Способ получения производных феноксиалкилкарбоновых кислот или их солей

Способ получения производных феноксиалкилкарбоновых кислот или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

")(;4 е 1"=А

ОП ИСАЙ

ИЗОБРЕТЕН

Союз Советских

Социалистических

Республик 674670

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 050275 (21) 210468 (23) Приоритет — (32) 06.027-4 (31) Р 2405622.2 (33) ФРГ

Опубликовано 150779. Бюллет

Дата опубликования описания

51) М. Кл..

С 07 С 103/78

С 07 С 102/06

Государственный крмитет

СССР по делам изобретений и открытий

Я) У@К 547.564. .4.07 (088.8) Иностранцы

Ханс Петер Вольфф, Эрнст-Кристиан Витте, Харальд Шторк, Феликс Хельмут Шмидт и Курт Штах (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностран ная фирма Берингер Маннхайм. ГМБХ (ФРГ) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Я ПРОИ ЗВОДНЫХ

ФЕНОКСИАЛКИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. 10

ЗО

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкрет.но производных феноксиалкилкарбоно-. вых кислот общей формулы l

I ..С 0 — NM — (СН ) „ 0-С-COz (I) е

R в которой R и R2 означают водород или низшую алкильную группу; гидроксильную или низшую алкокеигруппу;

n — числа 1 или 2, или их солей, которые обладают понижающим содержание липидов действием.

Предлагаемые новые соединения по сравнению с известными соединениями подобного действия, например хлорфибратом, обладают большей активностью в отношении понижающего содержание холестерина действия.

Предложенный способ оснонан на известной химической реакции получения произнодных феноксиалкилкарбоновых кислот (1) .

Целью изобретения является способ получения новых соединений, конкретно производных феноксиалкилкарбоновых кислот общей формулы

Поставленная цель .достигается описываемым способом получения произ5 водных феноксиалкилкарбонсных кислот, отличительная особенность которого состоит в том, что соединение оба(ей формулы

Н,К вЂ” (C,Í,) „ ОН (И) где и имеет указанные ныше значения, причем в слу чае н еобходи мости гидроксильная группа защищена, подвергают взаимодействию с 1 — или 2-нафтоилхлоридом, затем в случае необходимости омыляют продукт взаимодейстния и полученное соединение подвергают взаимодействию с галоидэфиром формулы (»

 — g — СОО С тну (П1 к, где Rt u RZ имеют указанные выше значени я, и в случае необходимости омыляют полученный продукт.

Защитить аминогруппу соединения II можно путем перевода, например, во фталимидную группу, которую отщепляют после превращения, например, 6 746 70 реакцией, с гидразин ом или гидроксиламином. Также могут вводиться другие известные из пептидной химии группы для защиты аминогруппы. Предпочтительной является блокировка аминогруппы с помощью ацильной группы, например формильной или ацетильной, которая после превращения может легко отщепляться сильными основаниями, например гидроокисью натрия или калия

Реакция облегчается тем„ что фенольную группу соединения II реакцией с алкоголятом натрия переводят в фенолят. Реакция проводится в растворителе, например толуоле или ксилоле,. метилэтилкетоне или диметилформамиде, преимущественно при нагреве.

В случае, если Rt и 8< означают метил, можно использовать смесь соответствующего кетона, хлороформа и гидроокиси щелочного металла. Предпочтительно зто превращение осуществляют с нафтилированными у аминогруппы соединениями II при применении ацетона в качестве алифатического кетона.

Преобразование заместителей Z проводят, например, путем омыления сложных эфиров карбоновых кислот (Z-алкоксигруппа) в соответствующие карбоновые кислоты (2-гидроксил) в .присутствии минеральных кислот или гидроокисей щелочных металлов в полярном растворителе (вода, метанол, этанол, диоксан или ацетон) . Прецпочтительно омыление проводят с помощью сильных оснований (как гидроокиси натрия или калия) в смеси метанола и воды при комнатной температуре или при слегка повышенных температурах. Карбоновые кислоты можно также этерифицировать обычным об- разом или превращать сложный эфир с одним остатком Z в сложный эфир с другим остатком Z,. Этерификацию карбоновых кислот целесообразно проводить в присутствии кислотного катализатора, например хлористого водорода, серной кислоты, п-толуолсульфокислоты, или сильно кислой ионнообменной смолы. Переэтерификация требует добавки небольшого количества основного вещества, например гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или алкоголята щелочного металла.

Для получения солей с фармакологически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями, например гидроокисью натрия, калия., кальция, аммония, метилглюкамином, мсрфолином или зтаноламином, карбоновые кислоты нейтрализуют соответствующими основаниями в том числе карбонатами или гидрокарбонатами щелочных металлов °

Пример 1. Этиловый эфир 2-(4-(2-(нафтил-1-карбониламино)-этил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты.

65 р и м е р 2, Этиловый эфир 4— (2-(нафт-2-илкарбониламино}-этил)—

-Феноксиуксусной кислоты. а) И,О-бис-(2-нафтоил)-тирамин.

Смешивают раствор 19,2 г (0,14 йоль) тирамина в 500 мя абсолютированного пиридина с 53,4 г (0,28 моль) 2-нафтоилхлорида, нагревают Около 15 мин

К раствору 15,2 г (60 ммоль) этилового эфира 2- (4- (2-аминозтил } -фенокси) -2-метилпропионовой кислоты в

120 мл абсолютированного пиридина при перемешивании при 5- 10 С прикапывают

12,0 г (63 ммоль) 1-нафтоилхлорида.

Удаляют охлаждающую баню и перемешивают еще 30 мин до окончания реакции при комнатной температуре. Затем выливают на лед, подкисляют 120 мл концентрированной соляной кислоты и выделяющееся масло извлекают эфиром.

Эфирный раствор дважды промывают

0,5 н.соляной кислотой и раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют. Так как соединение получается

15 в форме масла, для очистки его хрома- тографируют смесью толуола и хлороформа на силикагеле (в последующих примерах такого типа очистка не является необходимой) . Выход 23,6 r

20 (97% от теоретического}, бесцветное масло.

Аналогично получают:

a) этиловый эфир 4-(нафтил-1-карбониламинометил) -феноксиуксусной кислоты из 1-нафтоилхлорида и гидро° хлорида этилового эфира 4-аминометилфеноксиуксусной кислоты (выход

76% от теоретического, т.пл.125125,5 С, изопропанол). б) Этиловый эфир 2-(4-(нафтил-1-карбониламинометил) -фенокси) -2-метилпропионовой кислоты из 1-нафтоилхлорида и этилового эфира 2-(-4-аминометилфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (количественный выход, т.пл. 79-81 С, уксусный эфир — лигроин) . в ) Этиловый эфир 4- (2- (нафтил-1-карб онилами но) -этил ) -фен оксиуксусной кислоты из 1-нафтоилхлорида и гидрохлорида этилового эфира 4- (2— аминозтил) -феноксиуксусной кислоты (выход 69% от теоретического, т.пл.93-95 С} ° г) Этиловый эфир 2-(4 — (2-(нафт-2—

45 -илкарбониламино)-этил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты из 2-нафтоилхлорида и этилового эфира 2-(4†(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (выход 77% от тео50 ретического, т.пл. 69-70 С, циклогексан) . д) Этиловый эфир 4- (2- (нафт

-илкарбониламино) -этил) -феноксиуксусной кислоты из 2-нафтоилхлорида и этилового эфира 4-(2-аминозтил)-феноксиуксусной кислоты (выход 763 от теоретического, т.пл . 130-131 С, этанол) .

674670 при перемешивании на 80-90 С, немного охлаждают и затем выпивают реакционную смесь в 4 л ледяной воды.

При этом сразу же выпадает мелкокристаллический осадок. После отсасывания и сушки получают 62,0 г (выход практически количественный) ° Перекристаллизация из диметилформамида дает чистый продукт с т.пл. 205-206 С. б ) N- (2-Нафтоил ) -тирамин . Смесь из 50 г (О, 112 моль) N О-бис-(2-нафтоил)-тирамина, 1 л метанола и 250 мл (0,25- г ° экв) 1 н. калиевой целочи перемешивают в течение 6 ч при 40-5(Й .

Затем смешивают с 250 мп (0,25 r ° экв)

1 н. соляной кислоты. Выпавший желтоватый осадок отсасывают, затем раст- 15 вором бикарбоната натрия промывают до отсутствия кислоты. После последующего промывания водой, отсасывания и сушки перекристаллизовывают из метанола. Выход 21,6 r (66% от теорети- 7п ческого), т,пл.166-167 С. в) Этиловый эфир 4-(2-(нафт-2-илкарбониламино) -этил) -феноксиуксусной кислоты. Смесь из 27, 1 г (93 ммоль) N- (2-нафтоил) -тирамина, 18,6 r (0,135 моль) превращенного в порошок безводного карбоната калия и 300 мл бутанона-2 перемешивают в течение 2 ч при температуре обратной флегмы. Затем добавляют 22,6 г

30 (0,135 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и загрузку держат

4 ч при температуре обратной Флегмы.

После отсасывания неорганической части упаривается в вакууме жидкая фаза. Криоталлический остаток несколько раз промывают эфиром, затем сушат.

Выход 29,1 r (83Ъ от теоретического), т.пл.131-132 С. Продукт идентичен продукту> полученнамзпо примеру 1 д.

Пример 3. Этиловый эфир 4- 40 — (нафт-2-илкарбониламин ометил ) -феноксиуксусной кислоты. а) 4- (2-Нафтоиламинометил) -фениловый эфир 2-нафтойной кислоты получают аналогично примеру 2а и 2 моль 45

2-нафтойлхлорида и 1 моль и-гидроксибензиламингидрохлорида в пиридине.

Выход 96Ъ от теоретического, т.пл.

205-206 С (диметилформамид) °

50 б) 4- (Нафт-2-илкарбониламинометил)фенол получают аналогично примеру 2б из 4- (2-нафтоиламинометил) -фенилового э фира 2-н афт ой ной кислоты путем гидролиза в метаноле. Выход 97% от теорети- 55 ческого, т.пл. 142-143 С (метанол) . в) Этиловый эфир 4-(нафт-2-.илкарбониламинометил) — феноксиуксусной кислоты получают аналогично примеру 2в из 4- (нафт-2-илкарбониламинометил)—

-фенола и бромуксусного эфира. Выход 95% от теоретического, т.пл.

107 С (иэопропанол).

Пример 4. Этиловый эфир 2— (4-(нафт-2-илкарбониламинометил) - фейокси) †.2-метилпропионовой кислоты

При перемешивании в течение 2 ч нагревают до температуры флегмы смесь из 30 5 r (О, 11 моль) 4- (нафт-2-илкарбониламинометил) -фенола (пример Зб), 22, 8 r (О, 165 моль) превращенного в порошок, безводного карбоната калия и 250 мп бутанона-2, затем добавляют 32,2 г (О, 165 моль) этилового эфира с -бромизомасляной кислоты, а также на кончике шпателя йодид калия и выдерживают в течение

48 ч при флегме. После повторного добавления 19,5 r (0,1 моль) этилового эфира о .-бромизомасляной кислоты и 13,8 r (0,1 моль) карбоната калия в течение дальнейших 48 ч перемешивают и нагревают до температуры флегмы. Затем отсасывают, жидкая фаза упаривается и остаток упаривания поглощается хлороформом. Хлороформенную фазу экстрагируют с 2 н. натриевой щелочью, промывают ее До нейтральности, сушат ее над хлоридом кальция и наконец отгоняют хлороформ.

Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества этанола ° Выход

25,7 г (60Ъ от теоретического), т.пл. 71-72 С.

Пример 5. 2-(4-(2- (наф-1 -илкарбониламино) -этил)-фенокси -2-метилпропионовая кислота.

Раствор 9,7 r (24 ммоль) этилового эфира 2- 4- (2-нафт-1-илкарбониламино)—

-этил) —,. Фенокси -2-метилпропионовой кислоты нагревают в смеси из 200 мл метанола и 40 .мл 1 н. калиевОй целочи в течение 2 ч на 50 С и упариван т в вакууме до сухого остатка. Остаток поглощают водой, дважды промывают эфиром и отсасывают водную фазу.

Осадок поглощают хлороформом, раствор сушат сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. Остаток перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир-лигроий.

Выход 6,9 r (76% от теоретического), т . пл . 15 8-160 С.

Аналогичным образом получают: а) 4- (Нафт-1-илкарбониламинометил)-Феноксиуксусную кислоту из этилового эфира 4- (нафт-1- илкарбониламинометил) -феноксиуксусной кислоты; выход 75Ъ от теоретического, т.пл.

185-188 С. б) 2-(4-(Нафт-1-илкарбониламинометил)-фенокси)-2-метилпропионовую кислоту из этилового эфира 2-(4†(нафт-1-илкарбониламинометил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, выход

84Ъ от теоретического, т.пл.157159,5 С (йзолропанол). в) 4-(2-(Нафт-l-илкарбониламино)-этил)-феноксиуксусную кислоту из этилового эфира 4-(2-(нафт-1-илкарбониламино)-этил)-феноксиуксусной кислотыу выход 66% от теоретического, т.пл. 14 -145 Ñ (изопропанол-вода).

Пример 6. 4-(Нафт-.2-илкарбониламинометил)-феноксиуксусной кислоты.

674670

Составитель В.Жидкова

Редактор Л.Новожилова Техред Л. ArrAepoaa Корректор А. Гриценко

Заказ 3918/60. Тираж 512 Под пи сн ое

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 1!(-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, r.Óæroðoä, ул.Проектная,4

К суспензии 29,0 г (80 ммоль) этилового эфира -4-(нафт-2-илкарбониламинометил)-феноксиуксусной кислоты в 400 мл этанола прикапывают

180 мл (0,18 г ° экв) 1н. калиевой щелочи. Затем в течение 2 ч перемешивается при 40-50 С. После стояния

B течение ночи к пастообразной

Массе. добавляют около 250 мл 2н. соляной кислоты и столько диметилформамида, чтобы при нагреве образовался прозрачный раствор. При охлаж-)О денни выкристаллизовывается чистая кислота. Выход 25 r (93Ъ от теоретического), т.пл.166-167с С.

E.налогичным образом следует получение 4- (2- (нафт-2-илкарбониламино)—

-этил) -феноксиуксусной кислоты из этилового эфира. Выход 90% от теоретнческого, т.пл. 173-174 С (диметилформамид) .

Пример 7. К раствору 10,15 г (25 моль) этилового эфира 2- 14- (2— (нафт-2-илкарбониламино) -этил)—

-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 100 мл этанола добавляют 60 мл 1 н.

25 калиевой щелочи, перемешивают в т ечение 2 ч при 40-50ОС и затем прикапЫвают 60 мл 1 н. соляной кислоты.

При этом выпадает мелкокристаллическнй осадок, который отсасывают и промывают водой . После перекристаллизации из ацетона выход 8,5 г (90% от теоретического), т.пл. 188189"С, 8 формула изобретения

Способ получения производных феноксиалкилкарбоновых кислот общей формулы к

Со-мн-(Ск )„ о- -Сов (Ю

I в которой R) и Rz означают водород или низшую алкильную группу

2 - гидроксильную или низшую алкоксигруппу;

n — числа 1 или 2, или их солей, отличающийся тем,что соединение общей формулы нФ- 0Hz)„ / îí (n) ! в которой и имеет приведенные выше значения, причем в случае необходимости гидроксильная группа -„-ащищена подвергают взаимодействию с 1 или

2-нафтоилхлоридом, затем в случае необходимости омыляют продукт взаи.— модействия и полученное соединение подвергают взаимодействию с галоидэфиром формулы

К)

В2 С C oo b Х5 (Ш)

Ra где Б„и К2имеют указанные выше значения, и в случае необходимости омыляют полученный продукт.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

Р 860303, кл, 2(3)С, 1961.