Производные 6,7,8,9-тетрагидро-10н-пиримидо(5,4-в)(1,4) бензоксазина

Производные 6,7,8,9-тетрагидро-10н-пиримидо(5,4-в)(1,4) бензоксазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ И СТИЧ ЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С .07 D 498/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ где R - атом водорода, низший алкил, R - низшая алкоксигруппа, радикал морФолина, пиперидина, пиперазина и пиперазина, содержащего С<-С -алкил, Синтез указанных соедйнений основан на известных реакциях нуклеоФильного замещения атома хлора в пчримидиновых системах и заключаетсл в том, что co/åäèíåíèå общей формупьч 1, 1 ! (21) 2537504/04 (22.) 25. 1О. 77 (46) 23.04„93,. Бюл„1"- 15 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (72) Н.В.Сазонов,, И„Е.Мамаева и Т.С.Сафонова (56) Сафонова Т.С. и др. Производные пиримидо(4,5-b) 11,4)тиазина - новь1й тип антагонистов Фолиевой кислоты.

В сб.: XI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Биохимия, М.: Наука, 1975, с, 119„

Сазонов Н.В., СаФонова Т.С. Исследование азот- и серусодержащих гетероциклов XXVI. Свойства пиримидо(5,4-Ь) 1.1,41оксазинонов-7. — ХГС, 1973, 2, с. 171.

Изобретение относится к синтезу производных новой гетероциклической системы - 6,7,8,9-тетрагидро-10Н-пиримидо(5,4-Ь) (1,4)бензоксазина, Из ближайших структурных аналогов: известны биологически активные про- . изводные 6,7,8,9-тетрагидропиримидо (4,5-Ь)(1,41 бензтиазина.

Целью изобретения являются производные новой гетероциклической.системы, которые могут представить интерес в качестве биологически активных соединений.

Поставленная цель достигается про- изводными 6,7,8,9-тетрагидро-10Н-пиримидо(5,4-bj 11,4) бензоксазина общей формулы Т! (19) (II) .2 (54) (57) ПРОИЗВОДНЫЕ 6, 7, 8, 9-ТЕТРАГИрРО-10Н ПИРИМИдо(5,4-Ъ1I1 1)jÁEHËÎÊСАВИНА общей Формулы где R — атом водорода, низший алкил, R - низшая алкоксигруппа, радикал. морфолина, пиперидина, I пиперазина и пиперазина, содержащего С, -С -апкил..

677349 где R -. атом водорода, низший алкил, 8 - Cl, обрабатывают соответствующим амином или алкоголятом низшего . спирта в среде н-бутилового спирта в случае аминов или соответствующего спирта в случае алкоголята. Процесс проводят при температуре 80117 С. Конечные продукты общей фор. мулы Т получают с выходом 70-903. : 10

Структура соедйнений :общей формулы I подтверждена спектральными данными. В ИК-qnexTpax полученных соединений присутствуют полосы поглощения, характерные для NH-группы (в крис- . 15 таллах 3070-3230 гм, в растворе хлороформа 3150-3420 см ), В области двойных связей в кристаллах наблюдается интенсивная полоса при 16051575. см и полосы, характерные для 20 валентных колебаний карбонильной группы, при 1655-1618 cM, В масс-спектре соединения при Р водород и R - радикал морфолина. име( ется пик, отвечающий молекулярному иону с m/å 288.

Соединения общей формулы Т представляют собой тверды кристаллические вещества, имеющие желтовато- ЭО зеленоватый оттенок, плохо растворяются в воде, лучше.в низших спиртах,. ацетоне, хлороформе. Устойчивы на воздухе, температура плавления выше

200 С. 35

Пример 1, 4-Морфолино-б-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-lOH-пиримидо (5,4-Ь1(1,Ябензоксазин.

Суспензию 0,5 г (2,11 ммоль) 4- хлор-б-оксо-б,7;8,9-тетрагидро-lОН,.-пиримидо (5.,4-Ь) (1,Я бензоксазина, 0,55 г (6,33 ммоль) морфолина в смеси 20 мл н-бутилового спирта и 3 мл

ДМФА кипятят в течение 4,5 ч, упаривают досуха, к остатку прибавляют

10 мл воды, осадок отделяют и получают 0,58 г (95,8i) 4-морфолино-6-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-lOH-пиримиpnj5,4-bj (1,4)бензоксазина, т,пл.

270 ". 271 С (разл., из спирта). Кристаллы желтовато-зеленоватого цве-, та, растворимые в ацетоне, хлороформе, низших спиртах.

Найдено, 3: С 58,30, Н 5,82, N 19,22. 55 сцн„и„о о, г Я 2 Н <1

Пример 2, 4-Пиперидино-б-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-lOH-пиримидо 5,4-Ъ) (1,41бензоксазин, .Смесь 0,5 г (2,11 ммоль) 4-хлор-б-оксо-6,7,8 9-тетрагилро"10Н-пиримидо(5,4-Ь (1,4)бензоксазина .и

0,54 r (6,33 ммоль) пиперидина кипятят в 20 мл н-бутилового спирта в течение 4,5 ч, упаривают досуха, ос-. таток промыван т 10 мл воды и получают 0,52 г (86,3i) 4-пиперидино-6-оксо-5,7,8,9-тетрагидро-10-пиримидо

Г5,"-Ь(Г1,41б нзоксазина, т.пл. 261262 С (разл ., из водного спирта).

Кристаллы желтого цвета, растворимые в ацетоне, хлороформе, низших спиртах. Найдено, 4: С 62,66, Н 6 36

N.19,39.

G is Н i NaOz

Вычислено, Ж: С 62,92, Н 6,34,: 1 19,57.

Пример 3. 4-(N -Метилпиперазино).-б-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-10Н-пиримидо(5,4-bj (1,4)бейзоксазин. .Смесь 0,81 г (3,4 ммоль) 4-хлор-б-оксо-6,.7,8,9-тетрагидро-lOH-пиримидо Р,4-b 1,4) бензоксавина и

0,68 г (6,8 ммоль) М -метилпиперазина кипятят 4 ч в 20 мл н-бутилового спирта, упаривают досуха, к -остатку прибавляют 30 мл воды, .экстрагируют. хлороформом (5 50 мл). Экстракт су-: шат сульфатом натрия, упарйввают дасуха и получают 0,8 г (77 ) 4-(И -метилпиперазино)-б-оксо-б,7,8,9- .

-тетрагидро-lОН-пиримидо 5,4-Ь1 1,4 бензоксазина, т.пл„ 249-251 С (разл., из спирта). Кристаллы желтовато-зеленоватого цвета, растворимые в ацетоне, хлороформе, воде, низших спиртах.

Найдено, Ф С 59,79, H 6,50, N 23,32„

С (g Н ц NgOz . Вычислено, . С 59,78, Н 6,46, N 23,24.

Пример 4. 4-Метокси-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-lОН-пиримидо

1.5,4-bJ 1, Ябензоксазин..

К метилату натрия, приготовленному из 0,12 r (0,005 г ат) натрия в

20 мл метилового спирта, прибавляют

0,6 г (2,5 ммоль) 4-хлор-б-оксо-б,7, 8,9-тетрагидро-lОН-пиримидо 5,4-Ь„ м

Г! Л бои . ь.-.л яы по flilf оиисил г лг pt

677349

Найдено, : С 56,63, Н 4,.81, N 18,09 .С агнцы,оз

Вычислено, 4: С 56,65, Н 4,75, N 18,02. (Пример 5. 2-Метил-4-этокси-б-оксо-6,7,8 9-тетрагидро-10Н-пиримило(5,4-Ъ (1,4 бензоксазин.

Техред И.Иоргентал

КоРРектоР,С. Лисина

Редактор

Заказ 3089 Тираж Подписное

9НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.. Ужгород, ул, Гагарина, 101

105 " 110 С.- Упаривают досуха, прибавляют 20 мл воды, нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом (RR50 мл). Экстракт сушат. сульфатом натрия, упаривают и получают 0,49 r (87,2Ф) 4-метокси-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-lOH-пиримидо(5,4-Ъ) 1,4)бензоксазина, т.пл. 266-267 С (из водного метилоsoro спирта). Кристаллы желтого цвета, растворимые в хлороформе, ацетоне, низших спиртах.

6 . К этилату натрия, приготовленному из 0,12 r (0,005 гнат) натрия в

40 мл абсолютного спирта, прибавляю

0,6 г (2,4 ммоль) 2-метил-4-хлор-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-lОН-пиримидо(5,4-b) 1,4 бензоксазина, полученный раствор кипятят 5,5 ч. Раст-воритель упаривают досуха, остаток

$p pастворяют в 10 мл воды, нейтрализуют уксусной кислотой, охлаждают и отделяют 0,45 г (72,5ь) 2-метил-4-этокси-б-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-10Н-пиримидо(5 4-bj (1 Ябензоксази- .

15 на, т..пл. 238-240 С (из. водного спир: та). Кристаллы желтого цвета, растворимые в хлороформе, ацетоне, низших спиртах.

Найдено, Ф С 59,52, Н 5,92, 20: N 16, 13. с, н я,о, Вычислено, 4: С 59,76, H 5,79, и 16,08..