Способ получения цефалоспоринов или их солей

Способ получения цефалоспоринов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

„„676166 ©юэ Советскими

Сфцрминстнчееинл

РффЕУ6ЛПИ (я1} (дополнительный к патен У (51} М. Кл.

С 07 D 501/60

С 07 D 501/04ф

61 К 31/545 (22}Заявлено 220274 (21) 2000614/04 с присоединением заявки Р 2000646/04 (23} Приоритет — (32} 23. 02. 73

Государстаеииый комитет

СССР но делам изобретеии)) и открытии (33} СШЛ (31} 335381 (53) gДК 547.86, .07 (08818) Онубликовано 250779. Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 2507.79 (72) Автор.. изобретении

Иностранец

Роберт Раймонд Чауветтн (США) Иностранная фйрма Эли Лилли энд Компани (chal, ) (73) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОС ПОРИ НОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ о

Р-CH-Ñ

Ф

Q о " ое еоов, 1

Изобретение относится к способу получения новых 3-галоидцефалоспо" ринов общей формулы I

0R1 где Х вЂ” хлор или бром, 3 — водород, формйл, хлораце тил,цианоацетил,ацетил,феноксиацетил, . тиенилацетил или группа формулы где P - фенил или замещенный фенил формулы где а — метил, метокси-, хлор, окси или нитрогруппа, 2

Q — - окси-, формилокси-, аминоили замещенная амнногруппа, R - водород, бензил, и-метоксибензил, п-интробензня, дифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил или группа

9I

СН -О С% э

2 где R — низший алкил с числом ато2

)0 мов углерода не более 4, обладающих фармацевтической активностью.

Иэврстны цефалоспорины, имеющие в положении 3 метильную, галоидме)5 тильную (l} н ацетоксиметильную (2) группы, однако отсутствуют какие-либо сведения о способе получения цефалоспоринов общей формулы I.

Кроме того, соединения формулы Х

Ю превосходят в ряде случаев по своим свойствам известные соединения.

Сущность предложенного способа заключается в том, что 3-оксицефалоспориновое соединение общей фор25 мулы II

676166

CH3 +

БСН Х сн

4() где R имеет указанные значения, за исключением водорода, подвергают взаимодействчю в диметилформамиде (ДМФ) с активным соединением хлора или брома, способныя об ра зо выв ать с диметилф орма мидом хлористый или бром стый хлорр или бромдиметилиминий формулы Х.:-:Х где Х вЂ” хлор или бром.

Галогенид галоидиминия формулы ХХХ образуется по ходу основной реакции и является высокореакционноспособным хлорирующим или бромирующим промежуточным соединением.

Предпочтительными хлорирующими агентами яВляются треххлористый трехбромистый фосфор.

Диметилформамид перед реакцией обычно осушают с использованием молекулярных сит. Вместе с диметилформамидом применяют также другие растворители, -акие как тетрагидрофуран, диоксан, хлористый метилеп, диметилацетамид или диметилсульфоксид. Реакцию галочдиронания проводят„. добавляя галоидирующий агент к раствору 3-оксицефалоспорина н безнодном диметилформамиде при 5-15 С затем реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 4-8 ч.

Целевые продукты выделяют известныМИ СПОСОбами в свободном виде или н виде соли.

Соединения формулы .1,-. где R и Н водород, получают при отщепленин ацильной группы и з 7-аминоацильно.- о остатка с последующим удалением защитной группы Нд.

IT p и м е р ) Циф,-.=ни::. e типовый эфир 7- (2- (2-тиенил) -ацета;:. ид) -"3-хлор-3-цефем-4-карбонавой кислоты.

К раствору 4р2 г дифенилметилозого эфира 7- (2-(2-тиенил) -ацетам-"д)-3-Окси-3-цефем-4-карсононойi кислоты н 44 мл безводного ДМФ добавляют 865 г треххлористого фосфора, месь иерем-;. аинаю-. - . - . при комнатной темпера уре, =: з::--.тем выливают в смесь этилацетата и 5%-ной соляной кислоты. Этилацетатный слой вЫпаРиваютр пРомынают 53-ной солЯ:= ной кислотой и водой и высушивают.

Безвод.--.;ыи;:аствог концентрируют в вакууме и продукт кристаллизуют.

3-Хлор-эфир отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и высушивают. Выход 2,2 г.

Найдено,. Ъ: С 59р77; Н 4.25;—

N 5,40; С6 6=91

Вычислено, В: С 59,48, Н 4,03;.

Сo 6 75

ЯМР-спектр iCDCC;.): Сигналы при

6,49 (АВкнр 2Н, С -Н ),, б 22 (с, 2Hg б.-CH<) 5,08 (a. 1Е.,- C -Н), 4 19 (кв. 1Н, C -Н) р 3,13-2,5 (юр

15H, C — NH) CH эфир и ароматич.

Н/Г уф (диоксан): Л макс, 275 ммк E =- 8700.

Пример 2. и-Нитробензилоный эфир 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид)-3-хлор-3-цефем-4=карбоновой кислоТЫ.

К раствору 1 9 г (4 ммоля) п-нитробензилоного эфира 7-(2-(2-тиенил)- veTa mzj-3-окси-3-цефем-4-карбононой кислоты н 10 мл ДМФ добавляют

250 мг (0,58 мл, 8 ммолей) снежеперегнанного хлористого тионила.

Смесь перемешинают при комнатной температуре 6,5 ч, а затем вылинают в

100 мл этилацетата и трижды экстрагируют (порциями по 30 мл) 5Ъ-ной

;"оляной кислотой и промывают насыщенным раствором хлористого натрия, Нромь|тый этилацетатный раствор нысуажнают и выпаривают досуха в ва= кууме. Остаток обрабатывают при растирании эфиром и получают 1,2 г и-нитробензилового эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамидj-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты в ниде кристаллов коричневого цвета с температурой плавления около 162-166ОС.

Найдено, II: С 48,47, Н 3,29;

N 8,78; CB 6,96

Вйчислейо, (: C 48,36; Н 3,27;

N Вр51; CI . 7,18 уф-спектр поглощения (ацетонитрил) имеет максимумы при 235 ммк (F. = 12100) и 4. 268 ммк (Е = — 15800), Масс-спектр продукта показывает молекулярный ион 493 м/е.

ЯКР,CDCI g): сигналы при бр39

",йВкв, 2Н, С g- Н ), 6,17 (с, 2Н, (с „- 2Н СН эфира) р, 1 9 (кн. 1Н, С-р- Н) р ;45 (с(р 1Н С-, — Н) и 3-1—

-1 р б 7 (и „- 7Н р ароматич, Н/ г . .:.(;,- и м е р 3. 7-(2- (2-тиенил)--аце та& i+I 3-хлОР- 3-цефем-4-карбоИОВаЯ КИСЛОта.

К растнорч 995 мг (2 ммоля) и-нитробензилоного эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид!-3-хлор-,3-цефем-4-карбононой .;.Ислоты з 60 мл тетрагидрофурана и 100:,1л метанола, содержащего

5 капель 1 н, -оляной кислотыр добан» Яют 1 — 5-- --нога палладин ;::а угле в качес"ве катализатора. Катализатор предварительно носстананлинают з нигз суспензии "=- 40 мл этанО-

-1а при ком-:." Ой т==: ïåpàòópå и давлер и. . водорсда 3 р5 кг/см=

Суспензию гидрируют при комнат» ной темпеРатУРе 2рб ч пРи Указанном давлении водорода. Затем катализа:рор Отфильтровываю.. и промывают на . >:".-л .тре тетрагидро. .:уране.: .- -водой. бъер и ней ные фил ра т . прОмын ную жидкость ныпаривают досуха, остаток растворяют в смеси этилацетата и вЂ,ы, Доводят рН -аствора до 2,5

60

5 67616 и отделяют этилацетатный слой. Кислый продукт реакции экстрагируют водой из этилацетатного раствора при рН 7. Водную фазу отделяют от этилацетатной и подкисляют до рН 2,5.

Затем этилацетатный слой промывают водой и высушивают сульфатом натрия 5 в вакууме. Аморфный остаток обрабатывают при растирании эфиром и получают 1 65 мг 7-(2-(2-тиенил) †.ацет- . амид) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде кристаллов, с т.пл.114- (О

120 С (с разложением).

ИК-спек тр поглощения: 3, 1 (NH амида), 5, 64 m, 5,75 (карбонилы Р— (-лактама н карбоновой кислоты) и

6 1 (амид II) мк. !5

УФ (ацетонитрил): максимумы поглощения при Л „„с, с 235 ммк (Е = — 10700) и Л, кс 268 ммк (Е = — 7200).

ЯМР (CDC(.g ): 6,3В (АВкн, 2Н, С вЂ” Н ), 6,16 (с, 2Н, ф -CH ), С вЂ” Н) и 3,1-2,5 (m 4Н, ароматич.

Н и С7 — NH)

Найдено, В: С 43,55р Н 3,79;

N 7,27; СЕ 9,28

C,+ Н. И О45се

Вычислено, %: С 43,52; Н 3,09;

N 7,81; CC 9,88.

Пример 4. п-Нитробензиловый эфир 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид)—

-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты, К охлажденному раствору 439 мг (0,93 ммоля) п-нитробензилоного эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 4,4 мл ДМФ медленно добавляют

85 мг (0,05 мл, 0,63 ммоля) треххлористого фосфора. Реакционную смесь выдерживают 4 ч при комнатной 40 температуре, а затем обрабатывают аналогично примеру 2 и получают

374 мг и-нитробензиловогo эфира 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид) -3-хлор-3-цвфем-4-карбононой кислоты. 45

Пример 5. п-Нитробензиловый эфир 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид)—

-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты.

К раствору 325 мг (0,7 ммоля) 50 п-нитробензилоного эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбононой кислоты в 3,3 мл ДМФ, охлажденному ледяной водой, медленно добавляют 212 мг (0,13 мл, 55

1,4 ммоля) хлорокиси фосфора. Смесь выдерживают 4 ч при комнатной -.åìпературе и ныделяют из нее 225 мг продукта согласно процедуре, описанной н примере 2.

Пример б. и-Нитробензиловый эфир 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид)-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты.

К раствору 4 39 мг (О, 9 3 ммоля) п-нитробен .илоного эфира 7-(2-(2б 6

-тиенил)-ацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 4,4 мл ДМФ, охлажденному ледяной водой, по каплям добавляют 118 мг (0,07 мл, 0,93 ммоля) хлористого оксалила.

Реакционную смесь ныдержинают 4 ч при комнатной температуре, а затем выливают н смесь 5В-ной соляной кислоты и этнлацетата ° Отделенный органический слой промывают последовательно 5%-ной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Промытый слой высушивают и выпаривают досуха. Получают п-нитробензиловый эфир 7-(2†(2-тивнил)-ацетамид)-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты в виде аморфного твердого вещества. Кристаллический продукт получают при обработке аморфного остатка эфиром.

Выход 360 мг.

Пример 7. п-Нитробензило-, ный эфир 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид)-3-бром-3-цефем-4-карбоновой кислоты, К раствору 19 r (40 ммолей) п-нитробензилового эфира 7-(2-(2-тиенил)—

-ацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты н 300 мл безводного

ДМФ добавляют 15 r (56 ммоля) трехбромистого фосфора и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды и отделяют органический слой, промывают несколько раз водой и высушивают над сульфатом натрия. Сухую органическую фазу выпаривают н вакууме досуха. Выход сырого продукта 9 г> его -счищают хроматографированием на 500 r силикагеля, применяя для элюиронания смесь этилацетата и гексана (55:45) .

Элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток обрабатывают диэтилоным эфиром для получения и-нитробензилового эфира 7-(2†(2-тиенил)-ацетамид)-3-бром-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

УФ (этанол): Л,с,кс 270 ммк (Я = 13300) и Л мс кс 243 ммк (Я = 12700) р

Найдено, 3: С 44,78; Н 3,03;

N 7,65; Вг 14,91

Сро Н ь Вг!) О68

Вычислено, Ъ: С 44,61; Н 3,00;

N 7,81; Br 14,81

Спектр ЯМР (DMSO d ): 6,21 (с, 2Н, aL-CH2) 5,98 (АВкн, 2Н, С - Hg), 4,72 (di 1Н, С -Н), 4,51 (c,,2Н, СН эфира), 4,20 (кн, 1Н, С Н), 3,041,74 (m, 7Н, ароматич. Н) и 3, 66 (d,.

1Н, С,— Сн)с

Полученный 3-бромэфир деэтерифицируют следующим образом.

Эфир (545 мг, 1,0 ммоль) гидрируют при комнатной температуре в этаноле в присутствии предварительно восстановленного 5Ъ-ного палладия

676166 на угле. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток отрабатывают при растирании диэтиловым эфиром и получают 180 мг (44%) кристаллического продукта †.7-(2-(2-тиенил)-ацетамид)-3-бром-3-цефем-4-кар бононой кислоты, Найдено, Ъ: С 41,29„ Н 3,20;

N 6,29; Br 18,15

C33 HA BrN2OSP

Вычислено, В С 40,91> Н 3,66;

N 6 361 Br 18,15

ЯМР-спектр (CDCE> )г 8,8 (т, СНз диэтилового эФира), 6,68-5,68 (m, С - Н, с -СН и СН диэтилового эфира, 4,90 (d 1Н, С -Н), 3,02,63 (m, 3Н, ароматич. Н) и 1,9 (d, 1Н, NH амида) W.

Пример 8. п-Нитробензиловый эфир 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты.

К раствору 500 мг п-нитробензилового эфира 7-(2-(2-тивнил)-ацетамид) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты н б мл хлористого метилена добавляют 95 мг безводного пиридина и 237 мг пятихлористого фосфора.

Реакционную смесь перемешивают

1,5 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до +5 С и добавляют о

0,6 мл изобутилоного спирта, При продолжении охлаждения и перемешин ания кристалли зуется гидрохлорид паранитробензилового эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Этот продукт отфильтровывают, прознают холодным хлористым метиленом, высушивают и получают 200 мг кристаллическо-о продукта с т.пл. 1680С (c разложением).

Найдено,Ъ: С 41,.14у Н 3„31;

N 10,44," С 17,29

С, Н . CEN30 SHCC

Вйчислено, 3: С 41 39 Н 3,20, N 10 34; И 17,45

ИК-спектр поглощения; 5,55 (карбонил 5-лактама) и 5,78 (карбонил эфира) мк; уф (рН 7р буфер):, кс 268 ммк (E =- 13880);

ЯМР (ЭМЯО сааб): 5,97 (с, 2Н, C — Н и СН эфира) и 2,35-1,6 (кв, 4Й, ароматич. Н) 1., Пример 9. 7-Амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К раствору 750 мг (1„.85 ммоля) гидрохлорида и-нитробенэилового зф zpa 7-амин-3-хлор-3-цефем-4 -карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола добавляют суспензию 750 г предварительно восстановленного 5%-ного палладия на угле в 20 мл этанола и гидрируют при давлении водорода 3,5 кг/см и комнатнбй температуре в течение 45 мин.

Затем катализатор отфильтровывают и промывают тетра гидрофураном и нодой. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и выпаривают досуха, Остаток растворяют в смеси воды и этилацетата и доводят рН до 3. Нерастнорившийся продукт отфильтронывают и обрабатывают ацетоном, затем высушивают и получают 115 мг 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

HK-спектр поглощения: 5,61 ((Ъяактам) и 6,2 (карбоновая кислота);

ЯМР (ΠΠ— МаНСО ): 6,25 (АВкв, 2Н, С-Н ), 4,88 (d 1Н, С, — Н) и

4,54 (d 1H С. — H)W. уф (pH буфер) 3. мокс 265 ммк (Я = 7550).

Пример 10. Дифенилметиловый эфир 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

K раствору 525 мг дифенилметилового эфира. 7-(2-(?-тиенил} — ацет-. амид) —.3-хлор-3-цефем-4-кар бои свой кислоты в 20 мл хлористого метилена добавляют 0,1 мл безводного пиридина и 237 мг пятихлористого фосфора. Реакционную смесь перемешинают 2 ч при комнатной температуре, а затем охлаждают смесью льда и воды. К охлажденной смеси добавляст

0,6 мл изобутанола и через 30 мин реакционную смесь выпаривают, Остаток растворяют в зтилацетате и раствор промывают 53-ным ра" òâîðîì бикарбоната натрия и водой и высушивают. Раствор выпаривают досуха и остаток обрабатывают при растирании эфира. Получают 190 мг дифенилметилового эфир- 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты.

НК-спектр поглощения." 5,7 и 5,8 (карбонилы Р -лактама и эфира) мк;

ЯМР (CDCB «,): 6,15 (ЛВкн, 2Н,.

С.-- H )« 4,78 (2с(, 2Н„ С6- Н и

C - Н), 3,05 (с, )Н, CH эФира) и .

2,, 65 -. OH, ароматич, Н) L.

Пример 11, 7-(D-Манделамид)-3;хлор-3-цефем-4-карбоновая кисло т а

К суспензии 81» мг (2 ммоля) гидрохларида и-нитробензилового эфира

7-амико-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл этилацетата добавляют раствор 520 мг (5 ммолей) бисуль.Фита натрия в 40 мл воды,„Смесь энергично перемешивают, добавляя

395 мг (2,2 ммоля) 0-карбоксиангидрида D-миндальной кислотыо Смесь пе ремешивают 1,5 ч при комнатной температуре,. водный c aé зтилацетатного и прожтвают этилацет атQ v, Объединенные этилацетатные слои призжают - -есколько раз всдои,- выс-.ääèíäþT и выпаривают. Продукт реакций получают в виде сухого îстатка, который обрабатывают при растирании эфиром H получают 685 мг п=нитро! бензилового эфира 7-(D-манделамид)-3б 76 166

-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 158-164 С (с разложением).

Найдено, %: С 52,25 Н 3,45;

N 8,58; СЕ 6,82

22 8 3

Вычислено, %: С 52,44; Н 3,60;

N 8,34; СЕ 7,04

ЯМР (СВИСС з ): 6, 24 (АВкн, 2Н, С2- Н2), 5,0-4,7 (п1, 2Н, Сб- Н и

Н), 4,57 (с, 2Н, СН2 эфира), 6,23 (кв. 1Н, С. -Н) и 2,8-1,2 (m, 1 ОН, ароматич. Н и С. — МН) (;

УФ (ацетонитрил): Л „„ „ 265 ммк (Я = 18600)

Пример 12. 7-(D-с(;Фенилглициламидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновая кислота. )5

К суспензии 280 мг (1,2 ммоля)

7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 14 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании при комнатной температуре 0,5 мл н-0-бис-(триметил- >g силил)-ацетамида с образованием растворимого дисилилметилпроиэводного.

Раствор охлаждают до 0 С, затем медленно добавляют его к раствору смешанного ангидрида, полученного при взаимодействии 408 мг (1,.5 ммоля) натриевой соли метилового эфира Зс{.—

-карбоксиметиламинокротоновой кислоты вместе с 161 мг (1,7 ммоля) метилового эфира хлормураньиной кислоты в присутствии 2 капель диметилбенэиламина н среде 7 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при охлаждении ледяной водой в течение 2 ч, добавляют 1 мл метанола и смесь фильтруют для удаления нерастнори- 35 мых примесей. К фильтру добавляют

2 мл воды и доводят триэтиламином рН до 1,5, а затем до 4,5. После перемешивания еще в течение 1 ч при охлаждении ледяной водой 7- (D- с - 4Q

-фенилглициламидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновую кислоту осаждают из реакционной смеси в виде кристаллического осадка. Продукт отфильтро= вывают, промывают ацетонитрилом и высушивают н вакууме. Выход 200 мг.

Найдено, Ъ: С 47,55; Н 4,12;

N l0,98; 2 9,21

С Н 4 Ы 04БСЮ ° 1/2 ° Н О

Вйчислейо, Ъ: С 47,80; Н 4,01;

И 11,15; СВ 9,40

ИК-спек — ð : 2, 9 (Н вЂ” амидогруппы), 5, 70 (карбонил (5 -лактама), 5,95 (карбонил амида) и б, 28 (карбоксилат) мк.;

ЯМР-спектр (D20/ПСЯЗ): сигналы при 6, 5 — 6, 7 (АВс(, 2Н, С вЂ” Н ), 4,84 (d 1Н, С6- Н), 4,26 (с{ 1Нр

С„,-Н) и 2,44 (S ароматич. Н) ;

УФ-спектр (буфер при рН 7):

Х А, 265 ммк { Я = 6800), 60

Пример 13. К раствору

500 мг (1,85 ммолей) натриевой соли метилоного эфира 3-карбоксибенэиламинокротононой кислоты, полученной из фенилглицина и метилового эфира ацето ксусной кислоты, в 20 мч ацетонитрила добавляют 4 капли диметилбензиламина и раствор охлаждают смесью льда и четыреххлористого углерода при перемешивании. К холод . ному раствору медленно добавляют

184 мг (1,-95 ммолей) метилоного эфира хлормураньиной кислоты. Через

2С мин быстро добавляют предварительно охлажденчый раствор 750 мг (1,85 ммоля) и-нитробензилового эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбонов и кислоты и 188 мг (1,85 ммолей) триэтиламина в 40 мл ацетона.

Затем реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 30 мин и при комнатной температуре н течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимых примесей и упаривают под вакуумом.

Остаток растворяют н смеси этилацетата с водой и рН раствора доводят до 7. Органический слой отделяют и промывают водой. После высушивания над сульфатом магния органический слой концентрируют под вакуумом до небольшого объема. После добавления к концентрату н-гексана из реакционной смеси осаждают 620 мг и-нитробенэилоного эфира 7-(N-(1-карбометокси-2-нропинил)-D-о{ -фенилглициламидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты.

Найдено, Ъ: С 54 05; Н 4 13;

N 9,36

С2, H2@N@Og SCCA

Вычислено, Ъ: С 53,87 Н 4, 35;

N 9,31

ЯМР-спектр (ВМСО d<): 8,20 (S, 3Н, СН 3 енамина), 6,60 (АВс, 2Н, С2- Н2) i 6,45 (Б, ЗН, СН9, сл.эфира), 5,48 (Я, 1Н, Н винил енамина), 4,90 — 4, 1 (н, 5Н, С - Н, С7- Н, с(.- СН и СН. сл.эфира), 3,10-1,5 (m, 9Н, аромйатич. Н) Г.

П р и м e p 14. К суспенэии

3,0 г (8, : млоля) и-нитробензилового эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана, высушенного с помощью молекулярных сит, добавляют 2,1 r (8,3 ммоля) 1)-(трет.-бутилоксикарбонил)-D-c -фенилглицина и 2,0 г (8,3 ммоля) N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохкнолина. Реакционную смесь перемешинают 12 ч при комнатной температуре„ затем растворитель упаринаю." под вакуумом. Оста-..ок растворяют н смеси этилацетата и воды и отделяют органическую фазу.

Бе охлаждают, промывают холодным

5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, холодным раствором 5%-ной соляной кислоты, а затем водой. Промытый раствор высушивают сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме 50 мл. Из концентрата получают в ниде кристаллического продукЪ

676166 12

Доводят рН фильтрата до 6,8 триэтиламином. Образуется белый кристаллический осадок 7-(D-фенилглициламино)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт отфильтровывают, промывают 10 мл холодного диметилформамида, а затем б мл диэтилового эфира и высушивают в вакууме. Выход 800 мг (71%) .

Найдено, %: С 48,84 Н 5,58;

N l3,48; СГ 7,18

10 С2, Н увce NÃО S

Вйчислено, (: С 49,07 Н 5,49;

N 14,63; СЕ 6,90

УФ-спектр (ацетонитрил):

A мсцсс265 ммк (Е = 6.000)

ЯМР-спектр (D®О/DC6 ): 6,34 (2S, 6Н, ДМФ вЂ” СНЗ), 6,33 (АВс, 2Н,С вЂ” Н )

4,85 (d, 1Н, С6- Н), 4,64 {S, 1H, о(-СН), 4,27, (d 1Н, С. - Н), 2,41 (S, 5Н, ароматич. Н) и 1,84 (S, 2Н, ДМФ вЂ” СН).

0 ОН

СВОЕ, та 3,7 г (выход 63%} и-нитробензилового эфира 7-(Б-2-(трет-бутилоксикарбамидо)-2-фенилацетамидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено, 4| :С 52,66; Н 4,36;

N 8,88

27 Я7 4 я

Вычислено, %: С 53,78; Н 4,51;

N 9,29 уФ-спектр (ацетонитрил):

Л wave 268 ммк,(f = 17100);

ЯМР-спектр (СВСЮз ): 8,60 (Я, 9Н, трет. БОК), 6,45 (АВс, 2Н, С вЂ” Н ), 5,03 (а, 1й, С вЂ” Н), 4,67 (8 ЗН, с(. — СН и СН сл.эфира), 4,12 (m

ÇH, С вЂ” Н и NH амидогруппы) и 2,72

1,74 (m, 2 ОН, ароматич. Н и NH амидогруппы) С .

Пример 15. К раствору 2 4 г (12,6 ммолей) и-толуолсульфокислоты в 60 мл ацетонитрила добавляют

З,б г (б ммолей) и-нитробензилового эфира 7-(D-2-(трет. -бутилоксикарбамидо)-2-фенилацетамидо1-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Реакцион ный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, при этом образуется кристаллический осадок и-нитробензилового эфира 7-(Р-фенилглициламидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде соли п-толуолсульфокислоты.

Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают в вакууме. Выход 3,1 г (81%).

Найдено, В: С 51,51; Н 4,14;

N 8р12; CC 5,60

Cgg Й27 CCN O Sg

Вычислено, %: С 51,58; Н 4,06;

N 8,29; Сс 5,25

ЯМР-спектр (DNCO dz): 7,70 (S, ÇH, СН g соли п-толуолсульфокислоты), 6,61 (S, ЗН, СН> боковой цепи) „

620 (ABc} 2Н, С вЂ” Н), 4,94 (широкий синглет, 1Й, с" -СН), 4,80 (d, 1Н, С вЂ” Н), 4,51 (Б, 2Н СНz сл эфира), 4 08 (q, 1Н, C7 — Н),. 2 95 1 62 (щ, 14Н, ароматич. Н и NH амидогруппы) и О, 32 (d, 1H, NH амидогруппы) с .

Аналогично полученную ".o -.-, и-толуолсульфокислоты дезтерифицируют с получением антибиотического соединения следующим образом.

Раствор 1,5 г (2,3 майоля) соди п-толуолсульфокислоты, полученной по указанной методике в 10 мл сухсro диметилформамида, высушенного молекулярным ситом, охлаждают на спиртоледяной бане. К холодному рас т = вору добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мг (6,1 ммоля) цинковой пыли в течение

15 мин. Реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 30 мин, а затем постепенно нагревают до ксмнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпЕратуре в течение 1 ч и фильтруют.

Формула изобретения

Способ получения цефалоспоринов общей формулы I 1 Н

K М) где Х вЂ” хлор или бром, R — водород, формил, хлорацетил, цианоацетил, ацетил, феноксиацетил, 35 тиенилацетил или группа формулы

О

9 — СН-б.

G.

40 где Р— фенил или замещенный фенил формулы где а — метил, метокси-, хлор, QKGB» или нитрогруппа, Q — окси-, формилокси-, аминоили замещенная аминогpуппа, 50 R водород, бензил, и-метоксибензил, п-нитробензил, дифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил или эфир формулы

О

С Ц

5 — с»И -Π— 6 — <) 1, — Ч лл! >tBLEi ° и — хлор или брем, и когда R, — водород,.или их солей, о тли чающийся тем, что 3-оксицефалоспориновое соединение формулы Et ! S

К вЂ” М

13 где R имеет указанные значения с тем ограничением, что R не может быть водородом, и Rg — защитная группа карбоновой кислоты, подвергают взаимодействию с галогенидом иминия, образующимся при обработке соединения общей формулы II галоидирующим агентом в растворителе таком как диметипформамид, с после-. дующим расщеплением 7-ациламидной

6 76 166 14 боковой цепи и при необходимости переацилируют образующееся 7-амино-3-галондцефалоспориновое соединение и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли °

Источники информации, принятые во

5. внимание при экспертизе

Ф

1. Патент ФРГ 9 1904585. кл. С 07 D опублик. 28.08.69.

2. Патент США В 3351597, кл. 260-243, опублик. 1970.

Составитель А ° Анисимов

Редактор Т. Загребельная ТехредС.И гай, Корректор A. Власенко

Заказ 4359/53 Тираж 512 Подписное цНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035д Иосквад Ж-35 Раушская наб. д. 4)5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,4