Способ получения 2-бензоил-3аминопиридинов или их солей

Способ получения 2-бензоил-3аминопиридинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАН И Е 3

Союз Советских

Социалистических . Республик

< 1) 67765

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.07.74 (21) 1914703/2043816/

/04 (23) Приоритет 26.04.73 (32) 10.05.72 (51) М.К .

С 07D 213/50

С 07D 213/38

)осударственный комитет (3)) А 4) )3/72 (33) Австрия (53) УДК 547.822.7.07 (088.8)

547.824.07 (088.8) по д лад „зоб етений- (43) Опубликовано 30.07.79. Бюллетень ¹ 28 и открытий (45) Дата опубликования описания 30.07,79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург и Хериберт Офферманнс (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БЕНЗОИЛ-3АМИНОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10 где R> — указано выше;

А — атом водорода или ацильный остаток органической карбоновой кислоты, например трифторуксусной, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R2Z>

20 где R> обозначает водород или атом га- 25 логена;

R2 — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В органической химии известен способ алкилирования аминов или их ацильных производных с последующим снятием ацильной защиты (1).

Использование известного способа применительно к соединениям пиридина позволило получить новые производные 2-бензоилЗ-аминопиридина, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения 2-бензоил-3-аминопиридинов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы П где Кз — указано выше;

Z — обозначает хлор, бром или иод, в инертном растворителе или суспендирующем агенте при температуре от 0 до

150 С в присутствии основных конденсирующих агентов, например гидрида натрия, с последующим в случае необходимости основным или кислотным гидролизом и выделением целевого продукта в виде основания или соли.

677653

Реакцию алкилирования проводят при добавке обычных связывающих кислоту оснований, таких как щелочные карбонаты, щелочные гидриды, щелочные амиды, щелочные алкоголяты, пиридин или другие третичные амины, при температуре от 0 до

150 С в инертных растворителях, таких как спирты, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, или ацетон.

Алкилирование может производиться таким образом, что исходят из соединения формулы II, последнее сначала ацилируют, затем вводят алкильный остаток (как указано выше, преимущественно в присутствии оснований или активных щелочных соединений) и затем кислотный остаток гидролизуют.

Омыление возможно проводить в воде, метаноле, этаноле или в ледяной уксусной кислоте или в смесях этих или других растворителей, которые содержат соответствующую, используемую для гидролиза кислоту или основание (поташ, сода, щелочь, NHq и т. д.). Температура реакции лежит обычно от 20 до 150 С.

Основания соединений общей формулы 1 могут переводиться в соли известными методами.

Из солей могут обычным способом снова получаться свободные основания, например обработкой раствора в таком органическом растворителе, как спирт (метанол), содой или едким натром, или разбавленными кислотами (например, разбавленной уксусной).

Те соединения формулы I, которые содержат асимметрические атомы углерода и получаются как рацематы, могут расщепляться известным образом, например при помощи оптически активной кислоты, на оптиче. ски активные изомеры. Но можно сразу применять также оптически активное исходное вещество, причем в этом случае в качестве конечного продукта получается соответствующая оптически активная или диастереомерная форма.

Пример 1. 2-Бензоил-3-метиламино-6хлорпиридин.

43 r 2-бензоил-3-амино-6-хлорпиридина растворяют в 100 мл диоксана, добавляют

16 мл пиридина и при перемешивании 18 мл пропионилхлорида. Перемешивают в течение 2 ч и добавляют воду до начала кристаллизации. Осажденное вещество перекристаллизовывают из метанола — воды.

Выход 48 г; т. пл. 140 С.

47 г 2-бензоил-3-пропиониламино-6-хлорпиридина растворяют в 200 мл диметилформамида, при перемешивании в атмосфере азота добавляют 5,5 г 80%-ного гидрида натрия, через 30 мин прибавляют по каплям 29 мл иодистого метила. Смесь перемешивают 2 ч при 50 С, добавляют 10 мл метанола и упаривают в вакууме. Соединение получается в виде масла. б5

50 r 2-бензоил-3- (пропионилметиламино)6-хлорпиридина растворяют в 100 мл этанола, добавляют 200 мл воды и 200 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь

5 кипятят 10 ч, затем смешивают с одним литром воды. Масло кристаллизуется при растирании. Вещество перекристаллизовывают из этанола. Выход 24 r; т. пл. 77 С.

Пример 2. 2- (о-Хлорбензоил) -3-метил10 амино-6-хлорпиридин.

134 г 2- (о-хлорбензоил) -3-амино-6-хлорпиридина суспендируют в 200 мл хлороформа и при перемешивании прибавляют по каплям при 30 — 35 С ангидрид трифторук15 сусной кислоты. После 30 мин перемешивания реакционную смесь упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 147,5 г; т. пл. 148 C.

Смесь 158 г 2- (о-хлорбензоил) -3-трифтор2О ацетиламино-6-хлорпиридина, 247 r иодистого метила и 1500 мл ацетона нагревают при перемешивании до 48 С, затем добавляют в течение 5 мин 97,5 r мелкоизмельченное едкое кали при таком охлаждении

25 водой, чтобы температура не превышала

50 С. Растворитель упаривают в вакууме, остаток перемешивают с 660 мл смеси этанола †во (10: 1), при этом продукт реакции осаждается в кристаллической форЗО ме. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 600 мл н-пропанола.

Выход 29 r; т. пл, 149 С.

П р и мер 3. 2-(о-Фторбензоил)-3-метиламино-6-хлорпиридин.

З5 Смесь 68 г 2-(o-фторбензоил)-3-трифторацетиламино-6-хлорпиридина, полученного аналоги но предыдущему примеру из 50 г

2- (о-фторбензоил) -3-амино - 6-хлорпиридина, 116 r иодистого метила, 700 мл ацетона

4О обрабатывают, как в предыдущем примере.

Выход 39 г; т. пл. 148 С.

Пример 4. 2-Бензоил-3-бутиламино-6хлорпиридин.

К раствору 140 г 2-бензоил-3-амино-645 хлорпиридина в 900 мл диметилформамида добавляют при перемешивании при 30—

40 С 20 г гидрида натрия в масле (80%) и через 30 мин прибавляют по каплям 80 мл иодистого бутила. Смесь выдерживают 5 ч

5О при 80 — 90 С, затем смешивают с 100 мл этанола и после короткого перемешивания растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (элюирование с хлороформом), причем требуемое соедине55 ние элюируется как первая зона. Выход

30 г; вещество представляет собой масло.

Формула изобретения

Способ получения 2-бензоил-3-аминопирибО динов общей формулы

ЕК, 1

677653 .

R2Z

ЪЮ !

Составитель В. Ковтун

Корректор Л, Брахнина

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова

Заказ 1692/9 Изд. № 471 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R1 обозначает водород или атом галогена, R2 — алкильная группа с 1 — 4 атомами С, или их солей, отличающийся тем, 5 что соединение общей формулы где Ri — указано выше;

А — атом водорода или ацильный остаток органической карбоновой кислоты, 15 например трифторуксусчой, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R — указано выше;

Z — обозначает хлор, бром илп под, в инертном растворителе или суспендирующем агенте при температуре от 0 до 150 С в присутствии основных конденснрующих агентов, напрпмер гидрнда натрия, с последуюшим в случае необходимости основным плп кпелстным гпдролпзом и выделением пелевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во вниманпе при экспертизе

1. Бейганд-Хальгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия», 1968, с. 413.