Производные 6,7,8,9-тетрагидро-10н-пиримидо (5,4-в)(1,4) бензоксазина и способ их получения

Производные 6,7,8,9-тетрагидро-10н-пиримидо (5,4-в)(1,4) бензоксазина и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1о Производные 6,7,?,9~тетрагидро- 10Н'-пиримидо~

CO!03 СОВЕТСКИХ

СО ЦИАЛ ИСТИЧ ЕСКИХ

Р ЕСГ! УБЛ И К

09) (1) ) ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

BEQOMCTBO СССР (gi)g С 07 о 498/04//A:61 К 31/505

A 61 I(31/535 (ГОСПАТЕНТ CCCP)

СПЙСАНИГ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И АBTGPCHQMV СВИДГГБПЬСТВУ

HI

0.- R3

- где R имеет. указанные значения, о где, если R, - атом хлора, то к " : .. в,среде диметйлформамида при 50" l10 С . атом водорода, низший алкил, К - ;; в ПРисутствии гидрида натрия .

t 3

Ы

Д.

Ю где если Rг аром хлора, то К атом водорода, низший алкил, R> - атси водорода, если R - атом водорода, то R — атом водорода, низший алкил, R — атом во:дорода, низший алкил, и способу их получения .

Эти соединения могут найти приме-. нение в медицине в качестве физиологически активных соединений.

Изобретение относится к новым химическим соединениям - производным

-6,7,8,9-тетрагидро-,1ОН-пиримидо(5,4в)(1,4) бензоксазина общей фосмулй Х

1 - .. : — ..: ::-:-:,.: -.- 2 (21) 2537136/04 . : : ., : :., . атом водорода, (22) 25.10. 77 : ::, :: . ..::::: :.;,. ":если.-,:К,: - атом,"водорода, то и = атом (46) 23. 04.93,:-Бюл . Ф 15 . :", :.:.:::::. . водорода, низший алкил,В.. - атом во(71). Всесоюзный научно-исследователь- - дорода, низший алкил. ский химико-фармацевтический инстйтут:: : : : -2. Способ пюлучения соединений по им. C.Îðäæîíèêèäçå : :,:. . . †. - .::-. . п,,1, . о т -л"и ч à ю- шийся тем, (72) Н,В.Сазонов:, И,Е,Иамаева . . ;; :. что," производйое-5-окси-б-аминойири-, и: Т.,С.Сафойова . . . : : :.:- -...мидина общей формулы ХТ (56): l Авторское свидетельство СССР

И 430642, кл. С 07 D 513/04, 1975. : :-, -: ..:,, ::-..-4Ц (54,) ПРОИЗВОДНЫЕ 6,7,8,9-тЕтРАГИЛРО-: ":- :.-::., - :: :. И

10H"ПИРИИИДО{5;4-В)(1,4)БЕНЗОКСАЗИНА :..: - . :: . ".,Я (57 1. Производные 6,7,Е,9-.тетрагидро- ., др ::."::где R- è R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с, 2-.брома общ -и. фор"Уль ::, . .:.: .:.::.:. -".. ци слогександионом-1,3 общей формулы ХХХ

677348

Bg

15 Q где-Е З имеет указаннре значения о

2. . 3 .Н лри 50-110 С е среде диметилфсрмами/// . Щ да в присутствии "гидрида натрия.

Схема. процесса:

Я;

2S

Вг л

У4 КОН,00-100 Ñ

Щ

ДИФА

Известен способ получения производных 6,7,8,9-тетрагидро-10Н"пиримидо(4, 5-в)(1,4)бензтиазина общей формулы Ia ïóòåì взаимодействия производного 5-амино-6-меркаптопиримидина

5 общей формулы IIa с производным 2бромциклогександиона-1,3 общей формулы ХХХ соответственно.

Процесс проводят в метиловом спир",О те в присутствии едкого кали при комнатной температуре.

Схема процесса:

В.1 я. OH

К И NH

1 где R< и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 2-бром циклогександионом-1,3 общей формУлы ХХХ

30 зь Х

Полученные соединения общей формулы I представляют собой твердые кристалли-. ческие вещества, имеющие желтый или

4Q желто-зеленый оттенок, плохо Раство-римые в воде, лучше в низших ..спиртах, ацетоне и хлороформе. Устойчивы на . воздухе, температура плавления выше 200 С, Структура полученных соедине ний подтверждена данными ИК-, ПИРспектроскопии, масс-спектрами, элементным анализом. .В ИК-спектрах полученных соединений присутствуют полосы поглощения, 5О характерные для NH-грУппы (в кристаллах 3230-3110 см-, в растворе хлороформа 3410 см- ). 8 области двойнйх связей в кристаллах наблюдается ин» тенсивная полоса при 1605- 1585 см- и полосы, характерные для валентных колебаний карбонильной группы, при

1655-1618 см- .

Однако этим способом нельзя получить производные 6,7,8,9-тетрагидро-1 0H" пиримидо(5,4"в)(1,4)бензоксазина.

Так, при проведении реакции 5-окси-6-аминопиримидинов с 2-бромциклогександионами-1,3 общей формулы ХХХ в условиях получения соединений общей формулы Ха были выделены только ис-.. ходные вещества в неизменном виде, не идет реакция.и при кипячении в спирте.

Таким образом, объектом данного изобретения являются химические .сое" динения нового класса, содержащие но; все сочетание,известных тийов связи,,ям таких как -С-О- и =N-С- в оксазиновом цикле. Так, с одной стороны, пи-,, римидиновый и тетрагидробензольный циклы сочленены между собой через кислород, который присоединен к угле" роду пиримидинового цикла по 5 поло" жению, а, с другой стороны, в орто- . положении к кислороду - через иминогруппу, в результате чего образуется

1,4-оксазиновый цикл.

Способ получения соединения общей формулы I заключается в том, что производное 5-окси-6-аминопиоимипинл пбЙ здлг г агтаззгттзьу гала пиид1д1дб те но ь

5 677348 6 пики, отвечающие молекулярным ионам хлороформе, умеренно в низших спирс m/å 237 и 251 соответственно. тах, ацетоне, ДМФА.

В ПМР спектрах соединений формулы Найдено> 4: С 52,61, Н 4,1), I имеются сигналы, характерные для 5 Cl 14,29, 2-СН -группы в области 2,25-2,27 м.д. С «H oC1NgOgo или Й-Н - в области 7,84 м,д., сигнал Вычислено, Ж: С 52,49, Н 4,00, протона в 4 положении трицикла в o6" "С1 14,09. ласти 7,5 м.д,, набор сигналов поли- Пример 3. 2-Метил"6-оксо"6, метиленовой цепочки Ст-С > в области 1п 7,8,9-тетрагидро-lOH-пиримидо(5 4-в)

2;4-1,87 м.д, и сигнал протона -при . (1,4)бензоксазин. атоме азота в 10 положении в области К суспензии 0,24 г (0,01 моль)

9,22-9,55 м.д. гидрида натрия в 15 мл ДМФА прибавляП р и и е р 1. 4-Хлор"б-оксо-б, . ют 1,25 г (0,01 моль) 2-метил-5-окси7,8,9-,тетрагидро-lOH-..пиримидо(5,4"в) 15 б-аминопиримидина, перемешивают (1,4)бензоксазин. . . 1О минут, К полученной суспензии приК суспензии 0,48 r (0,02 моль) бавляют 1,91 г (0,01 моль) бромдигидгидрида натрия в 30 мл диметилформа- рорезорцина. Реакционную массу нагремида (ДМФА) прибавляют 2,92 г вают до 70 С и выдерживают при 704С (0,02 .моль) 4-хлор-5-окси-6-аминопи- 20 .в течение 12 ч, упаривают досуха, к римидина, перемешивают 10 мин, к по- . остатку прибавляют 10 мл. воды,.отде.лученному раствору. прибавляют 3,82 г. :- ляют 1,17; г (543) 2-метил-б-оксо-б, (0.,02 моль) бромдигидрорезорцина.. Ре" 7>:8,9-тетрагидро-lOH-пиримидо(5,4-в) . акционную массу нагревают до 55 С и. (1,4)бензоксазина. После кристаллизавыдерживают при температуре 55-63 .С в 25 ции из спирта т.пл. 283. С (разл.). течение 15 ч. По охлаждении осадок,. Вещество желтовато-зеленоватого цвеотделяют, промывают водой и получаюг та, растворяется в хлороформе, ацето2,01 r 4-хлор-6 -оксо-6,7,8,9-тетра"- не, низших спиртах, гидро-lОН-пйримидо(5,4-и)(1,4)бензок- Найдено, В: С. 60,95, Н 5,05, сазина. Дополнительное количество по" 30 N 19,29. лучают при упаривании маточного раст" :.: C „ Н.„ И О, вора и прибавлении воды. Общий выход: Вычислено, ь: С 60;.82, Н 5,10, 594, после кристаллизации из смеси . . .N 19,35.

ДйфА-ацетон (1:10), т.пл. 261 С, - . Пример .4. 6-Оксо"6,7,8,9(разл.) . Кристаллы желтовато-зеленого З5, тетрагидро-1ОН-пиримидо (5.,4-в)(1,4)цвета, растворимые в хлороформе; уме-. . бензоксазин.. ренно в низших спиртах, диметилформа-. Получают "в условиях,""аналогичных

-миде. . процессу, описанному в-примере 3, исНайдено, ь: С 50,16; Н, 30,40; . ходя из 1,11 г (0,01 моль) 5-окси-6

С1 14 65 N 18 02. . 40 аминопиримидина 1,91 г (0,01 моль}

С,вН ClN 0 . бромдигидрорезорцина, О, г

Вычислено,: 3: С 50,54; Н 3,39 (0,01 моль) гидрида натрия в 15 мп

С1 14,92; N 17,68. . ДМФА. После упаривания ЛМфА к

Пример 2, 2-Метил-4-хлор-6- ку прибавляют воду и экстрагируют оксо-б,7,8,9-тетрагидро-lОН-пиримидо- 45 хлороформом (5х30 мл), хлороформен(5,4-в)(1,4)бензоксазин. . ный экстракт сушат На .SO<, упаривают досуха, остаток промывают эфиром и пол чают О 36 г (42 53) 6". оксо-6 7» йолучают в условиях, аналогичных: - п у ют 0,86 г (э .-,, ю, ° иримиЖ (5 4 процессу . описанному. в примере 1, ис- 8,9-.тетрагидро . Р (4" ) ходя из 3 2 г (О 02 моль) 2-метил"4- 50 (ls4)áeíýîêñàçèíà. а. (4) ин После кристаллиза«

S ) ии из изоп опилового спирта тепл ° хлор-5-окси-б-аминопиримидина, 3,82 г ции из изопропил (., К исталлы желтого цве(О 02 моль) бромдигидрорезорцина, 273 С (Разл )o Кри

0,48 г (0,02 моль) гидрида натрия в та, растворимые в хл Р э хло оформе, ацето15 мл ДМФА. Выход 2-метил»4-хлор-6" не, низших спиртах. оксо-6,7,8,9-тетрагидро-. 10H-пиримидо" 55 Найдено, 4 С 59,1. е

12 Н4 19, (5,4-в) (1,4) бензоксазина 3 45 r. (66,53) N 20,99. после кристаллизации из спирта, т,пл. С, ц N>O o

981 Г. (оазл.). Кристаллы желтовато- Вычислено, ф: С 59 s в

59 12 Н

Корректор И.Шмакова

Редактор Техред

«««««««««««

Заказ 3089 Тираж

ВНИИПИ Государственного комитета

113035, Москва, «ФЮ «» «» ««Э «Э «

Подписное по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

M-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, жгород, ул, Гагарина, 101

7 677348 В

" > " e p 5. б-Оксо-8,8-диме-, (41,53) б-оксо-8,8-диметил-б,7,8,9» 6s7 8 9"тетрагидро-10Н-пиримидо- тетрагидро-10Н-пиримидо(5,4-в)(1,4) (5 ° 4 в)(1 4)бензоксазин. бензоксазина, после кри таллизации

К суспензии 0,24 г .(0,01 моль) г . ;. из изопропилового спирта, т.пл. 255гидрида натрия s 15 мл ДИФА прибавля-- . 257 C. Кристаллы желтого цвета, раст- .. ют 1,11 г (0,01 моль) 5-окси-б-амина-.: норимы в.хлороФорме, ацетоне, низших. пиримидина, перемешивают 1О мин, при-: . .спиртах. бавляют 2,19 г (0,01 моль) бромдиме-: : ." Найдено, л : C 62,74 i Í 5,64 дона. Реакционную массу нагревают .: 10 Й-18,41. б ц при 100-110 С, упаривают досуха, С, Н, « 0г ° к остатку прибавляют 15 мл воды и".да- .. Вычислейо, 4, C 2i30. " 5 -6" лее, как в йр«ииере 4, выделяют 1 r Я 18,17.