

4 1И получают 0,45 r (19,5Ъ) 4-хлорпиримидо (4,5-З) (1,4) бенэоксазепина, ко-i тарый кристаллиэуют из спирта, т. пл. 237-238 С.

Найдено, Ъ: С 56,56, Н 2,60, С1 15,05; N 17, 96, С11 Н6С1йз0, Вычислено, Ъ| С 57,03; Н 2,61, С1 15,3 1, N 18, 14.

Из толуольного маточного раствора после отгона растворителя получают

0,91 г исходного 5-.амина-4,6-дихлорпиримидина.

Пример 8. 4-Морфолино-8- . — бромпиримидо (4, 5-B) (1, 4) бензоксазепин. 15

Получают аналогично процессу, описанному для примера 2. Выход 4-морфолино-8-бромпиримидо (4,5-B) (1,4) бензоксазепина 83Ъ, т.пл . 190- 192 С (спирт). gQ

Найдено, Ъ: С 49,96; H 3,62, N 15,53.

С 5 Н э В гй4 О .

Вычислено, Ъ: С 49,86, Н 3,60; и 15,54. 25

Пример 9. 4-Пиперидино-8-бромпиримидо (4,5-B) (1,4) бенэокса- эепин.

Получают аналогично процессу, описанному для примера 2.

Выход 45,52; т.пл. 133-135 C (гексан) .

Найдено, Ъ: С 53,58; Н 4,22; и 15,65.

С16 Н б Вгй40.

Вычислено, Ъ: С 53, 48, H 4, 18, N 15,59.

Пример 10. 4-Морфолино-8—

-нитропиримидо (4,5-B) (1,4) бензоксаэепин, Получают аналогично процессу, 4О описанному для примера 2, из 4-морфолино-5- амина- б-хлорпиримидина и из

2-окси- 5.-ни тробе н зал ьде гида . Выход

4- морфолино-8-нитропиримидооксазепина 7 ОЪ, т, пл. 249- 251 С (диметил- 45 аформамида), Найдено, Ъ: С 55,19, Н 3,88, N 21,51.

С„5 Н„.„й О

Вычислено, Ъ. "С 55,04; Н 3,98; 59 и 21,10.

Пример 11 . 4-(й -Метилпиперазино) -пиримидо (4,5-B) (1,4) бензоксазепин.

К суспензии 0,01 моль гидрида нат- 5$ рия в 20 мл ДМФА прибавляют 0,01 моль салицилового альдегида, а затем

0,01 моль 4- (й -метилпиперазино) -5-амина-б-хлорпиримидина, нагревают

2 ч при 100-110 С- упаривают досуха, остаток промывают небольшим количеством воды. Сушат, растворяют, в ацетоне. К раствору прибавляют по каплям, спиртовый раствор НС1 до слабо кислой реакции. Осадок гидрохлорида 4-(N -метилпипераэино) -пиримида (4,5-e) (1,4) бенэоксазепина отделяют, получают 2,2 г (67Ъ), т.пл.263264 С (спирт) ., Найдено, Ъ: С 57,89; Н 5,65;

С1 10,85; и 21,30, С„Н,в С1й 0.

Вычислено, Ъ; С 57,66; Н 5,50

С1 10,75, N 21,24.

Пример 12, 4-бензиламинопиримидо (4, 5 в) (1, 4) бензоксаэепин.

Смесь О, 01 моль 4-бензиламино-5— амина-б-хлорпиримидина и 0,01 моль натриевой соли салицилового альдегида нагревают 4 ч в 20 мл диметилформамида при 110-115 С, далее, аналогично примеру 2 получают 4-бензиламинапиримидо (4,5-B) (t,4) бензоксаэепин, выход 47,3Ъ, т.пл. 114-116 С. Не показывает депрессии, т.пл. с образцом, полученным в примере б.

Пример 13. 3-Бензиламинопиримидо (4,5-B) (i 4) бензоксазепин, Смесь О, 01 моль 4-бензиламино-5=амина-б-хлорпиримидина,0,1 моль йаОН О, 01 моль салицилоього альдегида в 20 мл диметилформамида нагревают 4 чпри 110115 С и получают 4-бензиламино пиримидо (4,5-6) (1, Й) бенэоксазепин, выход 53Ъ, т.пл. 114-116 С„ Не показывает депрессии, т,пл. с образцом, полученным в примере б.

1. Производные пиримидо (4,5-в) (1,4 )бензоксазепина общей формулы

Х С

Ж 0 где, если R — водород, то R - хлор или окси-, или аминогруппа, или аминогруппа, замещенная фенилом, бенэилом или и -метилпиперазнн,.и если бром, то R — или аминогруппа, замещенная бутилом, бензилом, или остаток морфолина, пиперидина, и если R — нитрогруппа, то и — остаток морфолина.

2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что производное 5 -амина-б-хлор-пиримидина общей формулы где R — имеет указанные значения, обрабатывают соответствующим 0-оксибензальдегидом общей формулы:

67127$

Составитель

Редактор П,ropbKQBa ТехредЖ.КастелевиЧКорректор М.Шароши

Заказ 8841/31 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.улгород, ул.Проектная, 4 где 11 — имеет укаэанные значения, или его щелочной солью, в среде высококипящего органического растворителя при 100 "120 С.

3. Способ по п.2, о т л и ч а ю— 1 и и с я тем, что в качестве высо-.. кокипяцего органического растворителя применяют диметилформамид или толуол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. H.Nagaragan et.ol. "Syntesis

of 01bens !1, f)(1,4) oxazapines °

Indian 1.Chem. 12, 227, 1974.

2. А. Attus, Н.Wamnoff, F.Korta, Hetегоcyclen aus Zactonen, chemische, Вег., 106, (11), 3524, 1973.