Способ получения 4-дезацетоксивинкристина или его солей

Способ получения 4-дезацетоксивинкристина или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

174

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенгу— (22) Заявлено 220277 (21) 2453504/23-04 (23) ПриоритЕт — (32) 24. 02. 76 (3)) Rl-586 (33) ВНР

519/04

31/475

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий

Опубликовано 05.07.79. Бюллетень У 25

Дата опубликования описания 0507.79.94.07

8.8) Иностранцы

Карола Йованович, Лайош Данчи, Шандор Зкхардт, Чаба Леринц, Янош Шугар, Жужа Релле, Кальман Сас, Йожеф Тамаш и Арон Селеши (ВНР) (72) Авторы изобретения (7!) Заявитель

Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (BHP) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 †ДЕЗАЦЕТОКСИВИНКРИСТИ

-."ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения нового производного дииндолалкалоидов — 4-дезацетоксивинкристина, обладающего ценными фармакологическими свойствами, или его солей.

Известен способ получения нинкристина иэ растения vince rosea L путем многократной экстракции иэ кислого водного раствора с помощью не смешивающихся с водой органических растворителей и последующей хроматографической очистки (1).

Цель изобретения — получение нового производного дииндолалкалоидов, обладающего фармакологической активностью.

Цель достигается благодаря тому, что 4-дезацетоксивинбластин в органическом растворителе подвергают окислительному формированию с помощью такого окислителя, как хромовая кислоТа,или бихромат щелочного металла, или кислород,и такого формилирующего средства, как муравьин ая кислота. При этом в случае испОльзования в качестве окислителя хромовой кислоты или бихромата щелочного металла формилирование проводят после окисления, осуществляемого в диапазоне температур от -30 до -90 С.

При использовании в качестве окислителя кислорода процесс проводят в одну стадию при температуре 0-30 С в присутствии металлического катали5 затора группы платины, а в качестве растворителя используют предпочтительно мураньиную кислоту или смесь

--муравьиной кислоты с углеводородом, таким как бенэол.

10 Целевой продукт выделяют в свободном ниде или в виде соли известными методами.

Пример 1. Получение 4-деэацетоксивинкристина.

)5 12 г (0,0159 моль) 4-деэацетокси« винбластнна растворяют в 2640 мл ацетона и к приготовленному раствору прибавляют 600 мп раствора хромовой кислоты в свежеперегнанной ледяной

20 уксусной кислоте. Смесь охлаждают

"."до -55 С и перемешивают с охлажденной до -55 - -60 С смесью 5,94 r (0,135 моль) хромовой кислоты и 2000 мл ангидрида уксусной кислоты. После завершения реакции рН реакционной смеси доводят до б,прибавляя охлажденный до -35 — -40 С концентрированный раствор гидроокиси аммония. Продолжая дальнейшее охлаждение, заботятся о том, чтобы температура реакционной

3 473174 смеси не превышала -50 С. Затем к реакционной смеси прибавляют 9 л дистиллированной воды, и разбавленный таким образом раствор доводят до щелочной реакции, а именно до РН8,5, прибавлением 25%-ного раствора гидроокиси аммония. 5

Реакционную смесь четыре раза экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раэ по 1500 мл последнего, органические растворы объединяют и с целью удаления образовавшегося в l0 качестве побочного продукта уксуснокислого аммония три раза производят промывку дистиллированной водой, используя каждый раз порции по 100 мл.

Отделенный органический раствор сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Сухой остаток, состоящий из неочищенных 4-дезацетоксивинкристина и N-дезметил-4-деэацетоксивинбластийа, растворяют в смеси, состоящей из 60 мл концентрированной муравьиной кислоты и 10 мл ангидрида уксусной кислоты, полученный Раствор выли-25 вают в 300 мл охлажденной до 0-5 C воды и при перемешивании РН смеси доводят до 9 прибавлением концентрированного раствора гидроокиси"аМмо ния, охлажденнОго до 0-5 С. Доведен- 30 ный до щелочной реакции указанным образом раствор три раза экстрагируют дихлорметаном, используя каждый раз по 100 мл последнего, органи ческие растворы объединяют, сушат и упаривают досуха при пониженном давлении. В качестве остатка получают

9,8 r неочищенного 4-деэацетоксивинкристина.

Полученный неочищенный продукт растворяют в 60 мл бензола и раст- 40 вор вводят в хроматографическую колонку диаметром 45 мм, содержащую 500 r окиси алюминия (активность Ш) и бензол. Элюирование на- чинают 1200 мл бензола, продолжают 45

5000 мл смеси бензола и хлороформа, взятых в соотношении 2:1, затем

3000 мл смеси бензола и хлороформа, взятых в соотношении 1:1, и оканчивают 800 мл хлороформа. Собирают 50 фракцйи по 400 мл. Основное количество желаемого продукта содержится во фракциях 13 и 20. Эти фракции объединяют и упаривают досуха при пониженном давлении. В Результате 55 получают 6,5 г 4-дезацетоксивинкристина (фракция 1).

Из фракций 11-14 и 21-26 можно получить дополнительное количество

4-дезацетоксивинкристина посредством объединения этих фракций, упарива60 ния досуха при пониженном давлении, растворения полученного остатка (1,75 r) в 15 мл бензола и введеьия полученного раствора в хроматогРаФическую колонку, содержащую 90 г

4 окиси алюминия (активность Ш) и бензол. Элюирование производят

1200 мл смеси бензола и хлороформа, взятых в соотношении 2:1, и элюат упаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают

1,05 r 4-дезацетоксивинкристина (фракция П).

Полученные фракции 1 и П объединяют, растворяют в 60 мл смеси метило. вого спирта и воды, взятых в соотношении 3:2, и в течение 16 ч раствор выдерживают при температуре 5 С с целью проведения кристаллизации.

Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 10 мл охлажденной до 5 С смеси метилового спирта и воды, взятых в соотношении 3:2, и сушат в вакууме. В результате проведенных операций полу- чают 7,0 г 4-деэацетоксивинкристина, т.пл. 205-209 С (с< ) ю +105,7; (c-.l, в хлороформе). Инфракрасный спектр полученного продукта аналогичен инфракрасному спектру 4-деэацетокси- . винбластина, однако в первом случае появляется характеристическая для

N-формильной группы полоса поглощения около 4 1672 см" .

Масс-спектр, молекулярно-ионный пик при m/е = 766 массовое число, соответствующее общей формуле

С 4 Н 4 Из Ов

Спектр ПМР: в сравнении с винбластином можно констатировать, что характеристический на спектрах винкристина и винбластина для 4-ацетоксигруппы пик при 8 = 2,09 ppm, отсутствует на спектре 4-дезацетоксивинкристина.

Характеристические пики (P ), ppm:

3,64 (метоксикарбонил)

3,81 (ароматические -OCH>)

3,85 (метоксикарбонил)

8,30 (N-формил)

Пример 2. Получение сульфата

4-деэацетоксивинкристина.

7,0 r 4-деэацетоксивинкрцстина (получен в соответствии с примером 1) растворяют в 20 мл дихлорметана и затем полученный раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 30 мл безводного этилового спирта и значение рН раствора доводят до 4 прибавлением содержащего 1% серной кислоты безводного этилового спирта. Сразу начинается кристаллизация сульфата 4-дезацетоксивинкристина. Раствор; в котором происходит кристаллизация, выдерживают при комнатной температуре и затем кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 30 мл безводного этилового спирта и сушат. В результате получают 7,1 г моносульфата 4-дезацетоксивинкристина (63,7% от теоретически рассчитанного значения): (а<. )> - +58, 3 (С=l в воде); () = +42,0 (с=l в метиловом спирто о те.

673174

Формула изобретения

1. Способ получения 4-дезацетоксивинкристина или его солей, о т л и ч а ю шийся тем, что 4-дезацетоксивинбластин в среде .органического растворителя подвергают окислительному формилированию с помощью окислителя, такого как хромовая кислота, или бихромат щелочного металла, или кислород, и формилирующего средства, такого как муравьиная кислота, и полученный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в случае использования в качестве окислителя хромовой кислоты или бихромата щелочного металла формилирование осуществляют после окисления.

3. Способ по п.2, о т л и ч а ьшийся тем, что окисление осуществляют при iемпературе -30

-90 С.

Il р и м е р 3. Получение 4-дезацетоксивинкристина.

0,50 г (0,655 ммоль) сульфата 4-дезацетоксивинбластина растворяют в

15 мл дистиллированной воды. Значение рН раствора доводят до 8,5-9,0 прибавлением концентрированного водного 5 раствора аммиака, после чего выделившееся в свободном состоянии 4-дезацеток.сивинбластиновое основание экстрагируют три раза хлороформом, используя каждый раз по 10 мл последнего. )О

Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Полученное в качестве остатка 4-дезацетоксивинбластиновое основание (0,4 r) растворяют в 30 мл 98%-ной муравьиной кислоты, раствор перемешивают при комнатной температуре, воздушное пространство над раство- 20 ром промывают кислородом и раствор смешивают с 0,5 г платиновой черни.

В течение окисления, которое длится примерно от. 18 до 20 ч, над раствором поддерживают атмосферу кислоро- я5 да посредством подачи последнего, а за течением реакции следят с помощью хроматографии в тонком слое.

После завершения реакции катализатор удаляют из реакционной смеси. посредством фильтрования, фильтрат разбавляют пятикратным количеством охлажденной до 5 С дистиллированной воды, значение рН смеси доводят до

8,5-9,0 прибавлением концентрирован- 35 ного водного раствора аммиака и до1 ведеиный до щелочной реакции указан ным образом раствор три раза экстрагируют хлороформом, иопользуя каждый раз по 10 мл последнего..

Объединенные хлороформные экстракты

40 сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и фильтрат упаривают досуха при пониженом давлении.

В виде остатка получают 0,38 г неочищенного 4-дезацетоксивинкристи-. 45 на. Продукт может быть перекристаллизован следующим образом.

0,38 г неочищенного 4-дезацетокси- винкристина растворяют в 3 мл смеси метилового спирта и водь., взятых "в 50 соотношении 3:2, и раствор выдерживают в течение 16 ч при температуре

5 С. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, проьывают и сушат. В результате получают 0,3 г очищенного 4-дезацетоксивинкристина (753 от теоретически рассчитанного значения, в расчете на 4-дезацетоксивинбластиновое основание). Прбдукт имеет такие же физические койстанты, что и продукт, полученный в соответствии с примером 1.

Пример 4. Получение 4-дез- ацетоксивинкристина.

Из 50 мг сульфата 4-дезацетоксивинбластина,описанным в примере 3 65 способом выделяют в свободном состоянии основание и получают его в результате экстрагирования хлороформом и упаривания. Полученное

4-дезацетоксивинбластиновое основание растворяют в 3 мп 98%-ной му-. равьиной кислоты и раствор при перемешивании смешивают с суспензией, содержащей 200 мг 5Ъ-ного палладия на активированном угле в 2 мл 981ООЪ-ной муравьиной кислоты. Содержавший суспензию сосуд два раза споласкивают 0,5 мл муравьиной кислоты для того, чтобы катализатор количест,венно ввести в реакционную смесь.Из воздушного пространства над раствором воздух вытесняют кислородом и реакционную смесь в течение 19-20 ч перемешивают при комнатной температуре при постоянном поддержании атмосферы кислорода. За течением реакции следят с помощью хроматографии в тонком слое. После этого реакционную смесь обрабатывают способом, описанным в примере 3. В результате получают 25 мя 4-дезацетоксивинкристина (62% от теоретически рассчитанного значения по отношению к -дезацетоксивинбластиновому основанию)

Пример 5. Получение 4-дезадет окси вин кри сти н а ..

Способ осуществляют как в примере

4, лишь с тем отличием, что как

4-дезацетоксивинбластиновое основание, так и катализатор растворяют, соответственно, суспендируют не в муравьиной кислоте, а в смеси бензола и муравьиной кислоты, взятых в соотношении 6:1.В результате получают 20 мг 4.-дезацетоксивинкристина (503 от теоретически рассчитанного по отношению к 4-дезацетоксивинбластиновому основанию).

4. Способ по п.l, о т л и ч а шийся тем, что при использовании в качестве окислителя кислорода процесс проводят при температуре

0-30 С, в присутствии металлического катализатора группы платины.

5. Способ по пп.l и 4, о т л и

- ч а,ю шийся тем, что в""йачест673174 ве растворителя используют муравьиную кислоту или смесь муравьиной кислоты с углеводородом, таким как бензол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3205220, кл . 260-236, 07,09.65.

Составитель И. Федосеева

Редактор Т. Орловская Техред И. Асталош Ко уектор С. Патрушева

Заказ 3739/56 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий.

113035 Москва й-35 Раушская наб. д . 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул, Проектная, 4