Способ получения производных 15-стероидов

Способ получения производных 15-стероидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

s С4;ОЮС .лтт

МАТИ . @щ у A; ri 1".ЯАЯ би or к йл

tt t) 671733

И Е

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.10.76 (21) 2407731/23-04 (51) М. Кл.

С 07J 1/00//

//А 61К 31/56 (23) Приоритет — (32) 10.10.75; 12.08.76;

12.08.76; 12.08.76 (31) P 2546062.2; P 2636407.8; (ЗЗ) ФРГ

P 2636404.5; P 2636405.6 (43) Опубликовано 30.06.79. Бюллетень № 24

Государственный комитет (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.06.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хельмут Хофмайстер, Рудольф Вихерт, Клаус Аннен, Генри Лаурент и Херманн Штайнбек (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧEHИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

Л"-СТЕРОИДОВ

Цель изобретения — получение новых производных Л"-стероидов общей формулы I, что достигается описываемым способом, заключающимся в том, что 17-оксосте5 роид общей формулы в

I )

А где R — атом водорода, триметилсилиль10 ный остаток или ацильная группа Ct — С16, К вЂ”, этинильный, хлорэтинильный или пропинильный остаток;

Х вЂ” атом кислорода или одна из групп

Н

15 .

У

". ОК или NOR4, где Яз — атом водорода или ацильная группа С1 — С16, à R4 — атом водорода, ацильная группа С вЂ” Сг, или метиль20 ный радикал, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Использование известной реакции Гриньяра с кетогруппой стероида I позволяет получить новые производные Л"-стероидов, обладающие фармакологической активностью.

С К вЂ” С 4

1 оъ"

Изобретение относится к способу получения новых производных Л"-стероидов общей формулы

Ок г

1 (,и ) уде Y — свободная или защищенная в виде кеталя кетогруппа; символ:-- в положениях 4,5/5,6 или 5,10 представляет собой двойную углерод-углеродную связь, а другие связи — простые углерод-углеродныс связи; — А —  — двойная углерод-углеродная связь или группировка где R" — триметилсилильная группа или ацетильный остаток, подвергают взаимодействгио с металлоорганическим этинильным, хлорэтинильным или пропинильпым

3 соединением с получением соединения общей формулы I, где R — атом водорода, защитную группу Y отщепляют и в зависимости от желаемого значения R и Х в коHe÷Hoì продукте, оксигруппу в положении

17 этерифицируют до или после отщепления защитной группы У, и/или восстанавливают 3-кетогруппу с помощью комплексного гидрида металла при температуре от 0 до

50 С, или 3-кетогруппу вводят во взаимодействие с солью гидроксиламина в присутствии основания до получения 3-оксима и в случае необходимости 3-оксигруппу этерифицируют от сложных эфиров, или 3-оксим этерифицируют до сложных или простых эфиров с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

Предлагаемый способ может осуществляться с помощью металлоорганического эти нильного, хлорэтинильного или пропинильного соединения. Такими металлоорганическими соединениями являются, например, ацетилиды щелочных металлов: ацетилид калия и лития, хлорацетилид калия и лития, соответственно метилацетилид калия или лития.

Металлоорганическое соединение можно получать in situ и вводить во взаимодействие с 17-кетоном формулы II. Так, например, можно на 17-кетон в пригодном растворителе воздействовать ацетиленом и щелочным металлом, в особенности, калием, натрием или литием, в присутствии С4- или

Cs-спирта, или аммиака, или, например, бутиллития. Литийхлорацетилид можно, например, получать из 1,2-дихлорэтилена и эфирного раствора метиллития.

В качестве металлоорганических этинильных соединений также используют этинилмагний- или этинилцинкгалогениды, в особенности этик илмагнийбромид или-йодид.

В качестве растворителей пригодны диалкиловые эфиры, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол и т. д.

Для этерификации 17-оксигруппы проводят взаимодействие с кислотами или ангидридами кислот в присутствии более сильных кислот, например три фторуксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты, при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре; или взаимодействие с ангидридом кислоты в присутствии третичного амина при нагревании, примерно при 20 — 200 С.

Если в качестве третичного амина применяют вместе пиридин и 4- (диметиламино)пиридин, то этерификация может проводиться при комнатной температуре.

Отщепление 3-кетозащитной группы, которое может осуществляться до или также после возможной этерификации, осуществляют по известным методам. Для расщепления кеталя используют, например, минеральные кислоты: хлорную кислоту, серную

65 кислоту или соляную кислоту, или органические кислоты, например щавелевую кислоту, Расщепление кеталя проводят, например, в спиртовом растворе или в других полярных растворителях, например ацетоне, при температуре примерно от 20 до

100ОС.

Восстановление осуществляют путем гидрирования гидридом металла. В качестве доноров водорода в особенности оказываются пригодными комплексные гидриды, например боргидрид натрия и литийтри(трет-буTOKcH) -алюминийгидрид. Восстановление с помощью боргидрида натрия осуществляют предпочтительно в водноспиртовом растворе и восстановление с помощью литий-три-(трет — бутокси) - алюминийгидрида — в эфирном растворе. Чтобы избежать одновременного восстановления углерод-углеродных двойных связей, применяют мягкие реакционные условия, т. е. восстановление проводится при 0 — 50 С.

Для этерификации оксигруппы в положении 3 проводят взаимодействие с ангидридом кислоты или галоидангидридом кислоты в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина или триэтиламина, при комнатной температуре. 3-Оксигруппу можно также этерифицировать с помощью ангидрида кислоты при использовании сильной кислоты, как и-толуолсульфокислота, или с помощью соответствующей кислоты и ангидрида трифторуксусной кислоты при комнатной температуре.

При этерификации в присутствии кислого катализатора при комнатной температуре или в присутствии основного катализатора при повышенной температуре 20—

200 С одновременно могут также этерифицироваться оксигруппы в 3- и 17-положении.

Взаимодействие 3-кетона с солью гидроксиламина с образованием оксима обычно проводят в присутствии основания. В качестве оснований пригодны, например, пиридин, коллидин или бикарбонат натрия, карбонат натрия, ацетат натрия и гидроокись натрия, в водно-спиртовом растворе. В качестве солей гидроксиламина пригодны гидрохлорид или гидросульфат. Взаимодействие проводят при 20 †1 С.

3-Оксим можно этерифицировать или превращать в простой эфир по обычным методам. Этерификацию осуществляют, например, с помощью соответствующей кислоты или галоидангидрида, или ангидрида этой кислоты в присутствии третичного амина, например пиридина или коллидина, при комнатной температуре, В качестве третичного амина пригоден также 4-диметиламинопиридин в пиридине. В случае, если должны этерифицироваться обе свободные оксигруппы 3-оксим-17-карбинола одновременно, то работают при 20 †1 С или этерифицир ют с помощью соответст671733 вующей кислоты в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты или ангидрида соответствующей кислоты в присутствии сильной кислоты, например трифторуксусной, хлорной или п-толуолсульфокислоты.

Образование простого эфира 3-оксима с алкильной или циклоалкильной группой осуществляют обычно с помощью соответствующего алкил- или циклоалкилгалогенида в присутствии сильного основания, как раствор едкого патра, при использовании полярного растворителя, например гексаметилфосфортриамида, при 0 — 30 С или в присутствии сильного основания, как гидрид натрия, при использовании простого эфира — тетрагидрофурана, или полярного растворителя, как диметилсульфоксид, при

30 — 100 С. Образование простого эфира

3-оксима также может происходить с помощью диазоалкана, предпочтительно, с помощью диазометана.

Пример 1. 17а-Этинил-17Р-окси-18-метил-4,15-эстр адиен-Ç-он.

7,5 r магниевых стружек в 140 мл тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с

25 мл бромистого этила с образованием этилмагнийбромида. К этому раствору

Гриньяра добавляют 300 мл тетрагидрофурана и при охлаждении льдом примерно в течение 40 мин пропускают ацетилен. Затем прикапывают раствор 5 r 18-метил-3,3(2,2 - диметил - 1,3 - пропандиол)-5- и

5(10),15-эстрадиен-17-она в 200 мл тетрагидрофурана и раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре. Спустя 2 ч раствор осторожно смешивают с раствором хлористого аммония. и разбавляют эфиром, Органическую фазу многократно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле с помощью смеси

2,5 — 2,9% ацетона с гексаном получают

3,1 г 17а-этинил - 18-метил - 3,3- (2,2 -диметил-1,3 - пропилендиокси)-5,15- и 5(10),15эстрадиен-17Р-ола, которые перемешивают в 70 мл метанола и 14 мл воды с 2,3 г щавелевой кислоты в течение 40 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Раствор разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и обрабатывают активным углем.

После перекр исталлизации из смеси ацетон/гексан получают 1,4 г 17а-этинил-17Р-окси - 18 - метил - 4,15-эстрадиен3-она; т. пл. 197,9 С.

Пример 2. 17а-Этинил-17Р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-Ç-он.

3,0 г магниевых стружек в 56 мл тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с

9,6 г бромистого этила с получением этилмагнийбромида. Раствор Гриньяра разбавляют 100 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0 С. В течение 30 мин пропускают ацетилен, затем прикапывают раствор 2,0 г

18-метил - 3,3-(2,2 - диметил - 1,3 -пропилендиокси) -15а - триметилсилилокси - 5- и

5(10)-эстрен — 17 -она в 80 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1 ч при комнатной

5 температуре. Раствор обрабатывают по примеру 1. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. С помощью смеси

3,5 — 4,5% ацетона с гексаном элюируют

700 мг 17а-этинил-18 - метил-3,3- (2,2 -ди10 метил - 1,3 - пропилендиокси) - 5 (10);15-эстрадиен-17 -ола; т. пл. 223 — 225 C (разложение), которые по примеру 1 перемешивают с 500 мг щавелевой кислоты в 12 мл метанола и 1,5 мл воды в течение 15 мин при

15 температуре кипения с обратным холодильником. Сырой продукт перекристаллизуют из смеси ацетона с гексаном.

Выход 510 мг 17и-этинил-17Р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-З-она; т. пл. 190 — 192 С.

20 Пример 3. 17а-Этинил-17Р-окси-18-метил-4,15-эстр адиен-З-он.

5,0 г магниевых стружек в 100 мл тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с

18 мл бромистого этила с образованием

25 этилмагнийбромида. Раствор разбавляют

100 мл тетрагидрофурана и охлаждают до

0 С. В течение 30 мин пропускают ацетилен, затем добавляют раствор 4,5 г 15аацетокси - 18-метил -3,3-(2,2 -диметил-1,3 З0 пропилендиокси)-5- и -5(10)-эстрен - 17-она в 80 мл тетрагидрофурана, перемешивают

1 ч при комнатной температуре и обрабатывают по примеру 1.

Полученный сырой 17х-этинил-18-метилЗ5 3,3- (2,2 -диметил-1,3 - пропилендиокси) -5, 15-5(10)-15-эстрадиен-17Р-ол (3,7 r) в 70 мл метанола и 14 мл воды перемешивают с

2,5 г щавелевой кислоты в течение 45 мин при температуре кипения с обратным холо40 дильником. Раствор разбавляют эфиром, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном.

Получают 2,1 г 17а-этинил-17) - окси-1845 метил-4,15 - эстрадиен-3-она; т. пл. 189—

192 С.

Пример 4. 17Р-Ацетокси-17а-этинил18-метил-4,5-эстр адиен-З-он.

Раствор 2,0 г 17а-этинил-17Р-окси-18-ме50 тил-4,15-эстрадиен-Ç-она в 40 мл коллидина и 13 мл ацетангидрида кипятят в токе азота в течение 5 ч. Поеле охлаждения раствор выливают в смесь воды со льдом. Продукт реакции экстрагируют

55 хлористым метиленом, промывают последовательно 2 н. соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле.

60 Смесью 25 — 30%-ного уксусного эфира с гексаном элюируют 950 г 17Р-ацетокси-17аэтинил-18-метил - 4,15 - эстрадиен-З-она, который после перекристаллизации из смеси ацетон — метанол плавится при 163—

65 164 С.

671733

Пример 5. 17п-Этинил-17(3-бутирилокси-18-метил-4,15-эстр адиен-Ç-он.

500 мг 17а - Этинил-17Р-окси-18- метил-4, 15-эстрадиен-3-она в 2 мл ангидридамасляной кислоты и 2 мл коллидина нагревают в течение 10 ч в атмосфере азота и при температуре кипения с обратным холодильником. Обрабатывают как описано в примере 4. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон— гексан получают 310 мг 17а-этинил-17р-бутирилокси-18-метил — 4,15 - эстрадиен-З-она, который после перекристаллизации из смеси ацетон — метанол плавится при 160—

162 С.

Пример 6. 17а-Этинил-17Р-гептаноилокси-18-метил-4,15-эстр адиен-З-он.

300 мг 17а-этинил-17Р-окси-18-метил-4,15эстрадиен-3-она и 2 мл ангидрида энантовой кислоты и 2 мл коллидина перемешивают в течение 17 ч в атмосфере азота при

170 С. Продукт реакции обрабатывают по примеру 4. Избыточную энантовую кислоту удаляют путем перегонки с водяным паром.

Полученный после экстракции эфиром продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон — гексан.

Получают 175 мг 17а-этинил-17Р-гептаноилокси-18-метил-4,15-эстрадиен - 3-она в виде масла.

Пример 7. 17а - Этинил-18-метил-17Роктаноилокси-4,15-эстр адиен-З-он.

Из раствора 3,5 мл ангидрида каприловой кислоты в 250 мл бензола отгоняют

50 мл. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 3,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют 4,0 г 17я-этинил-17Р-окси-18метил-4,15-эстрадиен-Ç-она и перемешивают дальнейшие 2 ч. Реакционный раствор при охлаждении льдом смешивают с 50 мл смеси ацетона с водой (1: 1) перемешивают

30 мин и затем сгущают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия.

Сырой продукт хроматографируют на силика геле. Смесью 14 — 18 /о -ного уксусного эфира с гексаном элюируют 2,3 г 17п-этинил - 18- метил - 17Р - октаноилокси — 4,15эстрадиен-3-она в виде масла.

Пример 8. 17а - Этинил-18-метил-17Рундеканоилокси-4,15-эстрадиен-Ç-он.

Из раствора 4,0 r ундециловой кислоты в

300 мл бензола отгоняют 50 мл. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 4,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют

4,0 r 17а-этинил-17Р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-она. Перемешивают 2,5 ч и раствор обрабатывают по примеру 7. Сырой продукт хроматографируют на силикателе смесью 18 — 25 /О-ного уксусного эфира с гексаном.

Зо

8

Получают 2,6 г 17п-этинил-18-метил-17рундеканоилокси-4,15 - эстрадиен-3-она в виде масла.

Пример 9. 17к-Этинил-17р - гексадеканоилокси-18-метил-4,15-эстр адиен-Ç-он, Из раствора 4,1 г пальмитиновой кислоты в 200 мл бензола отгоняют 40 мл. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 2,3 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют

4,2 г 17к — этинил - 17р- окси-18-метил-4,15эстрадиен-3-она и перемешивают еще 2 ч.

Продукт реакции смешивают при охлаждении льдом с 30 мл смеси ацетон — вода (1: 1), перемешивают 30 мин и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают в вакууме досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают 10 мл

10 /о-ного раствора едкого патра. Выпавший осадок пальмитата натрия отсасывают, раствор промывают до нейтральной реакции, высушивают и сгущают в вакууме.

Сырой продукт хроматографируют на силикагеле.

Смесью 12 — 16 -ного уксусного эфира с гексаном элюируют 2,8 r 17я-этинил-17Ргексадеканоилокси - 18-метил — 4,15 - эстрадиен-3-она в виде масла.

Пример 10. 17к-Этинил-17(— окси-18метил-4,15-эстрадиен-Ç-он.

Ацетилен в течение примерно 45 мин пропускают через охлажденный ледяной водой раствор 100 мл н-бутиллития (примерно 15 /о-ный в гексане) в 350 мл тетрагидрофурана. Затем при перемешивании прикапывают 10,0 r 18-метил-3,3- (2,2 -диметил-1,3 -пропилендиокси) - 5- и -5(10)-15эстрадиен-17-она в 100 мл тетрагидрофурана. Спустя 30 мин раствор смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония, разбавляют уксусным эфиром, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Раствор сгущают в вакууме досуха, причем получают 11,4 r сырого 17а-этинил18-метил-3,3- (2,2 - диметил-1,3 -пропилендиокси)-5- и -5(10),15 - эстрадиен-17р-ола, которые суспендируют в 70 мл ацетона. Добавляют 0,1 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают 2 ч при комнатной температуре и раствор выливают в ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, растворяют в уксусном эфире и высушивают над сульфатом натрия, После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью 20 /о-ного ацетона с гексаном получают 4,8 г 17к - этинил-17Р - окси-18-метил - 4,15 - эстрадиен-3-она; т. пл.

199 — 200 С.

Пример 11. 17Р-Ацетокси-17а - этинил18-метил-4,15-эстрадиен-З-он.

К 2,0 г 17к - этинил - 17р-окси-18-метил4,15-эстрадиен-З-она в 20 мл хлористого метилена добавляют 40 мл ацетангидрида и

10 мг и-толуолсульфокислоты. Раствор пере671733 мешивают в атмосфере азота в течение 6 ч при комнатной температуре, затем разбавляют уксусным эфиром, промывают до нейтральной реакции раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натрия. После хроматографирования на силикагеле смесью 7 — 9О/о-ного ацетона — гексан получают 560 мг 17р-ацетокси-17к-этинил-18-метил-4,15 — эстрадиен - 3-она; т. пл. после перекристаллизации из смеси ацетон — гексан 163 — 164 С.

Аналогичным образом получают 17Р-бутирилокси-, гептаноилокси-, октаноилокси-, ундаканоилокси- и гексадеканоилокси-17кэтинил-18-метил-4,15-эстр адиен-3-он.

Пример 12. 17а-Этинил-17Р-триметилсилилокси-18-метил-4,15-эстр адиен-Ç-он.

1,5 r 17к-этинил-17)5-окси — 18-метил-4,15эстрадиен-3-она в 30 мл пиридина при охлаждении льдом смешивают с 8 мл триметилхлорсилана. Спустя 3 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, растворяют в хлористом метилене, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После обработки сырого продукта в ацетоне активным углем и перекристаллизации из смеси ацетон — гексан получают 1,18 г

17к-этинил-17Р-триметилсилилокси — 18-метил-4,15-эстрадиен-Ç-она; т. пл. 158 †1 С.

Пример 13. 17а-Этинил-18 - метил-4, 15-эстрадиен-ЗР,17Р-диол.

К 2,0 г 17к-этинил-17р-окси - 18-метил-4, 15-эстрадиен-3-она в 60 мл тетрагидрофурана медленно добавляют раствор 5,0 r литий-три- (трет - бутокси) -алюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана и перемешивают

1 ч при комнатной темепратуре в атмосфере азота. Раствор приливают при перемешивании в содержащую серную кислоту ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью 10 — 13%-ного ацетона с гексаном и перекристаллизации из смеси ацетон — гексан получают 400 мг 17к-этинил-18-метил4,15-эстрадиен-ЗР,17(1-диола; т. пл. 143—

144 С.

Пример 14. 17р-Ацетокси-17к-этинил18-метил-4,15-эстрадиен-З,(-ол.

1,5 r 17р - ацетокси-17к - этинил-18-метил4,15-эстрадиен-Ç-она в 40 мл тетрагидрофурана аналогично примеру 13 вводят во взаимодействие с 4,5 г литий-три-(трет-бутокси)-алюминийгидрида в ЗО мл тетрагидрофурана. Спустя час раствор выливают в содержащую серную кислоту ледяную воду и обрабатывают аналогично примеру 13.

После хроматографирования . сырого продукта на силикагеле смесью 5 — 8/о-ного ацетона с гексаном получают 530 мг 17Рацетокси-17к - этинил — 18 - метил-4,15-эстр адиен-Зр-ола.

Пример 15. 17к-Этинил-18-метил-17ртр иметилсилилокси-4,15-эстр адиен-Зр-ол.

2,0 г 17а-этинил-18-метил-17(- триметилсилокси-4,15-эстрадиен-Ç-она в 60 мл тетрагидрофурана по примеру 13, вводят во взаимодействие с 5 r литий-три- (трет-бутокси)-алюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана. Раствор спустя 45 мин выливают в ледяную воду и обрабатывают по примеру 13. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью 4—

7%,-ного ацетона с гексаном получают

960 мг 17а - этинил-18-метил-17р-триметилсилилокси-4,15-эстрадиен-Зр-ола.

Пример 16. Зр-Ацетокси-17а-этинил-18метил-4,15-эстрадиен-17Р-ол.

230 мг 17к-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-ЗР,17Р-диола в 3 мл пиридина перемешивают с 1,5 мл ацетангидрида в течение

2 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают последовательно разбавленной серной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. После очистки сырого продукта путем препаративной хроматографии (система: эфир/хлороформ 8: 2) получают 115 мг Зр-ацетокси17к-этинил-18-метил — 4,15 - эстраднен - 17рола.

Пример 17. 17а - Этинил-3)-гептаноилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-17р-ол.

800 мг 17к-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-3P,17Р-диола в 5 мл пиридина перемешивают с 3 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 4-х часов при комнатной температуре. Раствор разбавляют бензолом и подвергают перегонке с водяным паром.

Реакционную смесь экстрагируют из водного остатка после перегонки с помощью хлористого метилена.

После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон — гексан получают 210 мг 17к-этинил-Зр-гептаноилокси-18 - метил-4,15-эстрадиен-17Р-ол а в виде маслянистого продукта.

Пример 18. 17а-Этинил-3(1- изопропилсчльфонилокси-18- метил-4,15 - эстрадиен173-ол.

Раствор 450 мг 17к-этинил-18-метил-17Ртриметилсилилокси-4,15-эстрадиен-Зр-ола в

40 мл абсолютного бензола при комнатной температуре смешивают с 5 мл триэтиламина и затем при интенсивном перемешивании с 2,5 мл хлоргидрида изопропилс1льфокислоты. Перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром.

Эфирную базу промывают водой, сушат пад сульфатом натрия и выпаривают. Полученный сырой 17а-этинил-Зр-изопропилсульфонилокси-18-метил - 17 - триметилсилилокси-4,15-эстрадиен (430 мг) при комнатной температуре смешивают с 50 мл солянокислого метанола и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре.

671733

Раствор нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и затем сгущают в вакууме.

Остаток растворяют в хлористом метиленс, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографировапия сырого продукта на силикагелс смссью ацетон — гексан получатот 170 мг 17а-этинил38 - изопропилсульфонилокси - 18 - метил-4, 15-эстрадиен-17Р-ола.

Пример 19. 17o. — Этинил-18-метил-Зр, 178-диундеканоилокси-4,15-эстрадисн.

Из раствора 4,0 г ундециловой кислоты в

300 мл бензола отгоняют 50 мл. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 4,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют 3,2 г 17а — этинил - 18 - метил - 4, 15-эстрадисн-Зр,178-диола. Перемешивают

2,5 часа и реакционный раствор смешивают с 50 мл смеси ацетон — вода (1: 1).

Смесь перемешиватот ЗО мпн и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хловистом метилсне, промыватот раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографирования сыоого продукта на силикагеле смесью 15 — 200/т-ного уксусного эфира с гексаном получают 1,3 r 17а-этинил-18метил - 38,178 - диундеканоилокси - 4,15 - эстрадиена в виде масла.

Пример 20. 17р-Ацетокси-17а-этинилЗр-гептаноилокси-18-метил-4,15-эстоадиен.

450 мг 178-ацетокси-17а-этинил-18-мстил4,15-эстрадиен-38-ола в 3 мл пиридина перемешивают с 2,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 3 ч при комнатной темпепатуре. Раствор разбавляют бензолом и обрабатывают аналогичном примеру 17.

После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон — гексан пол чают 85 мг 178-ацетокси-17а-этинил-38-гептаноилокси-18 - метил-4,15-эстрадиена в виде масла.

Пр им ер 21. 17а-Этилен-38,178 - дигексадеканоилокси-18-метил-4,15-эстрадиен.

Из раствооа 5 г пальмитиновой кислоты в 250 мл бечзола отгоняют 65 мл. После охлаждения до комнатной темпепатуры прикапывают 2,8 мл ангидпида трибторуксусной кислоты и спустя 30 мин добавляют 2.7 г 17а-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-3Р,178-диола. Спустя 5 часов реакционную смесь при охлаждении льдом смешивают с 35 мл смеси ацетона с водой (1: 1), перемешивают 30 мин и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают 10 мл

10%-ного раствора едкого патра. Выпавший осадок йальмитата отсасывают, раствор промывают до нейтральной рсакитти. высушивают и сгущают в вакууме. Сыпой пподукт хтзоматогпафипуют на силикагеле.

С помощью смеси уксус сный эфир — - гексан получают 820.мг 17а-этинил-Зр,178-ди5

Зо

65 гексадсканоилокси-18 - метил-4,15-эстрадиена.

Пример 22. 17а-Этинил-18-метил-3-оксимино-4,15-эстрадиеп-178-ол.

К 2,0 r 17а - Этинил-178-окси-18-метил-4, 15-эстрадисн-3-она в 60 мл метанола и

2 мл воды добавляют 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 1,0 г бикарбоната натрия.

Рсакттионнуто смесь перемешивают 2,5 ч

IIIIII 65 C тт затем коттцснтрируют в ваг:уме.

Остаток растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смсchIo ацетон — гскс".II получают 350 мг 17а-этииил18-мстил-3 - оксимино - 4,15 - эстрадисн-17рола; т. пл. 110 — 112 С.

П р тл м с р 23. 17(-Лцетокси - 17р-этинил18-мстил-4,15-эстрадисн-Ç-оноксим.

2,4 г 17Р-ацетоксн-17а - этинил-18-мстил4,15-эстрадиеи-З-она в 60 мл метанола и

2 мл воды вводят во взаимодействие, 1(3K описано в примере 22, с 1,0 r гидроксиламингидоохлорида и 1,0 г бикарбоната натрия. Спустя 1,5 часа реакционную смесь обоабатызают аналогично примеру 22.

После хроматографирования сырого продукта иа силикагслс смесью ацетон — гсксан получают 760 мг 178-ацетокси-17а-этинил-18-метил-4,15-зстрадиен-Ç-оноксима.

Пример 24. 17а — Этинил-18-метил-17рундеканилокси-4,15-эстрадиен-Ç-оноксим.

1,9 г 17а-этинил-18 - метил - 178- ундеканоилокси-4,15-эстрадиен-Ç-она в 50 мл метанола и 1,5 мл водь; вводят во взаимодействие, как описано в примере 22, с 1,0 г гидроксила.лингилрохлопида и 1,0 г бикапбоната натоия. Реакционную смесь спустя

2 ч обрабатывают аналогично примеру 22.

Сырой продукт хпоматограАир ют иа силикагеле смесью ацетон — гексан.

Получают 600 мг 17o: — этинил-18-метил178-ундeкатiоилокси-4,15-эстрадиен-З - оноксима в виде масла.

П о и м е р 25. 17а - Этинил-3-метоксимино-18-метил-4,15-эстрадиен-17Р-ол.

4.8 г 17а-этинил — 18 - метил-3-оксимино4,15-эствадиен-178 - ола в 100 мл гексаметилбос@оптриамида пои охлаждении льдом тт ттооп;тскатттли азота смешивают с 10 мл

25О -ного раствора гидооокиси натрия и 10 мл нодистого метила. Спустя 1 ч раствор выливают в солянотхттслую (содержащую соляную кислоту) смесь воды со льдом.

Экствагирутот эфиром, ппотьтватот паствор водой до нейтральной реакции и с1 шат над сульфатом натрия. Сырой продукт хрома-.oãIIàÔèovIo7 IIa силикагеле смесью ацетона с гексаном.

Пол "аю- 70" v 17а-этинил - 3-метоксимт,но-18-метт",л - 4.15 - эстрадиент - 17р - ола.

Т. пл. 149 — 150 Ñ.

П р и т е р 26. 17а- -1тинил-3-циклопентилоксимино-18-; стил4,!5-эстрадиен-17()-ол.

6 ?1733

2,7 г 17а-этинил - 18-метил-3-оксимино-4, 15-эстрадиен- 17Р -ола в 65 мл гексаметилфосфортриамида при комнатнои температуре и в атмосфере азота вводят во взаимодействие с 7 мл 25%-ного раствора гидро- 5 окиси натрия и 7 мл циклопентилбромида и спустя 4 ч обрабатывают аналогично примеру 25. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон — гексан и получают 145 мг 17а-этинил-3-цикло- 10 пентилоксимино-18-метил - 4,15 — эстр адиен17Р-ола.

Пример 27. 3-Ацетоксимино - 17а-этинил-18-метил-4,15 - эстрадиен-17Р-ол.

250 мг 17а - этинил-18-метил-3-оксимино- !5

4,15-эстрадиен-17Р-ола в 3 мл пиридина перемешивают с 1,5 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч при комнатной температуре.

Раствор выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют хлористым метиленом, про- 20 мывают последовательно разбавленной серной кислотой и водой и высушивают над сульфатом натрия. Сырой продукт очищают путем препаративной хроматографии (система: эфир/хлороформ 8: 2). 25

Получают 135 мг 3-ацетоксимино - 17аэтинил-18-метил-4,15-эстрадиен-17Р-ола.

Пример 28. 17и - Этинил-3-изобутирилоксимино-18-метил-4,15-эстр адиен-17Р-ол.

380 мг 17K - этинил-18-метил-3-оксимнно- 30

4,15-эстрадиен-17Р-ола в 4 мл пиридина перемешивают с 2 мл ангидрида изомасляной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре.

После обработки аналогично примеру 27 з5 и хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон — гексан получают 170 мг 17п-этинил - 3 - изобутирилоксимино-18-метил-4,15-эстрадиен-17р-ола.

Пример 29. 17к-Этинил-3-гептаноилок- 40 симино-18-метил-4,15-эстрадиен-17Р-ол.

700 мг 17а - этинил-18-метил-3-окисимно4,15-эстрадиен-17Р-ола в 5 мл пиридина перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре с 3 мл ангидрида энан- 4ч товой кислоты. Раствор разбавляют бензолом и подвергают перегонке с водяным паром. Продукт реакции экстрагируют из водного остатка после перегонки с помощью хлористого метилена. 50

После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон — гексан получают 190 мг 17о.-этинил-З-гептаноилоксимино-18-метил-4,15 - эстрадиен - 17рола в виде маслянистого продукта. 55

Пример 30. 17Р-Ацетокси-3 - ацетоксимино-17а-этинил-18-метил-4,15-эстр адиен.

460 мл 17Р-ацетокси - 17а - этинил-18-ме гил-4,15-эстрадиен-Ç-оноксима 5 мл пиридина перемешивают в течение 1 ч при комнат- @ ной температуре с 2 мл уксусного ангидрида. Раствор выливают в смесь воды со льдом и обрабатывают как описано в примере 27. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон — гексан.

Получают 290 мг 17р-ацетокси-2-ацетоксимино-17а-этинил-18-метил-4,15 - эстрадиена.

Пример 3! . 176 - Ацетокси-17к-этинил3-изобутирилоксимино-18 - метил - 4,15 - эстрадиен.

400 мг 17Р-ацетокси-17а-этинил-18-метил4,15-эстрадиен-З-оноксима в 4 мл пиридина перемешивают с 2 мл ангидрида изомасляной кислоты в течение 30 мин при комнатпой температуре. После обработки аналогично примеру 27 и хроматографирования сырого продукта на силикагеле получают

180 мг 17(- ацетокси - 17а-этинил-3-изобутирилоксимино-18-метил-4,15-эстрадиена.

Пример 32. 17р — Ацетокси - 17а-этинил-3-гептаноилоксимино - 18 - метил - 4,15эстр адиен.

800 мг 17р - ацетокси - 17х-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-Ç-оноксима в 6 мл пиридина перемешивают с 3,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют бензолом и обрабатывают аналогично примеру 29.

После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон — гексан получают 380 мг 17Р-ацетокси-17а-этинил-3-гептаноилоксимино-18-метил — 4,15-эстрадиена.

Пр и м е р 33. 17р - Ацетокси-17а-этинил3-метокси мино-18-метил-4,15-эстр а диена.

1,3 г 17р - ацетокси-17а - этинил -18-метил-4 15-эстрадиен-3-оноксима в 30 мл гексаметилфосфортриамида вводят Во взаимодействие аналогично примеру 4 с 3,5 мл

25% -ного раствора гидроокиси натрия в

3,5 мл йодистого метила. Спустя 1,5 ч раствор выливают в содержащую соляную кислоту смесь воды со льдом и обрабатывают аналогично примеру 25. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном, Получают 580 мг 17Р-ацетокси-17а-этинил-3-метоксимино-18-метил — 4,15-эстрадиена.

П р и и е р 34. 3 - Ацетоксимино - 17а-этинил-17Р-бутирилокси-18-метил -4,15 - эстрадиен.

500 мг 17п-этинил-17Р-бутирилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-З-оноксима в 5 мл пиридина перемешивают с 25 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь воды со льдом и обрабатывают по примеру 27.

После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетон — гексан получают 370 мг 3-ацетоксимино-17кэтинил-17Р-бутирилокси-18-метил - 4,15 - эстрадиена.

Пример 35. 17а-хлорэтинил-17Р-окси18-метил-4,16-эстр адиен-З-он.

К 2,3 мл 1,2-дихлорэтилена в 40 мл абсолютного эфира в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 32 мл

67!733

16

15

2 м эфирного раствора метиллития. Спустя

30 мин прикапывают 2,0 г 18-метил-З,З-(2, 2 -диметил - Г,Ç - пропилсндиокси)-5- и

-5(10),15-эстрадиен-17-она в 70 мл тстрагидрофурана и перемешивают 1,5 и при

60 С. После охлаждения раствор осторожно смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония, разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагсле смесью ацетон — гексан.

Получают 1,2 г 17а — хлорэтинил-3,3-(2, 2 - диметил-1,3 - пропилендиокси)-18- метил-5- и -5(10),15-эстрадиен-17Р-ола, которые в 10 мл метанола и 1 мл воды перемешивают 4 ч при 65 С с 400 мг щавелсвой кислоты. Раствор нейтрализуют раствором бикарбопата натрия и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

После очистки путем препаративной хроматографии (система: эфир/хлороформ

8:2) и перекристаллизации из смеси ацетон — гексан получают 170 мг 17а-хлорэтинил-1713-окси-18 -метил-4,15 - эстрадиен - 3она; т. пл. 153 †1 С.

Пример 36. 17Р-Ацетокси-17а - хлорэтинил-18-метил-4,15-эстрадиен-Ç-он.

1,0 г 17а - хлорэтинил - 1713 — окси - 18-метил-4,15-эстрадиен-Ç-она в 10 мл пиридина перемешивают с 5 мл уксусного ангидрида и 50 мг 4-(диметиламино) - пиридина в течение 4 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор выливают в содержащую серную кислоту смесь воды со льдом. Выпавший в осадок продукт отсасывают, растворяют в хлористом мстилене, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетона с гексаном получают 760 мг 17Р-ацетокси17а-хлорэтинил-18-метил-4,15 — эстр адиен-3она.

Пример 37, 17р — Бутирилокси - 17ахлорэтинил-18-метил-4,15-эстр адиен-З-он.

400 мг 17а-хлорэтинил-17(- окси-18-метил-4,15-эстрадиен-3- она в 4 мл пиридина перемешивают с 2 мл масляного ангидрида и 20 мг 4-(пиметиламино)-пиридина в течение 5 ч при комнатной температуре. Продукт реакции вносят в подкисленную серной кислотой смесь воды со льдом и обрабатывают по примеру 36.

После хроматографирования сырого продукта на силикагеле смесью ацетона с гексаном получают 220 мг 17(- бутирилокси17а - хлорэтинил — 18-метил-4,15-эстрадпен3-она.

Пример 38. 17а — хлорэтинил-18-метил17р — ундеканоилокси-4,15-эстрадион-Ç-он.

1Лз раствора 3 5 г ундециловой кислоты в

300 мл бензола отгоняют 70 мл. После охлаждения до комнатной температуры смс5

50 шивают с 4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спустя 30 мин добавляют 3,2 г

17 - хлорэтинил — 17р - оксн-18-метил-4,15эстрадиен-3-она. Перемешивают 2,5 часа.

При охлаждении льдом смешивают с 50 мл смеси ацетона с водой (1: 1), перемешивают 30 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилсне, промывают раствором бикарбопата натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на силикагсле. С помощью смеси уксусный эфир — гексан получают 1,1 г 17а- хлорэтинил-18-метил - 17р - ундеканоилокси — 4, 15-эстрадиен-3-она в виде масла.

П р им ер 39. 17 - Хлорэтинил-18-метил4,15-эстрадиен-3P,17 -диол.

К 1,2 г 17а — хлорэтинил - 1713-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-З-îíà в 30 мл тетрагидрофурапа медленно добавляют раствор 3,0 r литий-три- (трет-бутокси) - алюминийгидрида в 25 мл тетрагидроф рана и перемешивают 1 ч при комнатно "i температуре в атмосфере азота. Раствор выливают при перемсшивании в подкисленную серной кислотой воду со льдом. Выпавший в осадок продукт отфи IbTpoBbiDHIoT, растворяют в уксусном эфире, промывают водой и сушат пад сульфатом натрия.

Послс хроматографирования сырого продукта па силикагеле смесью ацетона с гексаном получают 380 мг 17а — хлорэтинил18-мстил - 4,15 - эстрадиеп-Зр,17р-диола.

Пример 40. 178 - Ацетокси-17а - хлорэтипил-18-метил-4,15-эстрадиен-З-ол.

900 мг 178 - ацетокси-17а - хлорэтинил18-метил - 4,15-эстрадиен-Ç-она в 25 мл тетрагидрофурана вводят во взаимодействие, как описано в примере 39, с 2,3 r литийтри- (трет - бутокси) - алюминийгидрида в

20 мл тетрагидрофурана. Спустя 1 ч раствор выливают в подкисленную серной кислотой воду со льдом и обрабатывают аналогично примеру 5.

После очистки сырого продукта путем препаративной хроматографии (система:

: эфир/хлороформ 8: 2) получают 410 мг

178 — ацетокси - 17а - хлорэтинил-18-метил4,15-эстр адиен-Зр-ола.

Пример 41. 17р — Ацетокси - 17а-хлорэтинил-Зр - гептаноилокси-18-метил-4,15 - эстрадиен.

400 мг 17р - ацетокси-17а - хлорэтинил18 — метил - 4,15-эстрадиеп-Зр-ола в 3 мл ппридина перемешивают с 2,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют бензолом и подвергают псрегонке с водяным паром. Реакционный продукт экстрагируют из водного остатка после перегонки хлористым метиленом.

После хроматографирования сырого продукта па силикагеле смесью ацетон — гексан по чают 170 мг 17р — ацетдкси-17а671733

18 хлорэтинил-Зр - гептаноилокси - 18 - метил4,15-эстрадиена.

Пример 42. 17а - Хлорэтинил - 18-метил-З-оксимино-4,15-эстрадиен-17Р-ол.

К 2,3 г 17а — хлорэтинил — 17р - окси - 18метил-4,15-эстрадиен-З-она в 60 мл метанола и 2 мл воды добавляют 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 1,0 г бикарбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 65 С и затем концентрируют