2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен-4-оны,проявляющие противомикробную активность,и способ их получения

2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен-4-оны,проявляющие противомикробную активность,и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублим

Ю. С. Андрейчиков, Л. Ф. Гейн, В. Л. Гейн, Ю. В. Ионов и А. Н, Плаксина (72) Авторы . мзобретеммя (71) Заявмтель

Пермский государственный фармацевтический институт (54) 2-МЕТИЛ-2,6-QHAPH Jl-1, 3-ДИОКСЕН-4-ОН 61, ПРОЯВЛЯЮШИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

О Сн, К СН О!

О где R u R — одинаковые — атом водо1 рода или метоксигруппа, и к способу их получения.

Эти соединения обладают противомикробной активностью. Известны замещенные 1,3-диоксен-1-оны, которые получа ются взаимодействием высокотоксичного дикетена с кетонами при кипячении в присутствии сульфокнслот 11, Этот ме тод не применим для синтеза 1,3-диоксен-щ

-4-онов с арильным радикалом в положении 6. Биологическая активность или какое-либо иное назначение веществааналога неизвестно.

Ж С н,к, где и и R — одинаковые - атрм водоl рода или метоксигруппа, обладающвмм противомикробной активностью и способом их получения, заключающимся в том, что 5- арилфуран-2,3-дион формулы

О

М6Н4 О !

Изобретение относится к новым хими= ческим соединениям, конкретно к 2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен-4-снам формулы

Целью данного изобретения является получение новых соединений 2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен-4-онов, обладающих противомикробной активностью.

Эта цель достигается новыми соединениями. формулы Т

877328

3 где R имеет вышеуказанные значения, подвергают вза 1модействию с ароилпировиноградной кислотой формулы

И С Я СОЙИ СООН . (Ц )

5 где Й имеет вышеуказанные значения, в среде безводного бенэола при кипяче- нии.

Исходный 5-арилфуран-2,3-дион легко получается при циклизации ароилпировиноградных кислот в присутствии хлористого тионила в сухом бензоле.

Целевые продукты представляют собой жей ые кристаллические вещества, устойчивые при комнатной температуре, растворимые в четыреххлористом углероде, хлороформе, спирте, бензоле и других органических растворителях. В ИКспектре полученного 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-она присутствует полоса поглощения около 1710 см 1(ва-лентные колебания сложноэфирного карбонила), полоса поглощения при 1605см обусловлена колебаниями двойной связи и поглощение около 1580 см соответствует колебаниям ароматического кольца.

В спектре ПМР 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-она присутствует сигнал трех протонов метильной группы при

1 87 м.д., сигнал протона CH-группы т

30 при 5,65 м.д. и мупьтиплет ароматических протонов при 7,83 м.д. При нагревании 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-она с анилином в течение двух часов в бенэопе был выделен анилид бензоилуксусной кислоты.

Способ йллюстрирован следующими примерами.

Пример 1. 2-Метил-2,6-дифенил-1, 3 -диоксен-4-он. ф 40

- фуран-2,3-диона и 1,1 r (0,0057 гlм) бенэоилпировиноградной кислоты в 10 мл сухого беизола кипятят трй часа. Затем растворитель испаряют. Получают 0,8 r (52,6%) пррдукта с т. пп,100-101 С (иэ гексана).

Вычислейо,%: С 76,7; Н 5,25.С47 Н7ФОЗ»

Найдено,%: .С 76,90; Н 5,39, Пример 2. 2-Метил-2,6-ди-п-метоксифенил-1,3-дйоксен-4-он.

Смесь 1 и (0,0049 гlм) 5-н-метоксифенаюфуран-2,3 диона и 1,09 г(0,0049гlм) и-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 10 мл сухого бензопа кипятят три ча- N са. Затем растворитель испаряют, Получают 0,8 г (50%) продукта с т.пл, 118120 . (из гексана).

Вычислено,%: С 69,80; Н 5,52.

С, Н„805

Найдено,%: С 69,76; Н 5,66.

Противомикробная активность 2-метил-2,6-диарил-1,3-диоксен -4-онов изучалась методом двухкратных серийных разведений и жидкой питательной среде на спектре, включающем 2 штамма микроорганизмов: грампопожительные бактерииStaphylococcus avrevs 209 P и трамотрицательные бактерии - 5.Cote.

Для культивирования бактерий исполь зовали мясопептонный бульон. Микробная нагрузка 2,5 10 клеток в 1 мл среды.

Максимальная из испытанных концентраций 1000 мкг-мл. Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической (МВСК) концентрации химических соединений, выраженной в мкг/мл.

Токсичность веществ изучали по

Г. Н. Першину в опытах на белых мышах обоего пола весом 18-25 r при внутрибрюшинном введении. Результаты представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что наименьшую активность в отношении кишечной палочки проявил 2-метил-2,6-дифенил-l,3-диоксен-4-он МБсК которого

7 составляет 1000 мкг/мп. 2-Метил-2,6-ди-и-метоксифен ил-1,3-диоксен-4-он показал большую активность/1 250 мкг/

/мл, Сулема в этих же условиях имеет

МБсК 1000 мкг/мл.

B отношении золотистого стафилококка наиболее высокую активность проявил

2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-он (МБсК 62,5 мкг/мл). 2-Метил-2,6-ди-п-метоксифенип-1,3-диоксен-4-он проявил меньшую активность-125 мкг/мл, что выше по сравнению с сулемой и хлорамином, МБсК которых равна 1000 мкг/

/мл. Испытанные соединения не токсичны в дозе 5000 мг/кг.

Выводы: По антимикробной активности в отношении кишечной палочки 2-метил-2,6-дифенил-1,3-диоксен-4-он показал активность, равную супеме, а 2-метил-2,6-ди-п-метоксифенип-i,3-диоксен-4-он прнвосходящую ее в 4 раза.

В отношении золотистого стафилококка оба соединения показали в 8-16 раэ более высокую активность, чем супема и хлсрамин.

Существенные изменения в структуре заявленных соединений приводят к появлению новых свойств — противомикробной активности, которыми не обладают известные вещества — аналоги, Эксперименробных свойств у представителей класса

1,3-диоксен-4-онов. тальные исследования доказали появление неочевидных, неожиданных противомик»»В«В Ь «

»В«ВВ»

» Й«»»«В « инимапьная ингибирующая онцентрация, мкг/мп

&ство» итель динения

»В« талонные штаммы в,сое1

ЯсцййОсоссч

evS 209

f Н1000

62 спирт больше

1000

2 СНЗОСН 0250

125 спирт

\» т ° I

Сулема

1000

1000

3,92

Хлорамин

1000

1000

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я где Р— имеют вышеуказанные значения;

1. 2-Метил-2,6-диарил-1,3-диокеен- и подвергают взаимодействию ароилпиро-4-оны дкомулы T риноградной кислотой формулы 1И

R СбH@eoeH е00Н где R имеет вышеуказанные значения, в среде безводного бензола при кипячении.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

О ьН -О

1. Сал"о1 Г.,Ьлдег 4.Q. Э,а.С.S.

1953, 75, с. 5400.

Антимикробная активность и токсичность 2-метил-2,6-диарил-1,3циоксен 1-онов сн а 0 ен, где Rq и R — одинаковые — атом водорода или метоксигруппа, проявляющие противомикробную активность.

2. Способ получения соединений по п. 1, о т и и ч а ю шийся тем,что, 5-арилфуран-2,3-дион формулы П

Составитель И..Ньячеико

Редактор А, Письман Техред М.Рейвес Корректор И, Муска

Заказ 10706/75 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филипп llllll "Патент, r. Ужгород, уп. Проектная, 4

Токсичность в asap/кг

В

Ы