Способ получения 5-м-толилоксиурацила

Способ получения 5-м-толилоксиурацила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

» 673 l.69

Союз Советскнк

Ссщналистмческнх

Ресиубпик ю " Ъ (б!) Донолннтельный к патенту ! (22) ЗаявлЕно 130777 (21) 2502606/23-04 (51» Л1, Кл. (23) Приоритет — (32) 16.07 ° 76

С О? D 239/54

А 61 К 31/505

Государствениый комитет

СССР по !телам изобретеиий и открытий (33) С(!)А (3() 706123

Опубликовано 0507.79. Бюллетень № 25 (53) УДК 547.853. .4(088.8) Дата опубликования описания 080779

Иностранец

Кристофер Эндрю Липински (США) (72) Автор изобретении

Иностранная фирма Пфайзер Инк (США) (71) Заявитель (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-м-ТОЛИЛОКСИУРАЦИЛА

Изобретение относится к синтезу

5-м-толилоксиурацила, который может найти применение в медицине.

Метод замещения,меркаптогруппы на оксигруппу путем обработки соответствующих производных 2-меркаптопиримидина нодным раствором хлоруксусной кислоты широко известен (1) .

Целью изобретения янляется синтез неописанного ранее 5-м-толилоксиура- 10 цила, обладающего интересными фармакологическими свойствами.

Предлагае!!ый способ получения 5-м-толилоксиурацила заключается в том, что 5-м-толилокси-2-тиоурацил обрабатывают хлоруксусной кислотой в водном растворе хлористоводородной кислоты. м-1 олилоксиурацил может существовать в кето- или енольной форме. Кро- у) ме того, могут быть получены его фармаценти!(еские приемлемые соли, такие, как натриевая, калиеная, аммониеная и замещенная аммониевая со-. ли. 25

Для приготовления 5-и-толилурацила используют производимые в промзоленном масштабе м-крезол и сложный эфир такой альфа-галоидзамещенной уксусной кислоты, как бром- и хлор- Зр

2 метил- или этилацетат. м-Креэол конденсируют с таким оснонанием, как гидроокись или алкоголят щелочного металла, например с гидроокисью натрия или калия, или метилатом или этилатом натрия, в таком подходящем растворителе, как метанол или этанол.

Полученный м-крезолат реагирует со сложным эфиром, галоидзамещенной уксусной кислоты, например хлор- или бромметил- или этилацетатом, до образования такого эфира м-топилуксусной кислоты, как метил- или этил-м-толилоксиацетат. Этот эфир можно применять как таковой или после предварительной очистки., . Иетилоный или этиловый эфиры м-толилоксиуксусной кислоты в подходящем растворителе, например эфире, бензоле, толуоле или тетрагидрофуране, в присутствии такого сильного основания как трет-бутилат калия или гидрид натрия (NaH), конденсируют с таким эфиром муравьиной кислоты, как метиловый или этиловый, и получают альфа-формнл-м-топил(метил или этил) ацетат натрия или калия.

Эти соли можно выделять фильтрованием или применятb беэ дополнительной очистки .

673169 4

Соль щелочного металла и эфира альфа-формил-м-толилуксусной кислоты в подходящем растворителе, например в низкокипящем спирте, конденсируют с тиомочевиной в присутствии разных .количеств такого. основания, как гидроокись или алкоголят щелочного .металла.

Полученный продукт, соль щЕлочного металла и 5-, (м-толилокси) -2-тиоурацила, обрабатывают соляйой или серной кислотой для оса)кдения 5- (м-толил- l0 окси) -2-тиоурацила. Этот. продукт можно очистить при осаждении из разбавленного раствора гидроокиси натрия соляной или уксусной кислотой или кристаллизовать из подходящего раст ворителя.

5-(М-Толил) -2-тиоурацил обрабатывают эквивалентным или избыточным количеством хлоруксусной кислоты и нагревают в разбавленной минеральной у кислоте. Полученный продукт гидролиза-5-м-толилоксиурацип выделяют фильтрованием и при желании очищают при перекристаллизации из воды, ацетона, метанола или этанола.

Пример . К раствору этилата натрия, приготовленному иэ 25 г (1, 1 моль) натрия в 800 мл этанола, добавляют 108 r (1, О моль) м-крез ола, нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, добавляют по каплям

167 г (1,0 мапь) этилбромацетата, нагревают с обратным холодильником еще

5,5 охлаждают, фильтруют, для удаления бромистог0 натрия. Фильтрат концентрируют до 200 мп и экстрагируют 3 х 300 чл эфира. Объединенные экстракты проьывают раствором гидроокиси натрия с рН 10,5 и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Пос- 40

Ле удаления эфира при пониженном давлении получают желтое масло,: которое перегоняют при 105 С/мм рт.ст. и получают 115, 3 г м-толилоксиэтилацетата. 4S

К суспенэии 30,3 г (0,63 моль)

50%-ного NaH-минерального масла в

300 мл эфира по каплям добавляют раствор 45 r (О, 61 моль) этилового эфира муравьиной кислоты и 115,3 г (0,60 моль) м-толилоксиэтилацетата.

Легкое нагревание эфирного, раствора во время добавления инициирует реакцию. Образуется толстый белый осадок.

После перемешивания в течение 3 ч добавляют 60 мл эфира, фильтруют и получают 90,9 г белой натриевой соли этилового эфира альфа-формилтолилоксиуксусной кислоты, К суспензии 90,9 г (0,40 моль) ватриевой соли этилового эфира альфа- 60

Формула изобретения

Тираж 512 Подписное г..Ужгород, ул. Проектная,4

ЦНИИПИ Заказ 3733/55

Филиал ППП Патент, формилт олилу ксусн ой ки елоты в 800 мл раствора этилата натрия, полученного из 9,9 r (0,41 моль) натрия, добавляют 61 г (0,80 моль) тиомочевины и нагревают с обратным холодильником

l,5 ч. После охлаждения от желтого раствора отфильтровывают небольшое количество темно-коричневого смолистого вещества и по каплям при тщательном перемешивании добавляют фильтрат к раствору 100 мл ледяной уксусной кислоты в 800 мл воды для осаждения мелкого гранулированного ,,белого вещества. Этот продукт просьс вают водой, сушат и получают 59,9 г

5-м-толилокси-2-тиоурацила, т.пл. 210 С. Аналитическую пробу кристаллизуют иэ ацетона и получают иглообраэные белые кристаллы.

Вычислено,%: С 56,40; Н 4,30;

N 11,95.

C

Найдено,Ъ| С 56,80с Н 4,13;

N 11,86.

К раствору 73,3 г (0,744 моль) хлоруксусной кислоты в 700 мл 12н . соляной кислоты добавляют 28,6 г (О, 122 моль) 5-м-толилокси-2-тиоурацила. Суспензию нагревают с обратным холодильником 35 ч и фильтруют в горячем состоянии. Полученное белое твердое вещество тщательно промывают водой, сушат и получают 24,5 г 5-мтолилоксиурацила, т.пл. 291-295 C.

Вычислено,Ъ: С 60,55; Н 4,62;

N 12,83.

Ссс Нс0 1,О, Найдено, Ъ: С 60,57; Н 4,42„.

N 12,55.

Строение 5-м-толилоксиурацила подтверждено данными масс-спектрометрии и исследованием поведения температуры плавления 5-м-толилоксиурацила с использованием дифференциального термического анализатора

Дюпон -900.

При исследовании 5-м-"";îëèëîêñèурацила псос1)чают кривую дифференциального термического анализа, соответствующую чистому соединению.

Способ получения 5-м-толилоксиурацила, отличающий с я тем, что 5-м-толилокси-2-тиоурацил обрабатывают хлоруксусной кислотой в водном растворе хлористовоцородной кислоты

И ст очнй ки ин формации, пр и н яты е в о внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения, под ред. P . Эльдерфильда, И., ИЛ, 1960, т. 6, с. 231 „