Способ получения производных аминокислот их солей рацематов или оптически-активных антиподов

Способ получения производных аминокислот их солей рацематов или оптически-активных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Респубпик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (6I ) Дополнительный к патенту— (22) ЗаяплЕИО 2605.76 (21) 2128794/

2362206/23-04 (23) Приоритет 28.04.75 (32) 29,04,74 (51) Л(. Кл, С 07 С 101/02

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (31) Е-928 (33) BHP (53) УДК547.466. .07(088.8) Опубликовано 050779. Бюллетень ¹25

Дата опубликования описания 050779

Иностранцы

Ласло ФойеР, Арпад Фурка, Ференц (!!ебештьен, Йолан Херчел и Эржебет Бендефь (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра, РТ (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ, ИХ СОЛЕЙ, PAIJEMATOB ИЛИ ОПТИЧЕСКИ-АКТИВНЫХ

АНТИПОДОВ

Н _#_ ОН-ОООН (Он2)л

СΠ— Y (Онг) !!!- О ОН! R

Bi, К-СН-Со-А1 (2) г (ОН 1 и !

ОΠ— А

15

25

Изобретение относится к способам получения производных аминокислот общей формулы где R означает атом водорода, лое число от 1 до 3 м m — целое число

2 или 3, а также их солей, рацематов или оптически активных антиподов, обладающих ценными биологическими свойствами.

Известны способы получения производных аминокислот, обладающих фармакологической активностью, в частности --бензилового эфира карбобензилОкси-Ь- аспаргиновой кислоты взаимодействием ангидрида аспарагиновой кислоты с бензиловым спиртом при температуре 100 С (1).

Однако сведения о производных аминокислот общей формулы (1), обладающих ценными фармакологическими свойствами, в литературе отсутствуют.

Предлагается способ получения производных аминокислот общей формулы (1), их солей,рацематов или оптически активных антиподов, заключающийся в том, что соединения общей формулы где R означает С< -алкоксикарбониль-! ную группу, в соответствующих случаях замещенную галогеном, С„ -алкоксйльнОй группОй или нитРОгруппОй, Ст в аралкоксикарбонильную группу или феноксикарбонильную.группу; R> — водород, А! — бензилоксигруппу,, замещенную бензилоксигруппу, преимущественно и-метоксибензилокси- или инитробензилоксигруппу, А> -гидроксил, п-нитрофеноксигруппу, пентахлорфеноксигруппу или алкоксикарбонилоксигруппу С двумя-четырьмя атомами углерода, вводят во взаимодействие с соединением формулы ((NH2 †(CH) -S) (3) в смеси из третичного основания, наГ

В1 1(Н CH 0 А( (0Н ) я

10 -1(К-(СН 1) щ-$ (4) 3 пример, пиридина и воды, полученное соединение общей формулы

73176

4 безводным сульфатом натрия и потом . выпаривают в вакууме при 30 С,досуха. Получают густой маслянистый остаток, который вскоре застывает в кристаллическую массу. Ее растирают с 250 лы мл абсолютного эфира крист лотфильтровывают. Сырой продукт а 10 окисляют смесью ледяной уксусной кислоты и концентрированной перекиси водорода и в полученных соединениях общей формулы

В,-МН вЂ” СН- С0- А.<

I (СН2) л (5)

1 0 — %H (СН2)уд vÎ ÎÍ

Удаляют защитную группу ф, -карбок сильной группы путем щелочного гидролиза с последующим удалением защитной группы б(. -аминогруппы путем ацидолиза и выделением целевого продукта в или свободном виде, в виде соли рацем т а а оптически активного антипода.

Защитную группу о<--карбоксильной группы удаляют при помощи гидроокиси щелочного металла, защитную группу оС. -аминогруппы удаляют при помощи 25 уксуснокислого бромистого водорода.

Пример 1. 40,85 г (0,11 моль)

o(. -бензилового эфира карбобензилокси-L-глутаминовой кислоты раство-. ряют в 500 мл ацетонитрила. Раствор 30 охлаждают до -15 С в отсутствие влаги воздуха. При перемешивании к раствору сйачала прикалывают 15 4 мл

I (О, 11 моль) тиэтиламина, затем

15,4 мл (0,11 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную

35 смесь перемешивают в течение 40 мин при — 15 С и затем смешивают с 28 мл (0,2 моль) триэтиламийа, затем с

11,26 r (0,05 моль) гистамингидрохлорида и, наконец, с 250 мл ацето- 40 нитрила. Смесь продолжают перемешивать при — 15 С 2 ч, затем при комнатной температуре 4 ч.

По окончании времени реакции, смесь выпаривают при 30оС в вакууме. 4

Остаток при перемешивании и охлаждении растворяют в 200 мл ледяной воды и смЕсь снова выпаривают при

"-5 о

35 С в вакууме. Остаток вместе с

250 мл воды и 500 мл этилацетата 50 вносят в делительную воронку и отделяют органическую фазу. Органическую фазу последовательно встряхивают сначала с 250 мл воды, затем два Раза с порциями по 250 мл 5%-ного раствора карбоната натрия, затем два раза с порциями по 250 мл, 1 н. соляной кислоты, и, наконец, с 250 мл воды.(Из водной фазы, полученной при встряхивании с раствором карбоната натрия, путем подкисления со60 ляной кислотой и встряхивания с эфиром получают примерно 5 г не превращенного о -бензилового эфира карбобензилокси-L-глутаминовой кислоты).

Этилацетатную фазу высушивают над, 65 (40-42 r) перекристаллизовывают из смеси 100 мл этилацетата и,170 мл эфира. Получают 29,3 r N

-(И-карбобензилокси- у †( зил)-Ь-глутамил)-цистамина, который плавится при 91-92оС.

С<4 40()4 Оto Sz (М 859,05) .

Вычислено, %: С 61,52; Н 5,89.

N S 7,46.

С,д Н50 И4 01о 82 (Мм8 59, 05 ) .

Найдено, %: С 60,85 у Н 5,91;

N 6,61; S 7,72.

П Р и м е р 2. 25, 77 г (0,03 моль) полученного согласно примеру

-6Hc-(N-карбобензилокси- †(с - -бензил)-4-глутамил)-цистамина растворяют в 75 мл ледяной уксусной кислоты. К охлажденному льдом раствору в течение ls мин ло каплям добав-ляют свежеприготовленную смесь из 75 мл ЗОВ-ной перекиси водорода и

225 мл ледяной уксусной кислоты.

После добавления охлаждение прекращают и реакционную смесь перемеши вают при комнатной температуре в те,чение 4 ч, затем выпаривают в вакууме ,при ЗО С. Маслянистый продукт высушивают сначала в эксикаторе над пяти окисью фосфора, затем над твердой гидроокисью калия. Получают 28 5 г

1 карбобензилокси- у †(ц =бензил)— - Ь-глутамилтаурина. Сырой продукт пРименяют без очистки для получения -L-глутамилтаурина.

Пример 3. 529 мг (1,1 моль) полученнбго согласно примеру 2 карбобензилокси- -(Ф. -бензил)-L-глу- тамилтаурина растворяют в 5 мл 1 н. раствора гидроокиси калия и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем раствор три раза встряхивают с эфиром, добавляя каждый раз по 3 мл фэира. Водную фазУ вносят в колонку 1х20 см, заполненную довексом 50х2, и элюируют водой. Собирают 50 мл раствора и выпаривают . в вакууме при 35 С досуха. Получают сырой карбобензилокси- g -L-глутамилтаурин, который очищают с помощью электрофореза на бумаге, осуществляемого при pH - 6,5. Относительная подвижность по отношению к цистеиновой кислоте составляет 1,05. R7(н-бутанол-.

-пиридин-ледяная уксусная кислотавода, 15:10:3:12) или 0,57.

Пример 4. Полученный согласно примеру 3 карбобензилокси- 1 -L-глутамилтаурин растворяют в 2 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 4 моль бромистого водорода. Смесь выдерживают при комнатной температуре в те673176 чение получаса и затем выпаривают в вакууме при 35 С.

Остаток несколько раз растирают с эфиром и затем отдаляют от эфира декантацией. Полученный 7- -L-глутамилтаурин перекристаллизовывают.

Пример 5. а) 3,93 r (11 ммоль) 5 с - -бензилового эфира карбобенэилокси-.

-Ь-аспарагиновой кислоты растворяют в

30 мл безводного ацетонитрила.Раствор охлаждают до 15 С без доступа влаги воздуха. При размешивании к раствору )0 по каплям добавляют сначала 1,54 мл (0,011 моль) триэтиламина, затем 54 мл (11 моль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь размешивают при 15 С 40 мин, добавляют15

2,8 мл (20 ммоль) триэтиламина, затем

1,13 r (5 ммоль) цистамингидрохлорида и затем 10 мл ацетонитрила. Смесь размешивают еще 2 ч при-15 С и затем 4 ч при комнатной температуре.

По истечении реакционного времени смесь упаривают в вакууме при 30 С.

Остаток при размешивании и охлажде нии вводят в 20 мл ледяной воды и смесь снова упаривают в вакууме при о

35 С. Остаток вместе с 25 мл воды и

50 мл этилацетата вводят в делительную воронку и отделяют органическую фазу. Органическую фазу экстрагируют встряхиванием последовательно сначала с 25 мл воды, затем два раза с порциями по 25 мл 5Ъ-ного раствора карбоната натрия, затем.два раза с порциями по 25 мл 1н.соляной кислоты и затем с

25 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и за- 35 тем упаривают досуха под вакуумом при 30 С. Остаток перекристаллизовыо вают из смеси этилацетата с эфиром.

Получают 2, 82 г (6 8Ъ ) N, N -бис- (N1 —.карбобензилокси- Р— (а --бензил) — 4"

-L-аспартил)-цистамина, который плавится при 93-95 С.

Инфракрасный спектр имеет для характеристических групп следующие максимумы: 45

VNH (втор. ) 3315 см; VCH (ароматич ° ) г

3080,3062, 3033 см; VCHz 2952, 2935, 2894 см;. VCO (эфир) 1741 см

ЧСО(уретан) 1688 см: ЧСО(амид)

1644 см ; 6"NH 1549, 1534 см

VC-О-С(эфир) 1220, 1063 см ; (монозамещ, ароматич.) 1755, 7,00 см б) 2,49 r (3 ммоль) полученного

N

-бензил) -L-аспартил) -цистамина растворяют в 7,5 мл ледяной уксусной

55 кислоты. K охлажденному льдом раст вору в течение 15 мин по каплям добавляют свежеприготовленную смесь

8 мл 30Ъ-ной перекиси водорода и

25 мл ледяной уксусной кислоты. Пос- 60 ле добавления охлаждение прекращают и реакционную смесь размешивают при комнатной температуре 4 ч, затем ее упаривают в вакууме при 30 С. Маслянистый остаток сушат в эксикаторе сна-65 чала над пятиокисью фосфора, а затем над твердым едкиМ калием. Получают

2,7 r карбобензилокси- -(сА -бензил)-L-аспартил-таурина. Сырой продукт без очистки можно применять для получения Р -Ь-аспартилтаурина. в) 2,32 г (5 ммоль) карбобензилокси- p — (d -бензил) -Ь-аспартилтаурнна растворяют в 15 мл 1 н.раствора едкого калия и при комнатной температуре выдерживают 4 ч. Затем раствор три раза экстрагируют встряхиванием каждый раэ с 10 мл эфира.

Водную фазу вводят в заполненную довексом 50х2 колонку 1х50 см и элюируют водой. Получают 120 мл раствора, который упаривают в вакууме о при 35 С. Получают сырой карбобензилокси- -L-acnap aypk . г) Полученный карбобензилокси- р

-L-аспартил-таурин растворяют в 5 мл ледяной уксусной кислоты и к раствору добавляют 4 моль бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте.

Смесь выцерживаот при комнатной температуре 3 ч и затем упаривают в вакууме при 30 С. Остаток несколько раз растирают с эфиром и затем разделяют декантированиеч. Высушенный продукт пергкристаллизовывают из

80Ъ-ного этанола. Получают 0,78 Г (65Ъ) ф -Ь-аспартилтаурина.

Пример б. а) 4,24 г (11 моль)

1-бензилового эфира L-2-карбобензилоксиамино-адипиновой кислоты приводят во взаимодействие .описанным в п.а) примера 5 способом с цистамингидрохлоридом. Получают 2,93 г (66Ъ)

N N -бис-6 †(L-2- карбобензилокси-амино) аципил) -цистамин-1, 1-дибензилового эфира. б) 2,66 г (3 ммоль) упомянутого прсдукта окисляют описанным в п. . б примеРа 5 способом. При этом получают 2,9 г 1-бензилового эфира б-(L-2-карбобензилоксиаминоадипил)—

-таурина. В проведенном .при РН-6,5 бумажном электрофорезе относительная подвижность, отнесенная к цистеиновой кислоте, составляет 0,48. в) 2,46 r (5 ммоль) 1 -бензилового эфира б-(Ь-2-карбобенэилоксиаминоадипил)-таурина подвергают описанным в примере 1 спосЬбом щелочному гидролизу. Полученный б-(L-2-карбобензилоксиаминоадипил)-таурин подвергают описанным в примере 1 способом взаимодействию с уксуснокислым бромистым водородом. Получают 0,92 г (69Ъ) б-(Ь-2-аминоадипил) -таурина..

Пример 7. 1,24 г (5,5 моль) цистаминдигидрохлорида растворяют в 8 мл воды. Раствор охлаждают и к нему добавляют 8 мл охлажденного ль.по 4

2 н,раствора едкого натрия. Полученный раствор пять раз экстрагируют каждый

Раз по 15 мл безводного этилацетата.

Экстракты соединяют, сушат над безвод:- » кФ 4 т»»ю й»м»»»»1»й » »»».6 73176

К1 1(- Щ-СЮ -Аg г 2 (И1 1 п !

00 — А (2) 81 — КН- 0Н - 00- А1

I (C11Z) п

C0-mr-(CH ),„— Б

Формула изобретения

Н И- CH — ОООН

Z (CHZ)n

00-М-(0HZ)- $OZOH

Н

ЦНИИПИ Заказ 3739/56 Тираж 512 Подпи ное филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4 ным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 5 мл этилацетата. К охлажденному раствору добавляют холодйый раствор 4,92 г (10 ммоль) К-бензил- 1 -п-нитрофенилового эфира карбобензилокси-L-глутаминовой кислоты в 5

10 мл этилацетата, затем к реакционной смеси добавляют 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина. Желтый раствор сутки выдерживают и затем экстрагируют встряхиванием три раза каждый Раз с 0

20 мл н.соляной кислоты, затем с

20 мл воды, затем три раза каждый раз с 20 мл насыщенного раствора .бикарбоната натрия и в заключение два раза каждый раз с 20 мп воды.

Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем в вакууме упаривают досуха при 30 С.

Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и эфира. Получают

2,79 r (65%)Ы,с — дибензилового эфира N N -бис-(карбобензилокси- у.

-L- глут амил ) -цист амин а.

Полученный продукт описанным в пп. б, в, r примера 5 способом переводится в 9. -L- глут ами нт аури н.

Пример 8. 25,4 мл (0,1 моль)

g -L-глутамилтаурина растворяют в 2 мл воды и раствор смешивают с

10 мл 0,01 н.раствора гидроокиси натрия. Смесь выпаривают в вакууме 30 при 30 С. Белый кристаллический остаток высушивают в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Получают мононатриевую соль пq- -L-глутамилтаурина. Продукт не имеет четкой точки плавления, 35 при 200 С начинается сжатие (усадка), . окраска постепенно темнеет и примерно при 250 С он обугливается

Продукт в одинаковой мере плохо растворяется в метаноле и этаноле.

1, Способ получения производных аминокислот общей формулы 45 где R означает атом водорода или алкил С и- целое число от 1 до 3 55

4ю и m - целое число 2 или 3, а также их солей, рацематов или оптически актив- ных антиподов, отличающийся тем, что соединения общей формулы где В4 означает С 4 -алкоксикарбонильную гРуппу, в соответствующих случаях замешенную галогеном. С4 4алкоксильной группой или нитрогруппой„

С1 < -аралкоксикарбонильную группу или феноксикарбонильную гРУппу; R водород, A - бензилоксигруппу, замещенную бензилоксигруппу, преимущественно Il-метоксибензилокси- или п-нитробензилоксигруппу,и А -гидрок-, сил, п-нитрофеноксигруппу, пентахлорфеноксигруппу или алкоксикарбонилбксигруппу с двумя-четырьмя атомами углерода, вводят во .взаимодействие с соединением формулы (NH -(CH )+-S) (3) в смеси из третичного амина и воды, полученное соединение общей формулы окисляют смесью ледяной уксусной кислоты и концентрированной перекиси водорода и в полученных соединениях общей формулы

Н 1- МН- CH= C0=A j ( (s) (0HZ) п

00- )Н-(CH,) n, -S0Z0Н

Удаляют защитную группу с4 -карбоксильной группы путем щелочного гидролиза с последующим удалением защитной группы с(. -аминогруппы путем ацидолиза и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, рацемата или оптическй активного антипода.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю д и и c ÿ тем, что защитную группу

0(-карбоксильной группы удаляют

lIpH помощи гидроокиси щелочного мегалла.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й c é тем,-что защитную группу ос--аминогруппы удаляют при помощи уксуснокислого бромистого водорода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Chem. Ber., 97, 3 789 (1964).