Способ получения аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей

Способ получения аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (! !)6791 3 1 (61) дополнительный к патенту—

2 (5l) М. Кл, С 07 С 103/52

А 61 К 37/02 (22) ЗаявлЕно 30.12.76 (21) 2315107/

/2434084/23-04 (23) Приоритет 26.01.76 (32) 27.01.75

Государственно!й коцетет

СССР

IN делам нзабретеннй и открытнй (31) 3417/75 (33) Великобритания

Опубликовано 05.08.79. Бюллетень № 29

Дата опубликования описания 08.08.79 (53) УДК 547.964. .07 (088.8) Иностранцы

Френк Ретклифф Эфертен, Майкл Джон Холл, Седрик Херберт Хесселл, Роберт Уилсон Лемберт и Питер Стуарт Ринроз (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

" Ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОАЦИЛЬНЫХ ИЛИ ПЕПТИДНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ФОСФОНОВОЙ ИЛИ ФОСФИНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

+3 1 2 Ri 0

I li н р-ен- со мн- Сн- со мн- сн- р- к (!)

pt ее л ми

0Н

Изобретение относится к способу получения .новых аминоацильных и пеппщных производных фосфоновой и фосфиновой кислоты или их солей — биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

В пептидной химии для снятия змцитных групп, например бензилоксикарбонильных, широко используют гидрогенолиз в присутствии катализатора, например палладия на угле (!). где В! — водород, метил, этил или фенил;

М3

I 2

1 гРУппь H Ц- 0Ц-40 и .-HM CH-60- ®

2 означают алании,валин, фенилаланин,лизин,лейцин или глицин при условии, что Вз не может обозЦель изобретения — получение новых аминоацильных или пепти цтых производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей, обладаюших фармакологическими свойствами.

Цель достигается описываемым способом по-, лучения аминоацильных или пеппщных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты обшей формулы начать атом водорода, если и = 0 и R, — водород или фенил;

R4 — оксигруппа или метил; п = О, 1; одна звездочка означает, что конфитураш!я при атоме утлерода, обозначенном звездочкой, левоврашаюшая; две звездочки означают, что, 679131 если Н водород, конфигурация при атоме углерода, обозначенном двумя звездочками, правовращающая, где 81o. Rao, Йзo имеют указанные выше значения для R, и и Вэ за исключением того, что 1О однз или несколько аминогрупп могут быть в защищенной форме;

Rq — защитная группа, отщепляемая гидрогенолизом; одна и две звездочки, а также R4 и и имеют вышеуказанные значения, гидрогенолизом в кислых условиях с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты .или соли.

В приводимых ниже примерах 1 — 23 в пунк- 20 тах а) описано получение исходного продукта, а в пунктах б) — процесс.

П р им е р 1. а) 33,3 г (0,30 моль) аминометилфосфоновой кислоты растворяют в смеси из

1,5 л воды и 750 мл этанола. Раствор охлаждают до 10 С и по порциям обрабатывают 75,6 r (0,90 моль) твердого бикарбоната натрия при размешивании, охлаждая затем до 0 С. Далее в течение примерно 10 мин добавляют по каплям реакционный раствор 96 г (0,30 моль) N-окси- Зо сукцинимидного сложного эфира N-бензнлоксикарбонил-Z-аланина в 1 л горячего этанола, поддерживая температуру ниже 5 С. Реактив промывают двумя порциями по 200 мл этанола. Гетерогенную смесь размешивают еще 2 ч при 0 С, з а затем 24 ч при комнатной температуре, Получают почти прозрачный раствор. Последний упаривают при комнатной температуре, к остатку добавляют 400 мл воды и снова упаривают при комнатной температуре, Получают каучукообраз- 40 ный твердый продукт, который растворяют в

1,5 л воды, экстрагируют 1,5 л хлороформа, затем двумя порциями по 500 мл хлороформа, подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2 и снова экстрагируют хлороформом. Тонкослойная хро- 45 матография показывает, что требуемый исходный продукт нахсдится в водной фракции. Последнюю концентрируют до примерно 300 мл и пропускают через колонку, заполненную катионитом (В. 0. H. Zегоfit 225, SRC 13, RSO H: 50

1,5 кг, свежерегенерированный из кислого цикла). Элюированием 1 л воды, а затем тремя порциями по 500 мл воды получают четыре фракции, из которых только две первые содержат существенное количество требуемого исходного продукта (согласно данным тонкослойной хроматографии), Обе фракции объединяют, выпаривают, к остатку добавляют воду и снова упаривают до почти полного удаления хлористого водои. и их солей, заключающимся в том, что осуществляют отшепление защитной группы от соединения общей формулы

Xtc 0

C0 ZH-CH-Р-З q Ж и Ф11 I

ОН рода. Получают остаток ((N-бензилоксикарбонил-1-алания ) амино) -метилфосфоновой кислоты, которую переводят в бензиламиновую соль следующим образом, Полученный продукт растворяют в 700 мл воды и титруют с применением 1 н. бензиламина до рН 4,5; титр 240 мл, теоретическое количество 300 мл. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 800 мл воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой до полного удаления хлорида, затем зтанолом и эфиром, после чего сушат. Получаю1 52 г (выход

41%) бензиламиновой соли ((N-бензилоксикарбонил-Г.-аланил)-амино)-метилфосфоновой кислоты, т. пл. 200 — 201 С (c разл.); (o) о = — 6,7 (с

1%, в уксусной кислоте) . Концентрацией маточных растворов получают еще 4,2 r, т. пл. 199—

201 С (с разл.); (а)" = -7,4 (с 1%, в уксусной кислоте). б) 56,2 г бензиламиновой соли ((N-бензилоксикарбонил- L-аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты растворяют в минимальном количестве 2н. гидроокиси аммония и пропускают через колонку, заполненную катионитом (В. Д. H. 2егоkit

225, SRC 13, RS0>H; l,S кг, свежерегенерированный из кислого цикла). Элюированием водой получают около 3,5 л элюата, KQIQDblH концентрируют до 600 мл. Затем добавляют 600 мл метанола, 0,1 мл ледяной уксусной кислоты и 7 г 5%ного палладия на угле в качестве катализатора.

Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. К остатку добавляют 100 мл пропанола и упаривают. Это проводят трижды, получая 28 г твердого продукта, т. пл. около 260 С (с разл.). Продукт кристаллизуют из 120 мл воды и 160 мл этанола, получая 16,6 г (1 -аланиламино) -метилфосфоновой кислоты, т.пл. 276 — 282 С; (а) о = 34,3 (с 1%, в воде). После перекристаллизации из воды получают 14,1 r чистого продукта, т. пл. 284 — 286 C (с разл.); (а) = 32,9 (c 1%, в воде).

Г1 р и м е р 2. а) К 24,2 г (0,24 моль) триэтиламина добавляют 53,5 г (0,24 моль) N-бензилоксикарбонил-Г.-аланина в 2 л сухого толуола, . о охлаждая смесь затем до -5 С. После этого в эту смесь по каплям при перемешивании вводят

32,8 г (0,24 моль) изобутилхлорформиата и выдерживают ее при этой температуре в течение

4 мин. Далее, перемешивая смесь при --5" С, прикалывают к ней раствор 6,66 г (0,60 моль) ами679131

5 нометилфосфоновой кислоты в 60 мл 2н. гидроокиси натрия и перемешивают еше 3 ч при — 5 С.

После этого смеси дают нагреться до ксчнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Затем водный слой отделяют, экстра-s гируют толуолом, доводят рН водного слоя до

9,5, приливая 45 мл 2 н. гидроокиси натрия и упаривают при комнатной температуре для удаления триэтиламина. Остаток растворяют в 200мл воды и упаривают. Эту операцию повторяют триж-1о ды. Остаток растворяют в 500 мл воды, полученный раствор трижды экстрагируют хлороформом по 350 мл, рН водного слоя доводят до 2,5 с помошью 50 мл 2н. соляной кислоты, после чего экстрагируют подряд 3 порциями простого эфира по 350 мл и 3 порциямн хлороформа по

350 мл. Водный слой упаривают при комнатной температуре, образовавшийся белый твердый продукт растворяют в 50 мл воды и 20 мл 2 н. гидропкиси аммония, пропускают через колонку, за- 2о полненную катионитом (см. пример 1; 250 г)..

Продукт элюируют водой, элюат упаривают. 0статок растворяют в 100 мл воды и упаривают.

Эту операцию повторяют трижды с целью удаления хлористого водорода. Получают целевой про- 25 дукт ((1Ч-бензилоксикарбонил-1 -аланнл) амино)-метилфосфоновую кислоту, которую переводят в ее бензиламиновую соль следующим образом.

Продукт титруют 36 мл 1 М. бензиламина до рН 4. Упаривая раствор, получают белый твердый ЗО продукт, который очищают кристаллизацией из воды. Получают две порции (0,9 г) беизнламиновой соли ((Н-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амино) -метипфосфоиовой кислоты, т. пл. 193 — 195 С (с разл.) . и 196 — 199 С (с разл) соответственно; (a) дэ - 0 (с 1%, в уксусной кислоте). б) Бензиламиновую соль ((й-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амино) -метилфосфоновой кис.лоты, полученную в н. а., переводят в (1-аланил40 амино)-метилфосфоновую кислоту, как в примере l б.

Прим ер 3. a) Аналогично примеру 2а, исходя из N-бензилоксикарбонил-1 -валина, получают бензиламиновую соль ((1ч-бензилоксикарбонил-1-валил)-амино) -метилфосфоновой кислоты, 45 т. пл. 235 — 237OC (с разл.); (a) = — 5;7 (с

0,1%, в уксусной кислоте). б) Аналогично примеру 1 б, исходя из бензиламииовой соли ((М-бензилоксикарбонил- 1.-валил}-амино)-метилфосфоновой кислоты, получают (L-валиламино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 290-292 С (с разл.); fa)>о =+67,9 (с

0,85% в воде).

Пр и м е р 4. а) Так же, как в примере 1а, исходя иэ И-оксисукцинимидиого сложного эфира N-бенэилоксикарбонил- L-лейцина, получают бенэиламиновую соль ((й-бенэилоксикарбонил-L-лейцил)-амино)-метилфосфоновой кислоты, 6 т. пл. 175 — 176 С (с разл.); (а) о = — 10,1 (с

0,77%, в уксусной кислоте), б> Бензиламиновую соль f (N-бензилоксикарбонил- L-лейцид) -амино) -метилфосфоновой кислоты, полученную в п. а., переводят в (L-лейциламино)-метилфосфоновуо кислоту, как в примере 1б, т. пл. 262 — 264 С (с раэл.); (a)> =

= + 59,7 (c 0,67%, в воде).

Пример 5. а) Аналогично примеру 1a, исходя нз N-оксисукциннмидного сложного эфира

1ч, N -бис(бензилоксикарбонил) - L-лизина, полу2 б чают j(N, N -бис(банаилоксикарбоинл)-(.-лизил) -амино -метилфосфоновую кислоту, т.пл. 160162 С (с разл.); fa) 0 = — 9,55 (с 0,5%,,в этаноле), Это соединение используют на следуюшей ступени в виде свободной кислоты, б) Все, как в примере 1б, но применяя гидрирование в присутствии 2 н. соляной кислоты и исходя из ((И, М -бис(бензилоксикарбонил) -(-лизил) -амино -метилфосфоновой кислоты, получают днгидрохлорнд (L -лизиламино) - метилфосфоновой кислоты, т. пл. 212 — 217 С (с разл.); (а) . =+22,35 (c 1%, в воде).

Пример 6. а) Анало цчно примеру 1а, проводя ионообмен в смеси метанол-вода вместо воды и исходя из И-оксисукцинимидного сложного эфира й-бензилоксикарбонил-L-фенилаланина, получают ((й-бензилоксикарбонил-1 -фенилаланил) -амино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 181-182 C (c разл.); fa) = — 11,9 (c

1,0%, в метаноле). Это соединенйе используют на следующей ступени в виде свободной кислоты. б) Аналогично примеру 1 б, исходя иэ ({й-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил} -ам ино) - метилфосфоновой кислоты, получают (1 -фешиаланиламино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 25 2—

255 С (с разл,}; fa) +67,8 (c 0,51%, в воде) .

Пример 7. a) 0,91 г (0,005 люль) (t -алаииламино)-метилфосфоновой кислоты растворяют в 25 мл воды и. 12,5 мл этанола, затем обрабатывают 1,26 r (0,015 моль) твердого бикарбоната натрия и получают прозрачный раствор. Последний размешивают при 0 С, доГавляя к нему теплый раствор 1,6 r (0,005 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бснзилоксикарббнил-L-аланина в 16 мл этанола, после чего промывают двумя порциями по 5 мл этанола. 3а 5 мин перемешивания смесь становится однородной. Ее перемешивают еше 2 ч лри 0 С и затем 16 ч при комнатной температуре. Далее этанол унаривают, к остатку добавляют воду и снова упаривают.

Остаток растворяют в 100 мл воды, экстрагируют 100 мл хлороформа, а 33ТсМ двумя порциями хлороформа по 50 мл. Водный слой ноцкисляют примерно 15 мл 2 и. соляной кислоты to рН 2, экстрагируют 100 л л хлороформа, а затем

7 двумя порциями хлороформа ио 50 мл. С помощью тонкослойной хроматографии устаионлено, что продукт находится в волной фазе. 11оследнюю концентрируют до начала осаждения тнердогп продукта, после чего добавляют 2 н. гидроокись аммония в количестве, минимально необходимом для получения прозрачногэ раствора. Раствор пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1, 150 кг) и продукт элюируют водой. Элюаты, содержащие целевой продукт (согласно данным тонкослойной хроматографии; три порции по 100 мл),объединяют, упаривают и повторно упаривают с водой с целью удаления .хлористого водорода. Получают сырой остаток ((N -бензилоксикарбонил- L-аланил- ) -аланил)-амино) - метилфосфоновой кислоты, который пере- 15 водят в бензиламиновую соль следующим образом.

Сырой продукт растворяют в воде и титруют до рП 4,5 с помощью 4н. бензиламина (титр

1,6 мл, теоретическое количество 1,25 мл). Продукт криеталлизуют, затем его дигерируют теплой водой, охлаждают и выдерживают в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывают и промывают 25 мл воды до удаления ионов хлорида (бензиламингидрохлорида) . Твердый продукт промывают этанолом и эфиром, сушат и получают 1,085 г бензиламиновой соли ((й-бензилоксикарбонил-1 -аланил-1-аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 232 — 234 .С (с разл.); (а)1" — — — 22,1 (с 0,5%, в уксусной кис- о ноте) . Концентрацией маточных растворов получают еше 0,3 г бензиламиновой соли, т. пл. 232—

234 С (с разл.). Перекристаллизацией первой порции из 60 мл воды получают 0,71 r чистой бено 35 зиламиновой соли, т. пл. 232 — 234 С (с разл.); (а) — — — 20,3 (с 0,5%зуксусной кислоте). б) 28 г (0,057 моль) бензиламиновой соли ((N- б ензило к с ик арбонил-1 - аланил-1 -ал анил) - амино)-метилфосфоновой кислоты, полученной в и. а

4О этого примера, растворяют в минимальном количестве 2 н. гидроокиси аммония и пропускают, через колонку с катионитом (см.йример 1; 1,5кг); для элюирования используют воду. Собирают 7л кис лого элюата,который концентрируют до 500 мл.

К остатку добавляют 500 мл метанола, 5 r пал- 4s ладия на угле (в качестве катализатора) и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают, Остаток обрабатывают 250 мл н-пропано-sO ла, упаривают, операцию растворения и упаривания повторяют четыре раза и остаток обрабатывают эфиром. Получают 1",46 г сырого белого твердого продукта, т. пл. 200 — 265 С (с разл.).

Этот пролукт перекристаллизовывают из 190 мл 55 воды и 190 мл этанола, выдерживают в течение ночи при 0 С и фильтруют. Получают 8.69 r (-алании- L- аланиламино) -метилфосфоновой кислогы, т. ил. 290--292 С (с разл.); (ск) = — 38,6 (с 1",:, в воде).

Пример 8. а) Аналогично примеру 7а, исходя из N-оксисукцинимидного сложного эфира

N-беизилоксикарбонил- L-аланина и (1 - аланил-1-аланиламино) - метилфосфоновой кислоты, получают бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил-1-аланил-1-аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 249 — 251 С (с разл.); (а) =-32,2 (с 0,5%, в уксусной кислоте). б) Аналогично примеру 7б, исходя из бензиламиновой соли (N-бензилоксикарбонил-1 -аланил- L-аланил-1-аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты, получают (L-аланил-) -аланил-L-аланиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 323—

324 С (с разл.); (а) > — 78,2 (с 0,5%, в воде) .

Пример 9, а) 2,8 r (0,036 моль) твердого карбоната натрия добавляют при 5 С в раствор

1,96 г (0,018 моль) (аминометил) - метилфосфиновой кислоты в 72 мл воды и 36 мл этанола, получая прозрачный раствор. Последний размешивают при 0 С, добавляют теплый раствор

5,76 г (0,018 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1-аланина в

36 мл этанола, после чего промывают двумя порциями теплого этанола по 10 мл. Гетерогенную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С, а затем в течение ночи при комнатной температуре.

Смесь упаривают, добавляют 50 мл воды и снова упаривают с целью удаления этанола. Остаток растворяют в 150 мл воды и экстрагируют один раз 150 мл хлороформа и дважды хлороформом по 30 мл. Водный слой подкисляют 18 мл 2 н. соляной кислоты и снова экстрагируют один раз

150 мл хлороформа и дважды хлороформом по

30 мл. Водный слой отделяют, упаривают и затем растворяют в 10 мл воды и 10 мл 2 н. гидроокиси аммония. Раствор пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 150 кг) и элюируют водой. Собирают четь1ре фракции по 100 мл, Первые две объединяют и выпаривают, получая каучукообразную массу. Далее добавляют воду и снова упаривают с целью удаления хлористого водорода. Образуется клейкообразный продукт, который обрабатывают смесью эфир — диоксан (1:1). Получают 1,8 r белого твердого продукта, т. пл. 118 — 121 С (с разл.) . .Концентрирование маточных растворов дает еще 2,02 г твердого продукта, т. пл. 126 — 130 С (с разл.). Перекристаллизацией второй порции из смеси диоксан— эфир получают 1,82 r ((N-бензилоксикарбонил-) -аланил)-амино) - метилметилфосфиновой кислоты, т. пл. 129 — 131 С (с разл.); т. пл. (0)

= — 26,0 (с 1%, в воде). б) 1,5 г (0,005 моль) ((N-бензилоксикарбонил-) -аланил) -амино) -метилметилфосфиновой кислоты растворяют в 75 мл метанола и

679131

75 мл воды. Затем подряд добавляют 0,2 г 1

5%-ного палладия на утле в качестве катализатора н 5 капель ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмос- . ферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упарнвают. Остаток повторно упаривают три раза с применением н-пропанола по

50 мл, получая около 0,80 г белого твердого продукта, т. пл. около 146 С (с разл.) . .Перекристаллизацией этого твердого продукта из 5 мл мета- lo иола и 10 мл ацетона получают 0,63 r ((1.-аланиламино) -метил) -метилфосфиновой кислоты, т. пл. около 240 С (с разл.); продукт гигроскопичен; (а) = + 26,9 (с 1%, в воде) .

П р имер 10. а) 14,1 г (0,168 моль) твердо- 15 го бикарбоната натрия добавляют в раствор 7 г (0,056 моль) (1 R, $) -1-аминоэтилфосфоновой кислоты в 280 мл воды и 140 мл этанола при о перемешивании при 0 С. Продолжая перемешивание этой смеси при 0 С, к ней в течение пример-20 но 15 мин прикалывают раствор 17,9 г (0,056 моль) N-оксисукцннимидного сложного эфира й-бензилоксикарбонил-L-аланина в 140 мл теплого этанола. Полученный раствор промывают

70 мл этанола. Разнородную смесь размешивают примерно 1 ч при 0 С, а затем еще 16 ч при комнатной температуре, после чего она становится однородной. Далее ее упаривают и повторно упаривают с применением 200 мл воды, получая каучукообразный продукт, который растворяют в 500 мл воды. После этого раствор экстрагируют сначала 500 мл хлороформа, а затем двумя порциями хлороформа по 250 мл, подкисляют до рН 2 примерно 80 мл 2 н. соляной кислоты и снова экстрагируют 500 мл хлороформа, а за- З5тем двумя порциями хлороформа по 250 мл, Водный слой концентрируют и пропускают через колонку с катионнтом (см. пример 1; 750 г).

Продукт элюируют водой, собирают 6 фракций по 250 мл. Первые 4 фракции объединяют, упа- 4о ривают, добавляют воду и снова упаривают с целью удаления хлористого водорода. Получают целевой продукт — (1 R, S) -1- ((N-бензилоксикарбонил-1-аланил)-амино) -этилфосфоновую кислоту, которую разделяют следующим образом. 45

Полученный продукт растворяют в 400 мл воды и обрабатывают 1 М. бенэиламином до рН

4,5; титр 75 мл; теоретическое количество 56мл.

Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из воды. Образуется 5,3 г бензиламиновой соли (1$) - 1- f (N-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амино) -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 210 — 215 С.

Концентрированием маточных растворов с последуюшей перекристаллизацией из воды получают первую порцию 0,59 r бензиламиновой соли (1 R) -1- ((N-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амио но)-этилфосфоновой кислоты, т. пл. 226 — 228 С (с разл.): («) - о = — 32,3 (с 1%, в уксусной

10 кислоте), и вторую порцию 0825 r, т. пл. 225—

227 C (с разл.); (а) = — 33,0 (с 1%, в уксусной кислоте). Перекристаллизация первой порции из воды дает 0,333 г чистой бензиламнновой соли R-стереоизомера, т. пл, 226 — 228 С (с разл.); (а) Я = — 33,1 (с 1%, в уксусной кислоте). б) 1,1 г (2,5 ммоль) бензиламиновой соли (1R) -1- ((N-бензилоксикарбоннл-1-аланил) -амико) -этилфосфоновой кислоты растворяют в 4 мл

2 н. гидроокисн аммония, пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 120 г) и элюируют водой. 200 мл элюата концентрируют до 100 мл. К концентрату добавляют 100 мл метанола, 0,3 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора и 3 капли ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, растворитель упарнвают. Оставшийся каучукоподобиый продукт обрабатывают трижды 50 мл н-пропанола и каждый раз упаривают, получая 0,6 г резинообразного твердого продукта, т. пл. около 275 — 280 С (с разл.) . .После дополнительной перекрнсталлизации из воды и этанола получают 0,2 r (1Я) -1- (1 -аланиламино) этилфосфоиовой кислоты, т. л. 295 — 296 С (с разл.); (а).1 = — 44,0 (с 1%, в воде}.

Пр имер 11. а) Раствор 30 г (0,24 моль) (18, S)-1-аминоэтилфосфоновой кислоты в 120 мл (0,48 моль) 4 н. гидроокиси натрия перемешивают при 14 С, добавляя в виде четырех порций

180 мл (0,72 моль) 4 н. раствора гилроокиси натрия и 102 г (0,60 моль) бензилхлорформиа:та. После добавления смесь продолжают размеэцивать. Через 2 ч температура повышается до

20 С. Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Далее к ней приливают 600 мл эфи ра, размешивая смесь энергично в течение 2 ч для экстракции избытка бензилхлорформиата.

Водный слой отделяют и подкисляют до рН 2 с помощью примерно 110 мл 5 н. соляной кислоты, поддерживая температуру ниже 10 С. Полученную взвесь концентрируют до малого объема с целью удаления двуокиси утлерода. Остаток растворяют в 100 мл 2 н. гидроокиси натрия и

50 мл воды, пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 750 r) и элюируют водой.

Получают примерно 3,2 л кислого элюата, который упарпвают при комнатной температуре. Остаток трижды обрабатывают водой (500 мл), выпаривая после каждой обработки. Остаток кристаллизуют из воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают.

Выход 39,2 r, т. пл. 111 — 113 С (с разл.) . .Выпариванием объединенных фильтратов с последуюшей кристаллизацией из 75 мл воды и 10 мл метанола и охлаждением получают еще 6,51 г (т. пл. 110 — 112 С, с раэл.), Получают 45,71 r (1R, S) -1- (бензилоксикарбониламино)-этилфос679131

11 фоновой кислоты в виде монобензиламииовой соли, т. пл, 196 — 197 С (с разл.).

42,2 r (163 ммоль) полученной кислоты растворяют в 100 мл метанола н обрабатывают раствором 30,8 r (81,5. ммоль) тригидрата хинина в 100 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение ночи при 0 С, Хининовую соль (Й)-1-

- (бензилоксикарбониламино) -этилфосфоновой кислоты отфильтровывают и промывают метано- о лом. Объединенные фильтраты упвривают, остаток растворяют в 300 мл 2 н. гидроокиси аммония, Раствор экстрагируют тремя пернелями хлороформа по 300 мл и экстракт промывают 150мл воды. Водные экстракты объединяют, концентри- 15 руют и пропускают через колонку с квтионитом (см. пример 1; 750 г). Элюнруют водой, собира. ют 2,3 л элюатв и упаривают. Остаток обрабаты. вают водой (3x200 мл), метанолом (Зх300мл), уцвривая после каждой обработки. Получают око-2î ло 24 г резииоподобного продукта. Последний растворяют в 1ЬО мл сухого метанола и обрабатывают раствором дегндроабиэтиламина (82 ммоль, свежерегеиерированного из 28,4 r (82 ммоль) дегидроабиэтиламинацетата смесьюгидроокисн аммо4 ния с петропейным эфиром). Смесь выдерживают при 0 С, фильтруют, фильтрат промывают метанолом и эфиром. Получают 47,4 г сырой дегидроабиэтиламиновой соли (1R) -1-бензилоксикарбониламино) -этилфосфоновой кислоты, т.пл,189 — 30

194 С (c разл.) (e) . = + 16 8 (c 0,5%, в метаноле). Повторной перекристаллизацией из метанола и воды получают 33,0 г чистой дегидроабиэтиламиновой соли (1R) -1- (бензилоксикврбониламино)-этилфосфоновой кислоты, т. пл. 202 — p

205 С (с раэл,); (e) = + 18,1 (с 0,5%, в мстаноле) .

8,0 г (14 ммоль) полученной выше соли рас. .пределяют между 100 мл 2 и., гидроокиси аммония и 100 мл петролейиого эфира (предел кипе- 4о ния 60 — 80 С). Смесь энергично взбалтывают разделяют слои. Водный слой экстрагируют двумя порциями петролейюго эфта по 50 мл. Каждый органический слой экстрагируют двумя пор днями воды по 50 мл. Водные экстракты объеди-45 няют, упарнвают при комнатной температуре и получают масло. Последнее растворяют в воде, пропускают через колонку с катионообменной смолой (см. пример 1; 250 г) и элюируют водой.

Получают 800 мл кислой фракции, которую кон- 50 центрируют до 400 мл. К концентрату прибавляют 2,0 r 10%-ного палладия .на угле, 400 мл метанона и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют, катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают. Остаток трижды обрабатывают ы н-пропанолом (по 100 мл), каждый раз упаривая досуха, остаток растирают в порошок с эфиром и получают твердый продукт, т. пл. около 285—

12

288" С (с разл,). Перекристаллизация из воды и этанола дает 1,0 r (1R)-1-аминозтилфосфоновой кислдты, т, пл. 294 — 295 С (с разл.); (а) Я =

= — 16,9 (с . Я, в 1 н. гидроокиси натрия) .

0,4 r (3,2 ммоль) полученной кислоты перемешивают при 10 С в 14 мл воды и 7 мл этаиола, добавляя по порциям 0,806 г (9,6 м.юль) бикарбоната натрия. Смесь размешивают при

0 С, добавляя по каплям быстро горячий раствор

1,024 г (3,2 ммоль) й-оксисукцннимидного сложного эфира 1ч -беизилоксикарбонил-р-аланина в

8 мл этанола. После этого смесь перемешивают в течение 3 ч при 0 С и 16 ч при комнатной температуре. Затем обрабатывают в условиях примера 10 а, цроцусквя через колонку с квтионообмениой смолой, и пеуеводят продукт в бензиламиновую соль. Получают 0,26 г бензилвминовой соли (1R).1-. ((й-бензилоксикарбонил-1 -аланил)-амино)-этилфосфоиовой кислоты, т. пл. 229—

231 С (с разл,); (а) Д = — 34,2 (с 4%, в ледяной уксусной кислоте) . б) Аналогично примеру 10 б, исходя из бензиламиновой соли (1R) -1- f(М-беизилоксикарбонил-1.-апанил) -вмиио) -зттптфосфоиовой кислоты, получают (1й)-1- (1 .аланиламино)-этипфосфоиовую кислоту, т. пл. 295 — 296 С (с разл,) а) хо= — 45,6 (с 1%, в воде).

П р и и е р 12. а) 64,0 г. й-окснсукцинимидиого сложного эфира И-бензилоксикарбайил-1 -аланина и 35,1г гидрохлорида диметилвминометилфосфоната подвергают взаимодействию в сухом днметилформвмиде и получают 73,3 г диметил- 1(й-бензилокснкарбокил-1=аланил) -амико) -метилфосфонвта в виде масла. Последнее нагрева ют до температуры дефлегмвц ю в смеси с 200мл трущетилхлорсилвна и100 мл ацетонитрила без доступа влаги в течение 100 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и упаривиот в вакууме на роторном испарителе. Затем к остатку добавляют толуол и снова упвривают, Эту операцию повторя,ют несколько раз. Целевой остаток растворяют ,в 250 мл диоксвнв, обрабатывают 25 мл воды и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают, :промывают зтилацетатом я высушивают в вакууме.

Получают 29,0 r твердого вещества, т. пл. 147148 C (с разл.). Концентрированием маточного раствора и обработкой концентрата этилацетатом получают дополнительно 28,0 r твердого вещества с той же температурой плавления. Объединенные твердые вещества перекристаллизовывают, растворяя их в 1,5 об, ч. теплого метанола, фильтруя и добавляя затем к фильтрату 15 об. ч. этилацетата. Получают 39,5 r чистой (N-бензилокси- карбонил- L-аланил) - аминометилфосфиновой кислоты, т, пл. 153 — 155 С (с разл.); (а) = 28,9 (с l, в воде). б) 63,2 r ((И-бензилоксикарбонил-L-аланил).вмино) -метилфосфиновой кислоты растворяют

679131

13 в смеси из 600 М7 метанола и 0 мл концентрированнои соляной кислоты и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 6,0 г 10,1-ного палпадиевого угля до прекрашения погпошения водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом.

Фипьтрат обрабатывают 30 мп окиси пропилена и смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром, после чего сушат 10 над пятиокисью фосфора в вакууме. Твердое вешество растворяют в 80 мл кипящей воды, фильтруют и обрабатывают 20 мл этанопа. Смесь охлаждают и выдерживают в течение ночи в холодильнике. Твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают этанолом и высушивают над интиокисью фосфора в вакууме. Получают 31,85 г (L-аланиламнно) -метипфосфиновой кислоты, т. пл. 293-294 С (с разл.); (а) о =

= +33,8 (с 1%, в воде). 20

Пример 13. а) Аналогично примеру 12а, исходя из N-оксисукцинимидного сложного эфира

N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната, получают ((N-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил) -амино) - 25

-метилфосфиновую кислоту, т. пл. 183 — !84 С (с разл.); (а) = -!0,9 (с 1%, в метаноле). б) Так же, как в примере 12б, исходя из ((й-бензилоксикарбонил-L-фенилаланил)-амино)-метилфосфиновой кислоты,получают (L-фенилаланиламино) -метилфосфиновую кислоту, т. пл.

264 — 266 С (с разл.); (a) = + 76,2 (c 1%, в воде).

Пример 14. а) Айалогично примеру 12 а из

N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бен- З5 зилоксикарбонил-L-лейцина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната получают ((N-бензилоксикарбонил- L-лейцил) -амино) -метилфосфиновую кислоту, т. пл. 129 — 130 С; (а) о = — 29,2 (с 1%, в воде).

40 б) Аналогично примеру 12б, исходя из ((Nбензилоксикарбонил- L-лейцил) -амино) -метилфосфиновой кислоты, получают (! -лейциламино)-метилфосфиновую кислоту, т. пл. 263 — 265 (с

). (а) го — +62 2о (c 1% B воде) 45

Пример 15. а) Аналогично примеру 2а взаимодействием 1 (R, $)-1-аминоэтилфосфоновой кислоты со смешанным антидридом кислоты, образовавшимся из N- бензилоксикарбонилглицина и изобутипхпорформиата, получают бенэиламино- 5о вую соль (I R, S) -1- ((N-бензилоксикарбонилглицил)- а мино) - этип фос фонов ой к испоты, т. пл. 204—

06 С (с разл.).

2,1 г полученного соединения переводят в свободную кислоту ионообменным путем. Образовав-55 шуюся кислоту растирают с (+)-Q-метилбензиламином по pII 4.0. выпаривают и повторно выла-! иван)т с ирпмсll ш1см м ".з1впю. Остаток крнс14 таллизуют из смеси 10 мл метанола и 0,5 мл воды при 0 С и получают сырую (+)-а-метилбензпламиновую соль, т. пл. 202 — 203 С (с разп.) .

Перекристаллиэацией из смеси бутанол — вода получают (+) -a-метилбензиламиновую соль (I R)-! - ((N-бензилоксикарбонилглицил) -амино) - этилфосфоновой кислоты, т. пл. 203-204 ((ñ разл.); (а) > = — 14,8 (с 0,9%, в воде). б) Аналогично примеру I б из (+)-а-метилбензиламиновой соли (1Я)-1-f(N-бензилоксикарбонилглицил)-амино)-этилфосфоновой кислоты получают (1Й) - 1-глициламнноэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 277 — 280 C (с разл.); (а) = — 69,6 (с 1%, в воде).

Пример 16. а) 2,5 г (20 ммоль) (1Ю-1-аминоэтилфосфоновой кислоты размешивают в

5 мл воды при 0 С, приливая при этом 5,6 мл (40 ммоль) триэтиламина и 10 мл диметилформамида. Затем добавляют 7,65 г (25 ммоль) твердого N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонилглицнна. Смесь перемешивают 3 ч при 0 С и 16 ч при комнатной температуре. Лалее обрабатывают по примеру 11 а, получая

4,3 г бензиламиновой соли (IR)-1- ((N-бензилоксикарбонилглицил) -амино) -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 198 — 00 C (с разл.); (а) = — 16,6 (с 1%, в воде). б) Аналогично примеру I б из бензипаминовой соли (I R) -1- ((й-бензилоксикарбонилглицил) -амиНо) -этилфосфоновой кислоты получают (I R) - 1-глициламиноэтипфосфоновую кислоту, т. пл. 279—

281 С (с разл.); (а) о = — 69,4 (с 1%, в воде).

Пример 17. а) Аналогично примеру 16а из

N-оксисукцинимидного сложного эфира N, N-бис(бензилоксикарбонил) - L-лизина получают (I R) -1- ((N, Nб-бис- (бенэилоксикарбонил) - -лизил)-амино)-этилфосфоновую кислоту, т. пл. 195 197 С (c разп.): (a) о, = — 17,5 (c 0,6%, в этаноле) . б) Аналогично пример> I б полученную выше кислоту переводят (дпя улучшенной кристаллизации) в кислую оксалатную соль (IR)-1-(L-лизиламино)-этилфосфоновой кислоты, т. пл. 265 Ñ (с разл.); (а) =- — 10,4 (с 0,5%, в воде).

П р и мер 18. а) Аналогично примеру 16а из

N-оксисукцннимидйого сложного эфира N-бензилоксикарбонил-)-пейцина получают бензиламиновую соль (IR)-1-((N-бензилокспкарбонлп-L-пейцил) -амино) -этилфосфоновой кислоты. т. пл. 2 8230 Г (с разп.); (a) о = -32,0 (с 05 г, в ледяной уксусной кислоте). б) Бспзиламиновую соль (IR)-1- ((N-бспзилоксикарбошгп- -псйпил) -амино) -этилфосфонопой кислоты аналогично примеру 1 перевалят в I I R)- 1- (1-лейцппамино - этипф >сфоновую кислоту, т. пп. 38-- 40 С (c разп.); (с) == 11. (с

0.5, в воле).

679;31

R3 ) г к4 О

Н )1-Сн-сО )чн-Сн-Со )1Н-СН4-я (т)

+ г) ФФ 1

ОН

П р и м с р 19. а) Аналогично примеру 6 а из N-оксисукнинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1 -фснилалапина получ>пот (1 R)-1-((N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланил)-амино)-этилфосфоновую кислоту, т. IIII. 12215 С (с разл.,: (a) " = -163 (с 0,5Я, в этанолс) .

6) () R) -1- ((N- Бензилоксикарбонил-1-фениналанил) -амино).-этилфосфоновую кислоту аналогично примеру 16 переводят в (1R) -1-(L-фенил- 10 аланиламино) -этилфосфоновую кислоту, т. пл. около 254 С (с разл.); (а) " = — 22,3 (с 0,5%, в вбде).

Г! р и м е р 20. а) Аналогично примеру 7а, но с применением ионообмена в смеси метанол-вода, из N-оксисукцинимидного сложного эфира

N-бензилоксикарбонил-1 -фенилаланина получают бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил-1 - ф снилаланил-1 - алан ил) - а мино) - метилфосфоновой кислоты, т. пл. 233 — 234 С (с разл.); (a) =20

= --2,7 (с 0,6%, в ледяной уксусной кислоте).

6) Бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил-1 -аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты аналогично примеру 76 переводят в (L-фенилаланил- L-аланиламино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 262 — 264 С (с разл.); (о) =- — 9,6 (с 0,5%, в воде) .

Пример 21. а) Аналогично примеру 7а, но используя ионообмен в метаноле, из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1-фенилаланина и (1-фенилаланиламино)-метилфосфоновой кислоты получают ((М-бензилоксикарбонил-1 -фенилаланил-1 -фенилаланил)-амино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 200—

210 С (с разл.).

6) Так же, как в примере 76, из ((N-бензилоксикарбонил-1 -фенилаланил- L-фенилаланил)-амино) -метилфосфоновой кислоты получают (L-фенипаланил- Г.-фенилаланиламино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 275 — 277 С (с разл.); 40 (а) о = + 10,4 (c 0,2%, в 1н. гидроокиси натрия) .

Пример 22. а) Аналогично примеру 7а, но с применением ионообмена в смеси метанола и где RI — водород, метил, этил или фенил;

RI3 йг группы Н М -CH-CO- И вЂ” HN-CH-CO- 55

2 означают алании, валин, фенилаланиы, лизин, лейцин или глицин при условии, что Вэ не можег обоз16 воды. из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-аланина и (1-фенилаланиламино)-мстилфосфоновой кислоты получают бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил- L-аланил-L-фснилаланил)-амино)-метилфосфоновой кислоты, т. пл. 232 †2 С (с разл.): (а) " =+ 3,0 (c 0,6%, в ледяной уксусной кислоте) .

6) Бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил- 1.- алан ил-1 - фенил алан ил) - амин о) - метилфосфоновой кислоты аналогично примеру

7 б переводят в (L-алании- L-фенилаланиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 278 — 280 С (с разл.); (а). 1 =+ 8,6 (с 0,54%, в 1н. гидроокиси натрия).

П р им ер 23. а) Получение исходного продукта.

По примеру 11 а из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1-аланина и (1R, S)-1-амино-2-фенилэтилфосфоновой кислоты получают смесь диастереомеров (1R, S)-1- ((N-бензилоксикарбонил- L-аланил) -амино) -2-фенил-, этилфосфоновой кислоты, которую разделяют переводом компонентов смеси в бензиламиновые соли и кристаллизацией их из воды. Получают бензиламиновую соль (1R) -1- ((N-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амино) -2-фенилэтилфосфоновой кислоты, т. пл. 223 — 226 С (с разл.); (e) =

= — 46,5 (с 0,53%, в ледяной уксусной кислоте). б) Аналогично примеру 16, но без ионообмена в метаноле, из бензиламиновой соли (1R)-1- ((N-бензилоксикарбонил-t--аланил)-амино)-2-фенилэтилфосфоновой кислоты получают (1R)-1-(Lаланиламино) - 2- фенилэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 250 — 260 С (с разл.); (а) = — 40,3 (с

0,21%, в воде).

Формула изобретения

Способ получения аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты обшей формулы начать атом водорода, если n= 0 и RI — водород или фенил;

R4 — оксигруппа или метил;

n=0; 1; одна звездочка означает, что конфигурация при атоме углерода, обозначенном звездочкой, левоврашаюшая; две звездочки озна иют, что, если

679131

1 о О

I a

NH-СН- P -9

%Ф +

Составитель В. Волкова

Техред МДХетко Корректор С. Шекмар.Редактор 3. Бородкина

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4425/54

Филиал ППП "Патент", г,. Ужгород, ул. Проектная, 4

17

R> — водород, конфигурация при атоме углерода, обозначенном двумя звездочками, правоврашаюшая, "Зо 1 о

1 t

NH-CH-CO NH-CH-CQ ь %

i@0 R) p, Rgp H Rgp имеют приведенные выше значения для R, Ят и Яз за исключением того, о что одна или несколько аминогрупп могут быть в.зашищенной форме; й, — оттцепляемая гидрогенолизом защитная группа;

R4, и, одна и две звездочки имеют указанные

f5 выше значения, гидрогенолизом в кислых услонли их солей, о тл ич а ю щи йс я тем, что осуществляют отщепление защитной группъi от соединения общей формулы виях с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или соли, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Шредер Эч Любке К. Пептиды. Ч. 1, М., "Мир", 3967, с. 112.