Способ получения производных 1,4 -дитиепино-(2,3-с)-пиррола или их солей

Способ получения производных 1,4 -дитиепино-(2,3-с)-пиррола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ÄÄ 674672

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено ) 70178 (21) 2453398/

/2567451/23-04 (23) Приоритет 18,0277 (32) 20,0276

22,11,76 (31) 7604713, 7635096 (33) Франция

С 07 D 209/48//

А 61 К 27/00

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547, .74/75 ° 07 (088.8) Опубликовано 150779. Бюллетень № 26

Дата опубликования описания 15.07.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Жанмар и Андре Леже (Франция) Иностранная фирма Рон-Пуленк Эндюстри (Франци я) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПР ОИ3 ВОДНЫХ (1, 4 ) -ДИТИЕПИНО- (2 у 6 С) ПИРРОЛА

И ЛИ ИХ СОЛЕЙ

C, -А

0 — ÑÎ вЂ” 0 — Аг

0 — CO — N 3 — R

1 l

30

Иэс@ретение относится к области получения новых прОизводных пиррола или их солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных изоиндолина взаимодействием соответствующего смешанного карбоната с пиперазином (1).

Целью изобретения является разработка на основе известного способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами . .Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных (1, 4) -дитиепино- (2, 3-с) пиррола общей формулы I

20 где A — фенильный, 2-пиридильный, 2-хин слил ьный или 1, 8-н афти ридин-2ил ьный ради к ал, причем э ти радикалы могут быть замещены атомом галогена

2 или алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода, алкилоксирадикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циано- или нитрогруппой;

Ц. — атом водорода или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-4 атомами углерода или алканоильный радикал с 1-4 атомами углерода; или их солей, заключающийся во взаимодействии пиперазина общей формулы II н — м м — R (7 где R имеет указанные значения, . со смешанным карбонатом общей формулы III где A имеет указанные значения, Арнеэамещенный фенильный радикал или замещенный алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода, или нитрогруппой .

Обычно реакция осуществляется в безводном органическом растворителе, б 746 72 таком как ацетонитрил, при температуре 0-50 С.

Новые соединения общей формулы могут быть очищены такими физическйми методами, как кристаллизация или хроматография, или такими химическими методами, как образование соли, 5 кристаллизация ее, затем разложение в щелочной среде; в этих условиях природа аниона соли безразлична, должно соблюдаться только одно условие; соль должна хорошо определяться и легко 10 крис уаллиз оваться .

Новые соединения общей формулы 1 особенно такие, в которых Р означает атом водорода, алкильный или алкенильный ради кал, могут быть превра- 15 щены в соли присоединения кислот.

Соли присоединения могут быть полу-чены воздействием новых соединений на кислоты в соответствующих растворителях . В качестве органических раствори- g() телей используют, например спирты, кетаны, простые эфиры или хлорсодержащие раств ори тели . Образовавшаяся соль осаждается после упаривания раствора, и отделяется фильтрацией или декантацией.

Новые продукты, полученные по изобретению, а также их соли присоединения кислот обладают интересными фармакологическими свойствами. Они являются особенно активными в качестве успокаивающих, противосудорожных, противокон=рактурных и гипнотических средств.

Пример 1. К суспензии 1,6 r смешанного (7-(5-хлор-2-пиридил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н, 6Н-дитиепино-(2,3 †)-пиррол-б-ил)фенилкарбоната в 20 см> ацетонитрила г добавляют 1, 1 г 1-метилпиперазина. 40

Полученную суспензию перемешивают в течение 20 ч при 20 С . Ацетонитрил выпаривают при давлении 20 мм рт.ст.

Кристаллический остаток (2,4 г; т.пл. 150 С)растворяют в 40 см о Ъ хлористого метилена. Метиленхлоридный раствор промывают 40 смЗ 1 н. раствора едкого натра, экстрагируют два раза 200 см> водного 0,1 н. раствора метансульфокислоты. Объединенные кислые водные экстракты подщелачива- 50 ют 10 н.раствором едкого,натра. Мас.ло, которое высаливается, экстрагируют 2 раза 80 см хлористого метилена.

Органический раствор промывают 2 раза

100 см дистиллированной воды, вы- 55 сушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Полученный продукт (1,6 г; т.пл. 153 С) растворяют в

4 см кипящего, ацетонитрила, добавляют 14 см кипящего этанола. После <О охлаждения раствора в течение 2 ч при 2 С, появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 5 см охлажЪ денного этанола и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.) .

Таким образом получают 0,7 r 7-(5-хл ор-2 -пиридил ) — (4-метил-1-пиперазинил) -б,-оксикарбонил-8-оксо-3,4, 7, 8-тетрагидро (1, 4) -2Н, 6Н-дитиепино— (2 3-с) пиррола, плавящегося при

156 С.

Смешанный (7- (5-хлор-2-пиридил)—

-8-оксо-3, 4, 7, 8-т етрагидро- (1, 4 )-2Н;6Н-дитиепино- (2, 3-c) пиррол-б-ил)— фенилкарбонат может быть получен воздействием 3, 14 г фенилхлорформиата на 2, 10 r 7-(5-хлор-2-пиридил) -б-окси-8-оксо-3, 4, 7, 8-тетрагидро- (1, 4)-2Н, 6Н-дитиепино- (2, 3-c) пиррола в

25 смЭ сухого пиридина при температуре от — 10 С до 20 С. После перео 0 кристаллизации из 50 смЗ ацетонитрила получают 1,73 г смешанного (7-(5-хлор-2-пиридил) -8-оксо-3 4, 7, 8-тетрагидро- (1, 4) -2Н, 6Н -дитиепино-(2, 3-c) пиррол-б-ил) -фенилкарбоната, плавящегося при 173 С.

Исходный 7- (5-хлор-2-пиридил) -б-окси-8-оксо-3, 4, 7, 8-тетрагидро- (1, 4 )-2H, 6Н-дитиепино- (2, 3-с) -пиррол может быть получен следующим образом.

Получение 48, 8 г 6, 7-дигидро- (1,4)—

-5Н-дитиепин- 2, 3-дикарбонитрила (т.пл.106 С) осуществляют воздействием 121,2 r 1,3-дибромпропана на

112,0 г динатриевой соли 2,3-димеркаптомалеонитрила в 1,2-диметоксиэтана при 55-60 С, затем при темо пературе кипения с обратным холодильником.

Получение 35,1 r 6,7-дигидро-(1,4)-5H-дитиепин-2,3-дикарбонового ангидрида (т.пл . 126 C) осуществляют сернокислым гидролизом при 120-125 С

45,5 г 6,7-дигидро-(1,4)-5Н-дитиепин-2,3-дикарбонитрила.

Получение 27, 4 r 7- (5-хлор-2-пиридил ) -6, 8-ди оксо-3, 4, 7, 8-тетрагидро— (1, 4) -2Н, 6Н-дитиепино- (2, 3-с) пиррола (т ° пл. 234 C) осуществляют воздействием 12,8 г 2-амина-5-хлор-пиридина на 20, 2 r ангидрида б, 7-дигидро-5Н— (1,4) -дитиепино-2, 3-дикарбоновой кислоты в дифениловом эфире, при

160 С, в присутствии 0,5 см8 безводной уксусной кислоты.

Получение 10,5 r 7- (5-хлор-2-пиридил)-б-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-c) пиррола (т.пл. 168 С) осуществляют воздействием 2,1 г боргидрида натрия на 17,2 г (5-хлор-2-пиридил) -6,8-диоксо-3, 4, 7, 8-т етрагидро- (1, 4) -2Н, 6Н-дитиепино- (2, 3-с) пиррола в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему) при -20-+2 С.

Ф

Работая т аким же образ ом, из соответствующего сырья можно получить: (Метил-4-пипераэинил-1)карбонилокси-6-(нитро-4-фенил)-7-оксо-8-тетрагидро-3,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино-.(1,4) (2,3-с)-пиррол с т.пл. 149 С. (Хлор-5-пиридил-2)-7-(этил-4-пиперазинил-1)карбонилокси-ф-оксо-8-тет5 6 рагидро-3, 4, 7, 8-2Н, 6Н-дитиепино- (1, 4) (2, 3-c) -пиррол с т.пл. 130 С. †(кэллил-4-пиперазинил-1)карбонилокси-6-(хлор-5-пиридил-2)-7-оксо-8-тетрагидро-3,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино(1,4) (2, 3-с) -пиррол с т .пл. 139 С . †(Метил-4-пиперазинил-1)карбонилокси-6-(метил-5-пиридил-2)-7-оксо-8-тетрагидро-3,4,7,8-2H ° 6H-дитиепино— (1,4) (2,3-с)-пиррол с т.пл . 145 С.

-(Метил-4-пиперазинил-1) карбонилокси-6-(нитро-5-пиридил-2)-7-оксо- 10

-8-твтрагидро-3,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино-(1,4) (2, 3-с)-пиррол с т.пл. 182 С. †(Хлор-7-хинолил-2)-7-(метил-4-пиперазинил-1)карбонилокси-6-оксо-8-тетрагидро-3,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино-(1,4) (2,3-с)пиррол с т.пл. 223224оС.

†(Метил-4-пиперазинил-1)карббнилокси-б-(нафтиридин-1,8-ил-2)-7-оксо-8-тетрагидро-3 4 7 8-2Н 6Н-дитиепиI ° I I 20 но- (1,4) (2„3-с) пиррол с т.пл. 255 С (с разложением) . — (Метил-7-нафтиридин- 1, 8-ил-2 ) -7†(метил-4-пиперазинил-1) -карбонилокси-5-оксо-8-тетрагидро-3,4,7,8-2Н, 6Н-дитиепино-(1,4) (2,3-с)пиррол с т.пл. 230 С. — (Мет окси-7-нафтиридин-1, 8-ил-2—; 7- (метил-4-пиперазинил-1) карбонилокси-б-оксо-8-тетрагидро-3,.4, 7, 8-2Н, 6Н-дитиепино- (1.,4) (2, 3-с) пиррол с т.пл.215 С. — (Хл ор-7-н афти ридин -1, 8-ил-2)- 7— (метил-4-пиперазинил-1) карбонилокси-6-оксо-8-тетрагидро-3, 4, 7, 8-2Н, 6Ндитиепино- (1,4) (2,3-с) пиррол с т.пл.283 С. — (Хлор-7-нафтиридин-1, 8-ил-2) -7— (этил-4-пиперазинил-1) карбонилокси-6-оксо-8-т етрагидро-3, 4, 7, 8-2Н, 6Н- .

-дитиепино- (1,4) (2,3-с) пиррол с 4(}т пл 254оС ° †(Хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2) -7-оксо-8 -(пропил-4-пиперазинил".1)карбонилокси-б-тетрагидро-3,4,7,8-2Н, 6Н-дитиепино-(1,4) (2,3-с)пиррол с т ° пл.225 С ° — (Хлор-7-нафтиридин-1, 8-ил-2) -7— (из опропил-4-пипераэинил-1) карбонил-окси-б-оксо-8-тетрагидро-3,4;7 8-2Н, 6Н-дитиепино-(1,4) (2,3-c)пиррол с т ° пл. 248 С. †(Аллил-4-пиперазинил-1)карбонилокси-6-(хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2)—

-7-оксо-8-тетрагидро-3,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино-(1,4) (2,3-с)пиррол с т.пл.226 С. †(Бутнрил-4-пипераэинил-1)карбонилокси-б-(хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2)-7-оксо-8-тетрагидро-3,4,7,8-2Н, 6Н-дитиепино-(1,4) (2,3-с)пиррол с т.пл.210, затем 230 С.

74672 Ь вЂ” (Хлор-7-нафтиридин-1, 8-ил-2 ) -7-оксо-8-,(пропионил-4-пиперазинил-1)карбонилокси-б-тетрагидро.-3,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино-(1,4) (2,3-c)пиррол с т. пл. 246 С. — (Хлор-7-нафтридин-1, 8-ил-2) -75 -оксо-8- (пипераэинил-1) карбонилокси- б-тетрагидро-3, 4, 7,8-20; 6Й-дитиепино- (1, 4) (2, 3-с) пиррол с т. пл. 295 C.

Формула изобретения

Способ получения производных (1,4)-дитиепино-(2,3-с) пиррола общей форму15 лы

p — $6 — ю Ъ вЂ” R

1 / где A — неэамещенные фенил, 2-пиридил, 2-хинолил или 1, 8-нафтиридин-2-ил, или замещенные атомом галогена или алкил, алкокси, циано- или нитрорадикалом;

R — - водород, алкил, алкенил или алканоил с 1+4 .1 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что пиперазин общей формулы

l \

Н вЂ” N, К вЂ” R

35 где В имеет указанные значения,подвергают взаимодействию со смешанным карбонатом общей формулы

Π— СО- 0-Лв где А имеет Указанные значения

45 Ap - неэамещенный фенил или. фенил, замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода, или нитрогруппой,, в среде безводного органического растворителя при температуре 0-50 С, с

50 последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

20.02.76 при R — водород, алкил

С -С, алкенил C -(, .

22.11.76 при R — алканоил С -C4

Тираж 512 Подписное

r. Ужгород, ул. Проектная,ф

ЦНИИПИ Заказ 3918/60

Филиал ППП Патент, Источники информации, принятые ва .внимание при:экспертизе

1. Патент СССР Р 455535, кл ° С 07 D 209/48, 1975.