671721 - Способ получения трипептидов или их солей

Способ получения трипептидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Оn ИСAHNE (1671721

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, (22) ЗаявлЕио 28.04,73 (21) 1916396/23-04 с присоединением заявки 1916792/23-04 (23) Приоритет вЂ” . (32) 02.05.72

С 07 С 103/52//

А 61 К 37/02

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (31) 5757/72 (33) Шв „я

Опубликовано 30.06.79. Бюллетень уо 24 (у) уД с 547.964. .407 (088.8) Дата опубликования описания 02.07.79

Иностранцы

° °

Карл Геран Клаесон, Биргитта Гунилла Карлссон, Ларс-Гундро Свендсен, Маргарита Бломбэк и Густаф Эрик Биргер Бломбэк (Швеция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Актиеболагет Каби" (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ.СОЛЕЙ где R вЂ” водород, бензил, Р-циклогексил, бензоил-N-циклогексил, бензоил-P-циклогексил;

R> вЂ” водород, фенил, алкил С, вЂ” Сб или циклогексил;

X вЂ” метилен или ординарная связь;

R3 вЂ” прямая, разветвленная или циклическая алкильная группа С,-Свй вЂ” прямая, разветвленная, циклическая алкильная группа С, вЂ” С>, фенил или бенэил;

n=2, 3, 4;

Изобретение относится к способу получения Цель изобретения вЂ” получение трипептидов трипептидов вЂ” новых соединений, содержащих с хромофорной группой, которые могут найти хромофорную группу, обладающих биологи ес- применение в медицине. кой актиВностью.

Известен способ конденсации пептидов и ами- а Поставленная цель достигается описываемым нокислот методом активированных эфиров 11). способом получения трипептидов формулы

0 . О, О

I а р й; Х-Х- СН- С-m- СН-С-3 к- СН- С -ННК, 1 1 1

З Зз В ц (С1 21и NK

З (I) вЂ” водород или гуанил;

15 Rq вЂ” фенил, нитрофенил, нафтил, 1-нитро-2-нафтил, 4-нитро-1-нафтил, или их солей, заключающимся в том, что

N-защищенную аминокислоту общей формулы

2о NH CH-С-ОН

7 (Сн2) и

I б

671721 где и и Rs указаны выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы

P c5 -Х, (Щ) где Х вЂ” изоцианатная группа.

5 в гексаметилфосфортриамиде или с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в тетрагидрофуране с последующим взаимодействием полученного продукта с соединением формуль

1О Ь (11!а) где f вЂ” ами ног руппа, в результате получают производное Й-замещенной аминокислоты формулы

0 l1

NM -СН вЂ” С-NHQ а Ь

/СН2!и

{cv) R где Rs и R, указаны выше, затем ведут постепенное образование нужной пептидной структуры последовательным сочета- 2$ нием В диметнлформамиде и-нитрофениловых эфиров оставшихся аминокислот по методу активированных эфиров, причем хромофорную группу используют в качестве защитной группьв для С-конечной карбоксильной группы первой аминокислоты.

Анализ элюатов проведен хроматографией в тонком слое силикагеля марки F 254 фирмы

А6Е Мерк, Лармийарт" (ФРГ) в различных системах растворИтелей:

А: и- Бутанол вЂ” уксусная кислота вЂ” вода (3:1:1);

В; и-пропанол вЂ” этилацетат вЂ” вода (7:1:2);

С: и-гептан вЂ” и-бутанол вЂ” уксусная кислота (3:2:1);

P: хлороформ вЂ” метанол (9:1).

Пятна на хроматограммах обнаруживают вначале ультрафиолетовым светом (при 254 мк), затем хло1 толуидиновой кислотой.

При описании экспериментального материала использованы следующие сокрашения:

Бок вЂ” трет-бутнлоксикарбонил;

Вз вЂ” бензоил;

Взл вЂ” бензил;.

Кбо вЂ” карбобензокси;

На вЂ” нафтиламин;

ОпНФ вЂ” n-нитрофенокси; иНа вЂ” и-нитроанилид; п1 ос -- n-толуолсульфонил;

Фе вЂ” фенилала11ин;

Лиз вЂ” лизин;

Вал вЂ” валин;

Арг вЂ” аргинин;

Иле вЂ” изолецин;

Лей вЂ” лейцин; ГСХ вЂ” хроматография в тонком слое.

Гели Сафадекс G-15 и G-25, применяемые для фильтрования, представляют собой сшитые декстраноные гели с различной степенью сшивания, фирмы "Фармация Файн Кемикелс, Упсала" (1!!веция); гель Сефадекс LH-20 представляет собой оксипропилированный сшитый декстрановый гель фирмы "Фармация Файн.Кемикелс.

Упсала" (Швеция) .

Пример 1. Н-Лей-Лей-Apr-пНа 2НС! Я.

А. CIO-A!cr (NO )-nHa (Ta) .

В раствор 35. 3 г (0,01 моль) сухого

Кбо-Арг(МО -ОН в 200 мл свежеперегнанного и и

N N N N N N -гексаметилфосфортриами.t. 1 ю у да при комнатной температуре при персмешивании, добавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина и 24,6 r (0,15 моль) и-ннтрофенилизоцианата. Реакционную массу выдерживают 24 ч . при комнатной температуре, затем выливают в 2 л 2%-ного раствора бикарбоната натрия при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают, три раза промывают по 0,5 л 2%-ного раствора бикарб,.ната натрия, два раза по 0,2 л дистиллированной воды, два раза по 05 л

0,5 н. соляной кислоты и пять раз по 0,2 л дистиллированной воды. Высушенный продукт суспендируют в теплом метаноле. Нерастворившуюся часть, представляющую собой N,. N-бис-п-нитрофенилкарбамид отфильтровывают.

Фильтрат чистят,гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом.

Выход 29,8 г (63,0%); а; т.пл. 185-188 С:. гомогенность по ТСХ в системе Р; (а) = вЂ” 1, 3 (с-1,1, уксусная кислота) .

Б. Кбо-Лей- Apr(NO )-nHa (g б) .

Раствор 5,0 r (10,6 ммоль), $ а в 21 мл уксусной кислоты и 22 мл 4 н. HSr в уксусной кислоте при полностью сухих условиях перемешивают 1 ч и медленно вливают в 200 мл сильно перемешиваемого эфира в осадок выпадает

1,5 HBr H-App(NOq)-nHa.

Эфирный раствор декантируют и гранулированный остаток обрабатывают еще три раза по

100 мл эфира для удаления бензилбромида и избытка H8r и уксусной кислоты.

После сушки в вакууме над пятиокисью фосс фора выход бромгидратной соли производного аминокислоты количественный (4,87 r). 4,87 r (10,6 ммоль) 1,5 НВг.Н Арг(NOq)-пНа растворяют в 50 мл перегнанного диметилформамида., Раствор охлаждают до вЂ” 10 С и добавляют к нему 1,6 r (15,9 ммоль) триэтиламина для выделе ния H- Apr(NO )-пНа из его бромистоводородной соли. Смесь оставляют на 1 ч в сухих условиях. Вь1павший триэтилбромид отфильтровына67l72l

Исходные вещества 0,48 г (0,83 ммоль) I I I a

4$ и 0,53 г (I 24 ммоль) Кбо-Р-цнклогексил-Ала105 106оC; ()з4= 288о (с днметилформамиц) .

Метод синтеза в условиях примера), Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Сафадек® се LH-20 в метаноле.

Выход 531 г (88%) аморфного gf в, гомогенность по ТСХ в системе Р; (а) 4 = вЂ” 7,3о (c=2,0 диметилформамид) .

Н-циклогексил-Ала-Вал-Ар1 пНа 2НС! (DT) . р

Исходное вещество 120,4 г (О,!65 ммоль) !Ц.

Метод синтеза в условиях примера 1, Г.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе

5-15 в 20%-ной уксусной кислоты. ют и фильтрат охлаждают до вЂ” 10"С. Добавляют

4,3 r (12,7 ммоль) СРО-Leu-OpNP и медленно поднимают температуру раствора. Через 3 ч раствор снова охлаждают до вЂ” 10оC и буферируют

0,55 г (5 ммоль) триэтиламина. Буферирование 5 повторяют еще раз через 2-3 ч. Через 24 ч раствор упаривают при 40оC в вакууме досуха. Остаток обрабатывают три раза по 100 мл дистиллированной водой и сушат в вакууме. 1О

Сухой остаток растворяют в метаноле и чистят гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом.

Выход 6,! г (98%) аморфного б, гомогенность по TCX показана в системе Р; (а) 21 = вЂ” 33,3о (с - 1,0 метанол) . В. Кбо-Лей-Лей-Арг(НО ) --nHa (В) .

Исходные вещества: 2,8 г (4,т7 ммоль) б и 2,22 г (5,72 ммоль) Кбо-Лей-ОпНФ.

Метод синтеза соответствует примеру 7, Б.

Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 2,5 г (80%) аморфного 1 в, гомогенность по ТСХ в системе Р; (а) = вЂ” 9,9 (c=1,0 метанол).

Г. Н-Лей-Лей-Арг пНа 2 HCI (1 г) .

Для отщепления нитрогруппы, защищающей гуанидиновую функцию аргинина и группы Кбо, в реакционный сосуд прибора Сакакибара помещают 134,2 мг(0,192 ммоль) в и подают 5 мл сухого фтористого водорода, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем фтористый водород отгоняют при пониженном давлении и сухой остаток растворяют в диметилформамиде, добавляют 0,25 мл концентрированной соляной кислоты, раствор упаривают и конверсию фтористоводородного производного пептида в его солянокислую соль повторяют.

Очистка. Остаток после последнего выпаривания растворяют в 50%-ной уксусной кислоте и 4о чистят хроматографией на колонке с Сафадексом G-25 в равновесии с 50%-ной уксусной кислотой. Фракцию элюата, содержащего чистый хлоргидрат трипептида, лиофилизуют.

Выход 80,0 мг аморфного вещества содержание хлора 11,83%, гомогенность по ТСХ в системе А; (a) a = вЂ” 29,9о (с" 0,59, 50%-ная уксусная кислота) .

Анализ аминокислот дал следующее соотно- . шение Лей 2.0: Apr 095.

Пример 2. М Бз-Лей-Лей-Арг-лНа HCI Д1) .

А. N -Бз-Лей-Лей-Apr(NO2)-пНа Д а).

Исходные вещества 703 мг (1 ммоль) lв и 272 мг (1,2 ммоль) бензойного ангидридами

Метод синтеза. Декарбоксилирование веществ

° т ва» в ведут в условиях ппимера 1, Б. Отфильтровывают сухой продукт Д Лей-Лей-Apr(NO2)-nHa-HBr. Фильтрат охлаждают до вЂ” IO C и добавляют 272 мг (1,2 ммоль) бензойного ангидрида. Через 3 ч раствор принимает комнатную температуру. Его снова охлаждают и буферируют

0,07 мл (0,5 ммоль) триэтиламина. Буферирование снова повторяют через 3 ч.

Через 24 ч раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают и сушат, как описано в примере 1, Б.

Очистка. Гелевая хроматография в колонке, с Сафадексом 1.Н-20 в метаноле.

Выход 550 мг (827) аморфно1о вещества

И а; гомогенность по TCX в системе Р; (aJg5= вЂ” 3,6о (с =1,01 диметилформамид) .

Б. и Бз-Лей-Лей-Артпйа HCI (17>

Исходное вещество 554, 8 мг (0,828 ммолл) (! а.

Синтез в условиях примера I, Г.

Гелевая хроматография на Гефадсксс G-15 в 20Я-ной уксусной кислоте н Сефадскс LH-20 в метаноле.

Выход 476 мг (87%) лиофилизовапного аморфноготь, содержание хлора 5ÄI07, гомогенность по ТСХ в системе А; (a) у4=73,0о (c"-0,6, 50/ная уксусная кислота), Анализ показал следующее соотнощение аминокислот Лей 2,0; Арг 0,95.

Пример 3. Н+циклогексил-Ала-Вал-Apr-nHa.2HC1 ()I!), 4Ь»

А. Кбо-Вал-Apr(N0 )-пНа (Я а).

Исходные вещества 20,6 г (43,5 ммоль) I a и 20,3 r (54,3 моль) Кбо-Вал-ОпНф.

Метод синтеза в условиях примсра 1, Г.

Очистка. Перекрнсталлизация сырого продукта из метанола. Маточную жидкость чистят гелевой хроматографией на Сефадексе LH- 0 в метаноле.

Выход 23,2 г (93,3%) Ш а; т.пл. 200-202 С; гомогенность по ТСХ в системах Р, (a) з = +5.8о (с "1,0 диметилформамид) .

Кбо-Р-циклогексил-Ала-Вал-АР (NO,)-nHa-(Ц1 в).

671721

Выход 55,6 мг (55%) лиофнлизованного аморфного I)(, содержание хлора 11,32%, гомогенность но ТСХ в системе А; (а) вЂ” 36,8" (с=0,62, 50%- ная уксусная кислота), Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0;

Р-циклогексил-Ала 1,1; Ар1 1,0, Пример 4. N-Бз-Р-циклогексил-Ала-Вал-АртяНа- НС! (1Ч).

А. N Бэ-Р-циклогексил-Ала-Вал-Арр (МОэ)-nHa (1Ч а).

Исходные вещества 243 мг (0,335 ммольЯ в и 93 мг (0,41 ммоль) бензойного ангидрида.

Синтез в условиях примера 2 А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе I Н-20 в метаноле.

Выход 147 мг (63%) IV a; т.пл. 148-152 С, гомогенность по ТСХ в системе Р; (аф = вЂ” 6,33 (c = 0,84 диметилформамид) .

Б. N- Б з-Р-цнклогексил- Ала-Вал-Ар1 -пНа HCI (lV б).

Исходное вещество !06.0 мг (0,152 ммоль)

f u.

Метод синтеза в условиях примера 1 Г.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек-2э се G-15 в 20У-ной уксусной кислоте.

Выход 86,7 мг (84%) лиофилизованного аморфного:вещества Я, содержание хлора 5,10%, гомогенность по ТСХ в системе А; (а) .вЂ” 770 {с 0,3, 50%-ная уксусная кислота).

Амннокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; )3-гексил-Ала 1,2; Арт 1,0.

Пример 5, N-Бз-N-цнклогексил-р-Ала-Вал.

-AprnHa HCI ф.

А. N-Кбо-N-цнклогексил+Ала-Вал-Apr{NO )- 35

-nHa (V а).

Исходные вещества 286 r (0,5 ммоль) и

300 r (0,7 ммоль) N-C30-1ч-циклогексил-р- Ала-Op N p.

Синтез в условиях примера 1, Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 313 мг (86%) аморфного а, гомогенность по ТСХ в системе Р; 1аЯ = +О (с -" 1,0 диметилформамид) . 45

Б. N-Бэ- N-циклогексил-Р-Ала-Вал-Apt (NO,)-nHa (V б).

Исходные вещества 300 мг (0,413 ммоль) и 123 мг (0,544 ммоль) бензойного ангидрида.

Синтез в условиях примера 2, А. 50

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 243,5 мг (87%) аморфного.V б, гомогенность по TCX в системе Р; (а) =0,5 (с -- 0,43 в диметилформамиде).

В. N-Бэ-N-цнклогексил-P -Ала-Вал-Ар рНа:

1НС! nr в).

Исходное вещество 170 мг (0,242 ммоль) 7б.

Метод синтеза в условиях примера 1, Г.

Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле, Выход 126 мг (76%) лиофилиэованного аморфного вещества Ч; содержание хлора 5.11%, гомогенность но ТСХ в системе А; (a)$ = вЂ” 38,5О (с"- 0,69; 50%-ная уксусная кислота).

Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; N-циклогексил-р-Ала 1.3; ÀÐr0,9.

П Р и м е Р 6. М)ГВэ-Вал-Вал. APr-пНа НС1 (Я1.

А. KGo-Вал-Вал-Арг- (NO )-nHa (Ч1 а) .

Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) Ilfa и 1,6 г (4,2 ммоль) Кбо-Вал-ОлНф.

Метод синтеза в условиях примера Iх Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе .Н-20 в метаноле.

Выход 1,9 г (82%) аморфного fL а, гомогенность по TCX в системе Р, Б. N Бз-Вал-Вал-Apr(NO )-nHa (Д б).

Исходные вещества 1,9 г (2,83 ммоль) Д а и 0,77 г (3,4 ммоль) бенэойного ангидрида.

Метод синтеза по примеру 2, А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 1,4Х r (80 11 хморфиого 7) 6, гомогенность по Т(X в системе Р; (а) =+5,6 (с =1,01, диметнлформамид) .

В. М -Ьэ-Вал-Вал-Арг-пНа НС! (Й).

Исходное вещество 362 мг (0,564 ммоль) Ч16.

Метод синтеза в условиях примера 1, Г, Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте, Выход 248 мг (69,7%) лиофилизованного аморфного VI; содержание хлора 5,54%, гомогенность по TCX в системе А; (аЯ =

= вЂ” 57,0 (c «0,65, 50%-ная уксусная кислота) .

Амннокислотный анализ показал соотношение Вал 20 АРг 09.

Пример 7, N -Ьз-Лей-Вал-ApritHa HCI (V))) .

А. Кбо-Лей-Вал-Артр(МО )-пНа (Я1а).

Исходные вещества 1,97 r (3,43 ммоль)

1Ц а и 1,7 г (4,2 ммоль) Кбо-Лей-ОпНа.

Метод синтеза в условиях примера 1, Б.

Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 2,05 г (87%) аморфного ч )1 а, гомогенность по TCX в системе P.

Б. N -Бэ-Лей-Вал-Арг(МО )-пНа (Ч)16)

Исходные вещества 1,/5 г (2,55 ммоль) VII a и 695 мг (3,06 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза в условиях примера 2, А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 1,49 (91%1 аморфного VQ б, гомогенность по TCX в системе Р; (а) =+2,4 (с 1,01, диметилформамид) .

В. (ч -Бз-Лей-Вал-Apr-nHa HCI Л1Д.

Исходное вещество 319 мг (0,486 ммоль) 5 б.

Метод синтеза в условиях примера 1, Г.

6717 !

Очистка гелевой хроматографией на Сефадексе G.15 в 33%-ной уксусной кислоте.

Выход 276 мг (88%) лиофилизованного аморфного ЧЦ, содержание хлора 5,41%, гомо. генность по TCX в системе А; (а) вЂ” 520 сан О,яс, сОуа.ная уксусная кнсяоса анннокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0;

Лей 1,1; Арг 0,95, Пример 8. и - Бз-Иле-Вал-Apr-п Нас HCI (V1ll), А. Кбо-Иле-Вал-Арг(МО2).пНа (ЧД1 а). )О

Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) III a и 1,7 г (4,2 ммоль) Кбо-Иле-ОпНф.

Метод синтеза в условиях примера 1.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. !5

Выход 2,0 г (85%) аморфного ЧЩ a, гомогенность по ТСХ в системе Р, Б. N -БзаИле-Вал-Арг(МО )-пНа (ЧД11б), Исходные вещества 1,75 г (2,55 ммоль)

VIII а и 695 мг (3,06 ммоль) бензойного 20 айги дрида, Метод синтеза по примеру 2, А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле, Выход 1,46 r (89%) аморфного Vill б, гомогенность по ТСХ в системе, P.

В. И -Бз-Иле-Вал-Apr-nHa HCI (ЧЩ).

Исходное вещество 319 мг (0,486 ммоль) Vill б.

Метод синтеза в условиях примера ), Г. 3I)

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-иой уксусной кислоте, Выход 264 мг (84%) лнофилизованного аморфного Уй; содержание хлора 5,43%, гомогенность по TCX в системе А; (а®

= вЂ” 29,9 (с = 0,59; 50%-ная уксусная кислота).

Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Иле 0,9, Арг 1,1.

Пример 9. з-Вал-Иле-Арг-пНа HCI (Я).

А. Кбо-Иле-Apr(NOq)-nHa (g a). 40

Исхош!ые вещества 4,9 г (10,4 ммоль) Я а и 6,2 г (16 ммоль) Кбо-Иле-ОпНф.

Метод синтеза в условиях примера 1, Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек-4 се LH-20 в метаноле.

Выход 4,75 г (78,1%) частично кристаллического Х а; гомогенность по TCX в системе ,Р; (a) > +2,3 (с = 1 0 диметилформамид).

Б. Кбо-Вал-Apr(NO )-nHa (IR б).

Исходное вещество .800 мг (1,37 ммоль)

И а и 615 мг (1,65 ммоль) Кбо-Вал-ОпНф, Метод синтеза как описано в примере 1, Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 833 мг (88,5%) аморфного 1Хб; гомогенность по TCX в системе Р; (а) --+3,23 (с 1.1 диметилформамид) .

В. и -Бз-Вал-Иле-Арг(йО,)-nHa (g в).

Исходные вещества 500 мг (0,73 ммоль)

Я б и 198 мг (0,876 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза как в примере 2, А.

Очистка. Гслевая хроматография на Ссфадексе LH-20, метанол.

Выход 374 мг (78%) ал!орфного )P в . гомогенность по ТСХ в системе Р; (а)"=+1,9О (c=0,99 диметилформамид) . Г, Й -Бз-Вал-Иле-Apr-nHa HCI (15(г).

Исходное вещество 200 мг (0,305 л!л1оль) Й в.

Метод синтеза как описано в примсрс 1, Г.

Очистка. Гелевая хроматография на Ссфадсксе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте.

Выход 53 мг (775%) лиофилиэованного аморфного ф; содержание хлора 5,40у", гомогенность по ТСХ в системе А; (а)2 = вЂ” 56,4О (с=0,64, 50%-ная уксусная кислота) .

Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Иле 1,1; APr 1,1.

Пример 10. ФБз-Вал-Лей-Apr-nHa HCI (Х) .

А. Кбо-Вал-Лей-Apr(NO,) -nHa (Х a), Исходные вещества 880 мг (1 5 мл1оль) I s и 670 мг (1,8 ммоль) Кбо-Вал-ОпНф.

Метод синтеза как в примере 1, Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Ссфадсксе LH-20 в метаноле.

Выход 882 мг (86%) аморфного . . а, гомогенность по TCX в системе Р; (а) -- 6,6 (с =1,01 диметилформамид) .

Б. )ч+Бз-Вал-fleA-Арг(ИО,)-пйа (Х б).

Исхолныс вещества 400 мг (0,583 ммоль)

Х а и !60 мг (707 ммоль) бенэойного ангидрида.

Метод синтеза описан в примере 2, А.

Очистка. Гслевая хроматография на Сефадсксе LH- 0 в метаноле.

Выход 279 мг (733) аморфного Х, гомогенность no TCX в системс Р; (а) = --0,4 (с = 1,04 диметилформамид) .

Ь.

N -Бз-Вал-Лей-Арг-пНа HCI (Х).

Исходные вещества 150 мг (0,23 л!моль) Х б.

Мстод синтеза описан в примере I.

Очистка, Гелевая хроматография на Сефадсксс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте.

Выход 128 мг (84,5 .) лиофилизованного аморфного Х, содержание хлора 5,45%; гомогенность по TCX в системс А; (a) = вЂ” 54,0 (с =0,64; 50%-ная уксусная кислота) .

Аминокислотный анализ показал соотношение

Вал 1,0; Лей 1,1;,Арг 1,0.

Пример 11. М -Бз-Иле-Илс-Арг пНааНС! (Х!).

Л. Кбо-Иле-Иле-Apr(NO>)-пНа (;л) з).

Исходные вещества 800 мг (1,37 л!моль),) а и 640 л!г (1,66 ммоль) Кбо-Иле-ОпНф.

Метод синтеза описан в примере I, Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

67172!

) Вь|ход 838 мг (87,5%) частично кристаллического Й а; гомогенность по TCX в системе

Р (a) +ç = вЂ” 5,7о (c = 1 04 диметилформамид) .

Ь.. N -Бз-Иле-Apr(NO2)-nHa (XI 6).

Исходные вещества 440 мг . (0,63 ммоль)

Х! а и 171. мг (0,76 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза описан в примере 2, А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 409 мг (97%) частично кристаллического Xt; гомогенность по ТСХ в системе P

В, N -Бэ-Иле-Иле-. Аргп1!аю НС! (XI в).

Исходные вещества 201 мг (0,3 ммоль) Х! б

Метод синтеза описан в примере 1.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте, Выход 172 мг (87%) лиофилизованного аморфного Х); содержание хлора 5,33%, ro°

23 О могенность по ТСХ в системе А; (а))1 = вЂ” 57 (с Л0,67; 5"саная уксусная кислота), Аминокислотиый анализ дал соотношение

Иль 2,0; Аргу 0,9.,„

Пример 12. N -Бз-Лей-Иле-Apd.nHaiHCI (XI I

А, Кбо-Лей-Иле-Арг(И02)-пНа (Xtl а).

Исходные вещества 800 мг (1,37 ммоль)

IP, а и 640 мг (1,66 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф.

Метод синтеза описан в примере 1, Б, Очистка. Гелевая хроматография на Сефа, дексе LH-20 в метаноле.

Выход 722 мг (81%) аморфного Xil à, гомогенность по TCX в системе Р; (аЯ3= вЂ” 7,3 (с "- 1,02, диметилформамид) .

Б. Й -Бз-Лей-Иле-Арг(ИО,)-пНа (Xll 6).

Исходные вещества 500 мг (0,72 смоль)

XII а и 205 мг (0,86 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза описан в примере 2, А, Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе Н-20 в метаноле.

Выход 482 мг (82%) аморфного Xtl в, гомогенность по TCX в системе Р; (а)1 3=+0,5О (e. 1,03, диметилформамид) .

В. И -Бз-Лей-Иле-Apr-n Ha НО (XII).

Исходное вещество 193 мг (0,288 ммоль)

Х!) 6.

Метод синтеза описан в примере 1.

Оп стка. Гелевая хроматография на Сефадексе 6-15 в 33%-ной уксусной кислоте..

Выход 166 r (86%) лиофилизованного аморфного ХИ; содержание хлора 5,34%; гомогенность по ТСХ в системе А; (а) = вЂ” 51,4

23 О (с=0,67, 597о-ная уксусная кислота), Аминокислотиый анализ йокаэал соотноше ние Лей 1,0; Иле 1,2; APr 0,9.

Пример 13. И-Бэ-Иле-Лей-APr

-nHao HCI (Xr1I).

А. Кбо-Леи-Лей-АРг(ИО2)-пНа (ХИ! а) Исходные вещества 880 мг (1,5 ммоль) и

696 мг (1,08 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф.

Метод синтеза описан в примере 1, Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход,750 мг (71%) аморфного XQ)) а, 23 гомогенность по ТСХ в системе Р; (а)

= вЂ” 9,85" (с=1,05, диметилформамид) .

Б. И -Бз-Лле-Лей- Арг(ИО2)-пНа (ХIII6).

Исходные вещества 498 мг (0,71 ммоль)

ХЦ) а и 193 мг (0,85 ммоль) бенэойного ангидрида.

Метод синтеза описан в примере 2, А.

Очистка. Гелевая. хроматография на Сефанексе LH-20 в метаноле.

Выход 345 г (73%) частично кристаллического Хф1 б, гомогенность по TCX в системе (а) 5,7 (Gcl,04, в диметилформами

В. И - Бз-Иле.Лей APr.-nHaiHCI (Х Я) .

Исходные вещества 70 мг (0,254 ммоль) (Х!И 6).

Метод синтеза описан в примере !.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в ЗЗЯ-ной уксусной кислоте.

Выход 129 мг (77%) лиофилизованного аморфного X1Il; содержание хлора 5,31%, гомогенность по TCX в системе А; (I2) 3ая вЂ” 49.,9

I (с-.0,68, 50%-ная уксусная кислота).

Аминокислотный анализ показал соотноше 0 ние Лей 1,0; Иле 1,1; Арг 1,05.

Пример 14. И -Бз-Лей-Лей- Арг

-2На HCI (ХЦ/).

Кбо-Apr(NO2)-nHa (XlV а).

К раствору 3,6 г (10 ммоль) сухого

З Кбо-Арг(ИО2)-OH в 200 мл тетрагидрофурана добавляют !,0 г (10 ммоль) триэтиламина и охлаждают до - 10 С в полностью сухих услоо виях.

К охлажденному раствору в течение 10 мин добавляют раствор 1,3 г (10 ммоль) изобутилхлороформиата в 10 мл тетрагидрофурана. Спустя 10 мин вводят 1,72 г (10 ммоль) 2-нафтиламина, Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной и смесь оставляют при этой температуре на 24 ч. Затем упаривают в вакууме досуха, обрабатывают 3-5 раз дистиллированной водой, 3-5 раэ 5%-ным раствором бикарбоната натрия и снова -5 раэ дистиллированной водой, после чего продукт сушат в вакууме.

Очистка. Гелевая хроматография,на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 4,05 г (84%) частично кристаллического ХИ а, гомогенность по TCX в системе Р; (а® = +7,34О (с "1,0, диметилформамид) .

Кбо-Лей Арг (ИО2) -2- На UXV 6) .

Исходные вещества 1,5 r (3,1 ммоль) XIVa и 1,43 г (3,7 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф.

671721 !

Метод синтеза описан в примере 1, b.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле, Вмхоо 1,о г (86%) аморфного Ч о, гомо. гег(ность по ТСХ в системе Р; (e)a+ = вЂ” 9,1 . 3 (с=1,0, диметилформамид) .

Кбо-Лей-Лей-Арг (NO )-2-На (ХгЧ в) .

Исходные вещества 1,35 г (2,26 ммоль)

XlV б и 1,05 г (2,72 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек- >0 се LH-20 в метаноле.

Выхоц 1,0 г (62,4%) частично кристаллического ф(в; гомогенность по ТСХ в системе Р; ()24= 206О (c=l 0 ф )

N -Бз-Лей-Лей-Apr(NOq)-2-Ha (XQ г).

Исходные вещества 900 мг (1,4 ммоль)

XIV и и 407 мг (1,8 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза описан в примере 2, А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек- 20 се LH-20 в метаноле.

Выход 800 мг (84%) аморфного V г; гомогенность по TCX в системе Р; (а) = вЂ” 13,4 (с=1,0; диметилформамид) .

N -Бз-Лей-Лей-Арг-2-На.HCI (XIV).

Исходное вещество 350 мг (0,52 ммоль) )QV г.

Метод синтеза описан в примере 1, Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте.

Выход 260 мг (75%) лиофилизованного аморфного XIV; содержание хлора 5,3% гомогенность по ТСХ в системе А; (аЯ"= вЂ” 51,8 (с=0,57; 50%-ная уксусная кислота) .

Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Арг. 0,95.

Пример 15. N -Бз-Лей-Лей-Арг.l-нитро-2-На HCI (ХЧ ) .

Кбо-Арг (NO ) -1-нитро-2-На (ф а) .

Исходные вещества 3,6 г (10 ммоль)

Кбо-Арг(НО )-ОН и "-,26 г (12 ммоль) 1-нитро-"-нафтиламина.

Метод синтеза описан в примере 14, А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 3,1 г (58,7%) аморфного ХЧ а ° гог могенность по ТСХ в системе Р; (аЦ1 = вЂ” !1,8 (Ы;0 диметилформамид) .

Кбо-Лей-Apr(NO,)-l-нитро-2-На (XV б).

Исходные вещества 950 мг (1,8 ммоль) ф а и 850 мг (2,2 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф.

Метод синтеза описан в примере 1, Б.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек= се LH-20 в метаноле, Выход 900 мг (78%) аморфного 3QT б; гомогенность по ТГХ в системе Р; (аЯ"= вЂ” 10,2о (c l,02, диметилформамид) .

Кбо-Лей-Лей-Apr (N02) -1-нитро-2-На (ХЧ в) .

Исходные вещества 900 мг (14 ммоль)

gf б и 650 мг (1,7 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф.

Метод синтеза описан в примере 1, Г.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 810 цг (77%) аморфного gV в, гоо могенность по ТСХ в системе Р; (а)24= вЂ” 18,2 .Ю (c=l g I; диметилформамид) .

N -Бз-Лей-Apr(NO>)-1-нитро-2-Ha (XV г).

Исходные вещества 680 мг („0,88 ммоль)

XV в и 260 мг (1,15 ммоль) бензойного апгидрида.

Метод синтеза описан в примере 2, А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 480 мг (73%) аморфного XV г, гомогенность по ТСХ в системе Р; (а) „ = вЂ” 34,4 о (с=6 9 диметилформамид) .

Nt -Бз-Лей-Лей-.Арг-. l-нитро-2-Ha HCI (XV).

Исходное вещество 74 мг (0,1 ммоль) ХЧ г.

Метод синтеза описан в примере 1, Очистка. Гелевая хроматография .на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте.

Выход 47 мг (66%) лиофилизованного аморфного 35/; содержание хлора 4.94%, гомогенность по TCX в системе А; (а). = -33,6

22 о (c=0,74, 50%- ная уксусная кислота) .

Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Арг 0,9.

П р и и е р 16. N -Бз-Лей-Лей-Арг-4-нитро-1-На HCI (ХЧО. Кбо-Арг (NO )-4-нитро- I-Ha.

Исходные вещества 3,6 г (10 ммоль)

Кбо-Арг(NO2)-OH и 2,26 мг (12 ммоль) 4-йитро- l-нафтиламина.

Метод синтеза описан в нримере !4, А, Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 2,9 г (55%) аморфного 2QV, гомогенность по ТСХ в системе Р; (а). = вЂ” 11,4 (се!,01, диметилформамид), Кбо-Лей-Арг (NO ) -4-нитро- l-На (XV(б) .

Исходные вещества 650 мг (1,23 ммсль)

)Я1 а и 560 мг (1,45 ммоль) Кбо-Лсй-ОргНф.

Метод синтеза описан в примере 1, Б, Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 520 мг (66%) аморфного XV) б, гомогенность но TCX в системе P и В; ja)

= вЂ” I,8 (с=0,2, диметилформамид) .

Кбо-Лей-Лей-Apr(NO>)-4-нитро-1-На (ХЧ1 в).

Исходные вещества 520 мг (0,8 ммоль)

Х Ц б и 375 мг (0,87 ммоль) Кбо-Лей-Оп1lф.

Метод синтеза описан ы примере 1, Б.

Очистгка. Гелевая хроматог рафия на Ссфаггексе LH- 0 в метаноле.

671721

Выход 378 мг (64%) частично кристалличес кого ХЧ) в; гомогенность по ТСХ в системе

Р; (а) * вЂ” 18,0 (с =1,0, диметилформамид) . ! чу- !аз-Лей- Лей- Арг (НОт ) -4- нитро-1-На (X71 г) .

Исходные вещества 150 мг (0,2 ммоль)

XVI в и 57 мг (0,25 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза описан в примере 2, А.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

Выход 120 мг (83%) аморфного Х71 r; гомогенность по ТСХ в системе Р; (а)11 30,9

Гз о (с=0 95; диметилформамид) .

N -Бз-Лей-Лей-Арг-4-нитро-1-На НС1 (Ql) .

Исходное вещество 120 мг (0,165 ммоль) 3Й) r, Методсинтеза описан в примере 1, Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе 6-15 в 33%-ной уксусной кислоте.

Выход 48 мг (42%) лиофилизованного аморфного XVI; содержание хлора 4,95%, гомогенность по ТСХ в системе А; ta) =36,0 (сЯ,71, 50%-ная уксусная кислота).

Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0 Apl. 0,9.

Пример 17. И -Ба-Лей-Лей-Лиз има>HCl (2М1).

А. N+Box-Лид-ф-Кво)-пНа (XVlf a), Х

К раствору 6,3 г (11,2 ммоль) N -Бок. -Лиэ- Я=Кбо)-ОН дициклогексиламина в 40 мл сухого. свежеперегнанного И, N, N, N> N N-гекса(Ф/ и ф )) метилфосфортриамид при комнатной температуре добавляют 5 г (30,5 моль)) и-нитрофенилизоцианата нри перемешиванни в сухих условиi ях. Реакционную массу выдерживают при ком-i натной температуре, затем обрабатывают как в примере 1, Р.

Нерастворившуюся часть, состоящую иэ !

N, N- бис-п-нитрофенилкарбамида отфильтровывают, фнльтрат чистят гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом.

Выход 4,17 г (74,5%) частично кристаллического ХЩ а, гомогенность по ТСХ в системе

Р; )а@! .+1,70 (с"1,0, диметилформамид).

Б. Й Бок-Лей-Лиз-(ф Кбо)-пНа (XVll б).

2,20 г (4,4 ммоль) XVJ1 а растворяют в 10

10 мл свежеперегнанной трифторуксусной кислоты в безводных условиях. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем медленно выливают в 150 мл сухого сильно перемешиваемого эфира, после охлаждения вьшадает в осадок СЕзСООН Н-Лиз-(ф

° Кбо)-пНа. Эфирный раствор декантируют,, 4 аморфный осадок обрабатывают эфиром (Зх х75 мм). После сушки в вакууме иад Р О н

Na0H, выход трнфторуксусной соли аминокис азотного производного количественный (2,25 r), Раствор 2,25 г (4,4 ммоль) CF,COOH Н-Лиз-(ф-Кбо)-пНа в 10 мл диметилформамида охлаждают до вЂ” 10 С и к нему добавляют

0,78 мл (5,5 моль) триэтиламина для выделения аминокислотной соли. Добавляют 2,4 г (6 5 ммоль) Бок-Лей-ОпНф и:температуру . раствора поднимают до комнатной. Через 3 ч раствор вновь охлаждают до вЂ” 10ОC и буферируют 0,31 мл (2,2 ммоль) триэтиламина. БуферигО роваиие повторяют еше раз через 2-3 ч. Через

24 ч раствор. упаривают при 40 С в вакууме досуха, Остаток обрабатывают дистиллированной водой (3 х 20 ммл), затем сушат в вакууме.

Сырой сухой остаток растворяют в метаноле !

% и чистят гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом

Выход 1,70 г (70%) аморфного XV11 б, гомогенность по TCX в системах Р и В; )а), =

+4,9 с1,1; диметилформамид) .

26 В. и -Бок-Лей-Лей-Лиз-(6 -Кбо)-пНа (ф1в).

Исходные вещества 950 мг (1,55 ммоль)

3(УП б и !,16 мг (3,1 ммоль) Бок-Лей-ОпНф.

Метод синтеза описан в примере 17, Б.

Очистка. Гелевая хроматография на СефадекИ се LH-20 в метаноле.

Выход 985 мг (88%) аморфного ХЧП в, гомогенность по ТСХ в системе Р; (a) = вЂ” 22,0О (с =9.,0; риметилформамид) .

Г. N -Бз-Лей-Лей-Лиз- (Б -Кбо)-пНа.

Исходные вещества 1,25 г (1,4 ммоль)

ХЦ) в и 384 мг (1,7 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза. Декарбобутилоксилирование

ХЧЯ ведут в условиях, описанных в примере 17, Б. Раствор сухого СР СООН И.Лей-Лей-Лиз-($-Кбо)-пНа в 20 мл диметилформамида охлаждают до -!AC затем добавляют 200 мл (1,45 ммоль) триэтиламина для выделения амина пептида иэ его соли. В раствор при вЂ” 10 С

46 вводят 384 мг (1,7 ммоль) бенэойного ангидрида, после чего буферирование и обработку осуществляют, как описано в примере 17, Б, Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле.

4> Выход 920 мг (90%) частично кристаллического XVB г; гомогенность по ТСХ в системах

Р и В; (аЯа -5 95е (с 1,02; диметилформамид) .

Л, и -Бз-Лей-Лей-Лиз-пНа НС1 (ХЧ1).

Исходное вещество 300 мт (041 смоль) Щ) г.

Метод синтеза описан в примере 1.

Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе 6-15 в 33%-ной уксусной кислоте. . Выход 170 мг (66%) лиофилизованного аморфного X7ll; содержание хлора 5,51%; гомогенность по ТСХ в системе А; )а) вЂ” 50,5О (сях1,62; 5№-ная уксусная кислота).

671721

Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Лиз 0,35.

Пример 18. N -Бз-Фе-Вал-Арг

-nHa HC1 (XV711).

А. Кбо-Арг(ИОД-пНа (Х1/Ш а), 1),К раствору 35,3 r (0,1 моль) сухого

КбоАрг (NO )-0H в 200 мл сухого свежепере(If u гнанного N, И, И, N1И,И -гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре при перемешивании добавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина н 24,6 r (0,15 моль) паранитрофенил- . изоцианата без доступа влаги. После 24-часовой выдержки при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 2 л 2%-ного раствора бикарбоната натрия при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают, трижды промывают 0,5 л 2%-ного раствора бикарбоната

;натрия, дважды 0,2 л,дистиллированной воды, затем дважды 05 л 0,5 н. соляной кислоты и пять раз 0,2 л дистиллированной воды, Высушенный неочищенный продукт экстрагируют теплым (нагретым) метанолом, при этом растворяется целевой продукт и некоторое количество побочных. Нерастворимый остаток, сос( тоящий из N, N -биспаранитрофенилкарбамида отфильтровывают, фильтрат очищают, пропуская через колонку с Сефадексом LH-20, набухшим в метаноле.

Получают 29,8 г (63% XV а), т.пл. 185вЂ”

188 С однородный продукт по данным тонкослойной хроматографии в системах P и В, (еф= вЂ” 1,3 (сз1,1; уксусная кислота).

2) Растворяют 35,3 г (0,1 моль) сухого.

Кбо- Арг(ИО )-ОН в 600 мл смеси тетрагидрофурандиметилформамид (1:1). Вносят 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина, после чего раствор охлаждают до вЂ” 100C и абсолютно сухих условиях.

Затем в охлажденную смесь в течение 10 мии по каплям приливают раствор 13,7 r (0,1 моль) изобутилхлорформиата в 50 мл тет. рагидрофурана, затем через десятиминутный интервал вносят 16,4 г (0,1 моль) паранитроаиилина. Температуру реакционной массы поднимают до комнатной, раствор оставляют при этой температуре на 24 ч, Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают по

3-5 раэ дистиллированной водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия, опять дистиллиро ванной водой после чего остаток сушат в вакууме.

Очистка. Двойная перекристаллизация из метанола. Маточник фильтруют через Сефадекс

LH-20 в метаноле. Получают 23 r (48,5%) соединения а с теми же физическими свойствами, что и в предыдущем примере.

3) Раствор 35,3 г (0,1 моль) Кбо Арг(NО } -ОН в диметилформамиде охлаждают до вЂ” 10ОС, вводят в него 20,6 r (0,1 моль) дициклогексилкарбодиимида и 16,4 г (0,1 моль) паранитроанилина. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре, раствор упаривают

Я досуха и обрабатывают по 3-5 раз дистиллированной водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия, дистиллированной водой, 0,5 н.соляной кислотой и вновь дистиллированной водой.

Остаток сушат в вакууме.

10 Очистка. Гель-фильтрация через Сефадекс

LH.-20 в метаноле.

Получают 14,7 г (34%) соединения Га; т.пл. 186 вЂ” 188 С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах Р

13 и С; (а} 14= вЂ” 1,38о (c 1,0; уксусная кислота), Б. Кбо-Вал-Арг(ИО )-пНа (Х И б).

К 20,6 r (43,5 ммоль) соединения XVI a добавляют 110 мл уксусной кислоты и 110 мл

4.н. бромистого водорода в уксусной кислоте

20 в отсутствии влаги. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего ее мед. ленно вливают в 750 мл сухого эфира при энергичном перемешивании, в осадок выпадает

1,5 НВг. Н АРг(ИО )-пНа. Эфирную фазу де25 кантируют, осадок четыре раза промывают

250 мл сухого эфира для удаления образовавшегося бензилбромида, избытка бромистого водорода и уксусной кислоты. После сушки в вакууме над пятиокисью фосфора получают бро39 мид производного аминокислоты с количественным выходом (20, r).

Раствор 20 г (3,5 ммоль) 1,5 HBr НвЂ”

-Арг(ИО,)-лНа в 150 мл в диметилформамиде охлаждают до -10 С, Затем в него вносят 6,60 г

35 (65,2 ммоль) триэтиламина для выделения н Apr (NO )-nHa из ее гидробромида. Отфильтровывают образовавшийся бромгидрат триэтиламина и в фильтрат, охлажденный до вЂ” 10 С вносят 20,3 г (54,3 ммоль) Кбо-Вал-и-нитро40 фенокси. Через несколько часов, нагретый до комнатной температуры реакционный раствор вновь охлаждают и буферируют 2,2 г (21,7 смоль) триэтиламина. Буферироваиие повторяют через каждые 3 ч. Спустя 24 ч реакции

43 смесь сушат при 40 С в вакууме. Остаток обрабатывают трижды 100 мл дистиллированной воды, после чего сушат в вакууме.

Очистка, При двойной перекристаллизации неочищенного вещества иэ метанола. получают

12,4 r (50%) чистого вещества. Маточ ик очищают фильтрацией через гель в колонке c Ceфадексом LH-20 набухшим в метаноле. Иэ элюата отбирают фракцию, дающую еще 10,8 г чистого вещества.

В. Кбо-Фе-Вал-Арг (NO )-лНа (XVJJ1 в).

Исходное вещество 28,6 r (50 ммоль)

Я б и 31,5 г (75 ммоль) Сво-фс-нитрофенокси.

671721

Метод синтеза такои же, как в примере 18,Б.

Очистка. Тройная перекристаллизапия неочищенного вещества из метанола дает 14,4 г чистого продукта однородного по данным тонкослойной хроматографию в системе P. Маточц очищают фильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле, получают еще 19,6 г чистого вещества однородного по данным тонкослойной хроматографии s системе P.

Итого 34 г (94,4%) 1 в; т.пл. 219,5 вЂ” 222 С, гомогенного по данным тонкослойной хроматографии в системе P и (а),й = вЂ” 17,1 (ст1,0; диметилформамид вЂ” уксусная кислота 99:! ) .

Г, N -Бз-Фе-Вал-APr(NO,)-Оме (Я1) г).

Исходные вещества 30,7 r (50 ммоль)

Кбо-Фе-Вал-Apr(NO>)-Оме и 16,0 г (75 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза. Лекарбобензооксилирование

Кбо-Фе-Вал- Арг(МОг)-Оме осуществляют, как описано в примере 18, Б.

Раствор 30 г (50 ммоль) 1,5 НВг-Н-фе-Вал-Apr (NO>)-метилокси в 350 мл диметнлформамида охлаждают до вЂ” 10 С, затем. вноо сят 7,6 г (75 ммоль) триэтиламина. Раствор перемешивают 1 ч в безводных условиях, после чего отфильтровывают образовавшийся гид. робромнд триэтиламина. Фильтрат охлаждают до вЂ” 10 С и приливают к нему 16 r (75.ммоль) бензойного ангидрида. Реакционную массу выдерживают 3 ч. при комнатной температуре, вновь охлаждают и буферируют 2,5 г (25 ммоль) триэтиламина. Операцию буферирования повторяют каждые 3 ч. Реакция протекает в общей сложности в течение 24 ч. Затем раствор упаривают в вакууме, Остаток обрабатывают и сушат, как описано в примере 18, Б

Очистка. Фильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле, Получают 26 г (88,9%) соединения ХЯП в, т.пл. 138 вЂ” 141 С, гомогенного в с

Способ получения трипептидов или их солей

Патент 671721