Способ получения 11-дезокси-16арилокси- - тетранорпростагландинов или их солей

Способ получения 11-дезокси-16арилокси- - тетранорпростагландинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАпИ

ИЗОБРЕТЕНИ

Союз Советскнк

Социалистических

Реслублик

К ИАТЕНТУ (Н) ) 1. ополнительпый к патенту (22) Заявлено 2206.76 (21)2375573/23-04 (23) Приоритет — (32) 23.06 ° 75 (8() 589386 (3 3) CIIIA

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 05.0879 Бюллетень,%

Дата опубликования описания 0808.

Ин остр анцы

Джасджит Сингх Биндра (Индия) е

Томас Кен Шааф, Джеймс Фредерик Згглер и Майкл Росс Джонсон (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Пфайзер Инк. (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-ДЕЗОКСИ-16-APHJIQKCH -ТЕТРРНОРПРОСТАГЛРНДИНОВ ИЛИ HX СОЛЕЙ

Н ОН к

Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинов, а именно 11-дезокси-16- арило к си-ш-тетранорпрост агл анди нов(1) о бщей формулы

Х

1 или их солей, где Х и М выбраны из группы, содержащей радикалы

Н 0Н и оксо; с Ф

W — одинарная или цис-двойная связь, а Z - одинарная связь, транс-двойная связь или тройная связь при условии, что, если Z — тройная связь, то W — цис-двойная связь; у имеет значения, выбранные из группы, вклю25 чающей 5-тетразолил, радикал формулы COOR, где значения R выбраны иэ группы, содержащей водород, С1 -C1Î - ил, С т-С9 ар ил, CÇ-СВ 39

-циклоалкил, сС.-нафтил, 1Ъ-нафтил, фенил или монозамещенный фенил, где заместителями являются фтор, хлор, бром, трифторметил, низший алкил, низшая алкоксигруппа и фенил, и радикал формулы CONHR, где R -бензоил или С -C+-алкилсульфонил;

Ar имеет значения, выбранные из группы, содержащей )о -нафтил, толил, неэамещенный или монозамещенный фенил, где заместителями являются фтор, хлор, бром, трифторметил, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобрет<"ния - расширение ассортимента производных простагландинов, обладающих биологической активностью.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы.где Y, W, 2 и Ar имеют указанные выше значения;

679134 (} - радикал формулы ок, н

P - радикал формулы

0К,,H

< г Emu

О) 3 или оксигруппа, где R — 2-тетрагидропиранил, R > — водород, обрабатывают водной уксусной кис-, лотой с образованием соединения формулы (1) и при желании окисляют продукт до или после гидролиэа для превращения M и Х в оксо, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей известными методами, Пример 1. Диметил-2-оксо-3-(м-толилокси)-пропилфосфонат.

Раствор 69,4 г (0555 моль) диметилметилфосфойата в 800 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78ОC в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору фосфоната прикалы- вают 230 мл 2,4 М раствора н-бутиллития н гексане (марки Альфа Инорганикс) в течение 75 .мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала -65 С. о

После дополнительного выдерживания реакционной смеси в течение о

5 мин прч -78 С к ней быстро (в течение 5 мин) добавляют 50 r (0,277 моль) метил-2-м-толилоксиацетата. Выдержав реакционную массу при

-78 С 3,5 ч ее температуру постепенно доводят до температуры окружающей среды, затем массу нейтрализуют 50 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Желатиноподобный материал обрабатывают 175 мл воды, водную фазу экстрагируют трижды по 100 мл хлороформа, соединенные органические экстракты снова промывают (50 мл воды), высушивают, концентрируют до сырогб остатка и отгоняют (т.кип.159164 С/0,15 мм рт,ст.) с получением

40 г диметил-2-оксо-3-(м-толилоксипропилфосфоната.

САЯР-спектр (С(}С0з) показывает дублет, центрированный при 3,75d (д =

11 5 спз 6Н) для СН О - Р(- "О) синглет при 4,70d (2Н) для С Н83

O-CH -СО- дублет, центрированйый при 3,24 1 (3 = 23 спз, 2Н) для

-С-(О)-СН -Р, синглет при 2,30 д (ЗН) для метила и мультиплет при 6,87,5 о (4Н) для ароматических протонов. . Аналогично ьюжно получить ряд 2-оксо-3-(арилокси)-пропилфосфонатон, у которых любое из вышеуказанных зна( чений Ar является замещенный арил, 5 l0

)5

50 е

65 Например, Ar может име т ь следующие значения: (и-фенил) -фенил, фенил, п-толил, (п-трифторметил)-фенил, с(.—

-нафтил, Ь-нафтил, (п-метокси)-фенил, о-фторфеинл, п-хлорфенил, (м-фенил)-фенил, (м-этил)-фенил, м-бромфенил, о-толил, (о-трифторметил)-фенил, п-бромфенил, о-хлорфенил, п-этоксифенил, п-фторфенил, п-этилфенил, о-метоксифенил, м-метоксифенил, м-фторфенил, п-иэопропилфенил, п-бутилфенил, (м-трифторметил)-фенил, м-хлорфенил, о-бромфенил, (п-изопропокси)-фенил.

Пример 2. -Лактон-2-(5<(.—

-окси-2(5-(3-оксо-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил) -циклопент-1<(=ил)-уксусной кислоты, Раствор 8,05 г (31 моль) диметил-2-оксо-4-(м-толилокси) -пропилфосфоната в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают 1,1 r (28,6 ммоль) гидрида натрия (марки Альфа Инорганикс) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. После перемешинания в течение 50 мин добавляют по каплям раствор 4 r (26 ммоль) -лактона 2— (5<{-окси-2 -формилциклопент-1с -ил )—

-уксусной кислоты (I) н 25 мл сухоro тетрагидрофурана и течение более

10 мин. Через 30 мин реакцию прекращают, добавляя 6 мл ледяной уксусной кислоты, затем реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают днажды по 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, дважды по

100 мл воды и однократно 100 мл насыценного рассола, высушивают сульфатом натрия и упаринают. Получают

4,6 r целевого " -лактона н ниде масла после очистки хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэкер, 60-200 меш).

ИК-спектр продукта показывает полосы поглощения при 1775 (сильная), 1715 (сильная), 1675 (средняя) и

1630 (средняя), свойственные карбонильным группам, и при 970 см (трансдвойная связь).

Аналогичным образом диметил-2-оКсо-3-(арилокси)-пропилфосфонаты примера 1 могут вступать н реакцию с соответствующим 1"-лактоном с образованием соответствующих 2(Ъ-замешенных продуктов конденсации Виттига.

Пример 3. )г-Лактон 2-(Sd."

-окси-2 (Ъ- (Зс(-.окси-4-м -толилокси-транс-1-бутен-1-ил) -циклопент-)+ил )-уксусной кислоты.

К раствору 4,6 r (15,3 ммоль) у—

-лактона 2- (5А-окси-2 (Ъ. (3-оксо-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил) "уксусной кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана, охлажденного до -78 С, в атмосфере. сухого азота добавляют по каплям 16,8 мл (16 ммоль) тризтилборогидрида лития (Эльдирих) в течение более 15 мин. Затеи реакцию прекращают добавлением 10 мл водной ук679134 сусной кислоты и температуру реакци- I онной смеси постепенно доводят до комнатной. Далее реакционную массу концентрируют в роторном испарителе, обрабатывают эфиром и промывают дважды по 100 мл воды и дважды по 100 мл рассола. После сушки сульфатом натрия и концентрирования полученное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэкер Энелайзд ) с применением эфира в качестве элюента. 10

После элюирования менее полярных примесей собирают фракцию, содержащую 1,5 r 4 -лактона 2- (5d-окси-2) — (Зф;окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил) -циклопент-1ф-ил) -уксусной 15 кислоты, фракцию весом 400 мг, представляющую собой 3- и эпи-3 и, наконец, фракцию, содержащую 1,7 r f лактона эпи-3-2-(5ä=îêñè-2+ (3/Ь-окси-4—

-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил)-цик- 20 лопент-1(-ил)-уксусной кислоты, ИК-спектр (CHCF9 ) показывает сильное поглощение, свойственное карбонилу, при 1770 см и поглощение при

970 см-"(транс-двойная связь), 25

Аналогично другие соединения примера 2 можно восстанавливать до эпимерной смеси Ç-оксисоединений, которую можно разделять с помощью хроматографии на колонке.

Пример 4. -Лактон 2- (5o(.-окси-2Q (ЗсА.-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил)—

-цикл опент-1 (;ил ) -уксу си ой кислоты.

К раствору 1,5 г (4,9 ммоль) —

1-лактона 2- (5d-.окси-2 (- (Зс(=окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил) ) -циклопент-)с -ил) -уксусной кислоты в

45 мл безводного дихлорметана и

0,94 мл 2;3-дигидропирана при 0 С в атмосфере сухого азота добавляют

15 мг моногидрата и-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение

30 мин реакционную смесь разбавляют

100 мл эфира и эфирный раствор проьывают 15 мл насыщенного раствора би- 45 карбоната натрия, а затем 25 мп насиценного РЬссола, высушивают сульфатом магния) и концентрируют до получения 2 r неочищенного -лактона

2-(5< ;окси-2 -(Зс1.-тетрагидропиран-2- 5()

-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил)-циклопент-1Д-ил)-уксусной кислоты.

ИК-спектР (СНСВ ) показывает сред- 55

9 -1 нее поглощение при 970 см для транс-двойной связи при 1770 см для лактонного карбонила.

Аналогично р-оксигруппа других соединений примера 3 может вступать в реакцию с 2,3-дигидропираном.

Пример 5. Г -Полуацеталь 2-(5о-окси-2р-(За(.-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-

-1-ил)-циклопент-1А-ил)-ацетальдеги65 да.

Раствор 2,0 г (4,95 ммоль) -лактона 2-(5Д;окси-2Р-(Зс(=тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-бутен-1-ил)-циклопент-1д ил)-уксусной кислоты в 50 мл сухого толуола о охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору добавляют по каплям 6,8 мл 20%-ного гидрида диизобутил алюминия в гексане (марки Альфа Инорганикс) с такой скоростью, чтобы температура в реакторе не превышала -65 С (20 мин) .

После перемешивания в течение еще о

45 мин при -78 С добавл яют без водйый метанол до прекращения выделения газа и температуру реакционной смеси постепенно доводят до комнатной. Реакционную массу соединяют со 100 мл эфира, промывают 50%-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (4 х 20 мл), высушивают сульфатом натрия и концентрируют до получения

2,2 r неочищенного --полуацеталя

2-(5с(-окси-2Р-(З -тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси -транс-1-бутен-l-ил)-циклопент-1с(.-ил) †ацетальдегида. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (реагент марки Бэкер

Энелайзд), элюируют эфиром и этилацетатом и получают 1,7 г чистого целевого продукта. Последний представляет собой эпимерную смесь ) -полуацеталей, где гидроксильная группа полуацеталя имеет либо с(вЂ, либо р-конфи гурацию.

Аналогично у -лактоны примера 4 можно превращать в ) -полуацетали.

Пример 6. 9a(.-Окси-154.-(тетрагидро пир ан- 2-илокси ) -1 6-м-толилокси-цис-5-транс-13-ц>-тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 2,28 г (5,16 моль) бромистого (4-карбокси-н-бутил) -трифе нилфосфония в 20 мл диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота приливают 4,25 мл (9,8 ммоль) 2,3 M раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному раствору красного цвета добавляют по каплям раствор 500 мг (1,29 ммоль) -полуацеталя 2-(5Д-окси-2р-(ЗА-.

-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил)-циклопент-lс(-ил) -ацетальдегида í l мл сухого диметилсульфоксида в теченье более

10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 1 ч реакционную смесь выливают в воду, Щелочной водный раствор промывают дважды этилацетатом (30 мл) и подкисляют до РН 3 10Ъ-ной соляной кислотой. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3x40 мл) и соединенные органические экстракты промывают

20 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают до твердого остатка.

Последний растирают с этилацетатом и фильтрат концентрируют до получе679134

Пример 7. 9-Оксо- 15с(т(тетрагидропиран-2-илокси)-1Ь-м-толилокси-цис-5-транс-13-И тетранорпрос1адиеновая кислота.

К раствору 388 мг (0,825 ммоль)

9d.-окси-15с(.-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-м-толилокси-цис-5-транс-13-а -тетранорпростадиеновой кислоты в

25 мл химически чистого ацетона охо к лажденному до -10 С в атмосфере азота, прикапывают 0,34 мл (0,9 ммоль) реактива Джонса. Через 3 мин при

-10 С добавляют 2 капли 2-пропанола, реакционную смесь перемешивают еще

5 мин, в течение которых ее соединяют с 75 мя этилацетата, затем про-. мывают смесь водой (3 х 20 мл), высушивают сульфатом натрия и концентрируют с получением 400 мг неочищенной 9-оксо-15G(-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-м-толилокси-цис-5-транс-13- -тетранорпростадиеновой кислоты, которую используют без последую- 40 щей очистки.

Аналогично получают соответствующие 9-оксосоединения превращением других соединений примера б.

Пример 8. 9-Оксо-15aL-окси- 45

-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-4О-тетранорпростадиеновая кислота.

Раствор 400 мг (0,95 ммоль) неочищенный 9-оксо-15oL- (тетрагидропиран-2-илокси ) -16-м-толилокси-цис-5-транс-13- ю -тетранорпростадиеновой кислоты в 30мл смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой перемеаивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 ч, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт CC-7, 100200 меш), с применением этилацетата в каче ст ве злю ент а. После элюирования менее полярных примесей собирают 97мг маслянистой 9-оксо-15d;-окси-16 -м-т олил о к си-ци с-5-транс-1 3-сй-тетранорпростадиеновой кислоты.

55

65 ния 1,5 г Hpî÷èøåííoé 9 -окси-15cl†(тетрагидропиран-2-илокси)-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-(о-тетранорпростадиеновой кислоты, которую очишают хроматографией на колонке с применением хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают

388 мг чистого продукта.

ИК-спектр (CHC0 ) показывает большую полосу при 1720 см (карбонильная группа). 10

Аналогично вышеописанный исходный продукт может контактировать с бромистым (4-тетразол-5-ил) -н-бутил)и (4-N-замещенный карбоксамидо-н-бутил)-трифенилфосфонием с образованием соответствующих тетразолов и

И-замешенных карбоксамидов.

ИК-спектр (СНСР3 ) показывает карбонильное поглощение при 1740 см для кетона, при 1710 см для кислоты и полосу при 970 см для транс-двойной связи.

Аналогичным образом тетрагидропиран-2-ильную группу можно удалять из других соединений примера 7 с образованием соответствующих 15 сС-оксисоединений, Продукт, полученный по вышеуказанной методике, можно восстанавливать по способу, описанному в примере 20, с получением после очистки хроматографией на колонке соответствующих соединений ПГФ, и ПГФ р.

Пример 9. 9 15aLДиокси-16-м-толилокси-ци с-5-транс-13-(4>т етранорпростадиеновая кислота.

Смесь 150 мг (0,32 ммоль) 9<-окси-15с(; (тетрагидропиран-2-илокси) -16-м-т слил о к си-ци с-5-т р ан с-1 3-И -т етр анорпростадиеновой кислоты в 10 мл смеси (65: 35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 ч, а з ат ем концентрируют в роторном и спарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС-7, 100-200 меш), с применением этилацетата в качестве злюента. После злюирования менее полярных примесей собирают целевую кислоту.

Аналогично соединения примера б можно превращать в соответствующие

15 оксисоединения.

Пример 10. 9-Оксо-154.-окси-16 -м-т олил окси-Щт етр ан орпр ост ан овая кислота.

Смесь 198 мг (0,38 ммоль) 9-оксо-15докси" 16-м-толилокси-ци с-5-транс-13- Ж-тетранорпростадиеновой кислоты, 20 мг 5%-ного палладированного угля- в 20 мп метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение

3 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют и концентрируют с

Р олучением целевой 9-оксо-15oL-окси-16-м-толилокси-Е9-тетранорпрост ан овой кислоты.

Аналогично другие соединения IIFE> примера 8 и соединения ПГФ,, примера 9 можно восстанавливать до получения соответствующих соединений ПГЕ и ПГФ„„.

Пример ll, 2-Дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил) -9a(-;окси-15 — (тетрагидропиран-2-илокси) -16-м-толилокси-цис-5-транс-13-йЬ-гетранорпростадиеновая кислота, К раствору 2,42 г (5,16 ммоль) бромистого 4- (тетраэол-5-ил) -бутилтрифенилфосфония в 20 мл сухого диметилсулъфоксида в атмосфере сухого азота приливают 4,25 мя 2,2 M раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному ра-.

679134

10!

20

30

35 — 40

55

ЬО

65,створу красного цвета добавляют покаплям раствор 500 мг (1, 3 ммоль) ъ--полуацеталя 2- (5с(=окси-2 Ð- (ЗОа-тетрагидропиран-2-илокси) -4-м-толилокси-тран с-1-бут ен-1-ил-ци клопент-1 -ил)-ацетальдегида в 6 мл диметилсульфоксида в течение более 5 мин, После перемешивания в течение еще

1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор подкисляют до рН примерно 3 и экстрагируют этилацетатом (3 х 75 мп) . Органические экстракты упаривают до твердого остатка. Последний растирают с этилацетатом и фильтрат концентрируют до получения 1,5 г неочищенной 2-дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9d.-окси-15(X (тетрагидропиран-2-илокси) -16-м-толилокси-цис-5-транс-13-ат етранорпростадиеновой кислоты, которую очищают хроматографией на колонке с применением в качестве элюентных растворителей хлороформа и этилацетата. После элюирования менее полярных примесей собирают 450 мг чисто-гo целевого продукта.

ИК-спектр (CHCO ) показывает погз, лощение при 970 см (для транс-двойной связи) °

Пример 12. 2-Дезкарбокси-2— (тетразол-5-ил) -9-оксо-15сС- (тетрагидропиран-2-илокси) -16-м-толилокси -ци с-5 -тр ан с-13-Ш-т ет ран ор про ст адиеновая кислота, К раствору 450 мг (О, 905 ммоль)

2-дез карбокси-2- (тетраз ол-5-ил ) -9-оксо-15 тетрагидропиран-2-илокси)—

-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в

75 мл химически чистого ацетона охо

Р лажденному до -10 С в атмосфере азота, приливают О, 37 мп (1 ммоль) реак тива Джонса. После выдержки в течение 3 мин при -10 С добавляют 3 капли 2-пропанола и реакционную массу перемешивают etre 5 мин, в течение которых ее соединяют со 125 мп этилацетата, промывают водой (3 х 30 мл), высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют до получения 430 мг не1очищенной 2-дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил ) -9-оксо-154 (т етрагидропиран-2-илокси) -16-м-толилокси-цис-5—

-тран с-1 3 T етр ан орпрост ади ен овой кислоты, которая не требует дальнейшей очи ст ки.

Пример 13, 2-Дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9-оксо-15с(.-окси-16-м-т олилокси-ци с-5-т ран с -13-(0-тетранорпростадиеновая кислота.

Раствор 420 мг (0,85 ммоль) неочищенной 2-дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9-оксо-15d.— (тетрагидропиран-2-илокси ) -16-м-толилокси-цис-5-тран с-13-Ю-т етранорпр остадиено вой ки слоты в 30 мп смеси (65: 35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешивают о в атмосфере азота при 25 С в течение.18 ч а затем концентрируют в роторI ном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колон ке, 3 аполнен ной сили к агелем (марки Маллинкродт СС-7,100-200 меш), с применением этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 206 мг маслянистой 2-дезкарбокси-2 — (тетразол1

-5-ил) -9-оксо-15%-окси-16-м-толилокси-ци с-5-тр ан с-1 3-сЮ-т ет ран ор пр ост адиеновой кислоты.

ИК-спектр (СНСГэ ) имеет полосу при 1738 см (поглощение за счет карбонила) и при 970 см (транс-двойная связь) .

Пример 14. 2-Дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9-оксо-15@.— oêcè-16-м-талилокси-(e-т етранорпрост ановая кислота.

Смесь 205 мг (0,5 ммоль) 2-дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9-оксо-15<Õ-окси-цис-5-транс-13-16-м-толилокси-Ш-т етран орпрост адиен овой ки слоты, 20 мг 5%-ного палладия на угле в

30 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч при комн атн ой т емпературе. Смесь от фил ьтровывают и концентрируют с получением целевой 2-дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9-оксо-15Д.-окси-16-м-толилокси-4Ю-тетранорпростан свой кислоты.

Пример 15. 9,15 -Диокси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-СЮ-тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 96 мг (С,4 ммоль) 9—

-оксо-15-окси-16-м-толилокси-ци с-5—

-тран с-13 òåòðàí орпрост адиен овой кислоты в 20 мл химически чистого

О ацетона, охлажденному до -10 С в атмосфере азота, при капывают О, 15 мл (О, 4 ммоль) реактива Джонса. После

О выдержки в течение 3 мин при -10 С добавляют 2 капли 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще

5 мин, в течение которых ее соединяют с 50 мп этилацетата, промывают водой (2 х 20 мп), высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют с получением целевой 9, 15-диоксо-16-м-толилокси-цис-5-транс -13-Ж-т ет ран орпрост ади еновой кислоты йналогично другие соединения примера 8 можно восстанавливать с получением соответствующих кетосоединений.

Пример 16. 9, 15 -Диоксо-16—

-м-т олил окси-О -т ет ран орпро ст ан ов ая кислот а, Смесь 100 мг 9, 15-диоксо-16-м-толилокси-цис-5-транс-1 3-со-тетранорпростадиеновой кислоты, 20 мг 5%-ного палладия на угле в 30 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и концентрируют, получая целевую 9, 15-диоксо-16-м-толилокси-Ю-тетранорпростановую кислоту.

679134

40

Аналогичным образом соединения примера ) 5 можно восстанавливать до соответствующих соединений 15-кето-ПГК

Пример 17. 2-Дезкарбокси-2 — (т етраз ол-5-ил ) -9, 15-диоксо-16—

-м-т олилокси-цис-5-трàíс-13-Ю-тетранорпростадненовая кислота.

К раствору 102 мг (0,25 ммоль) 2-дез к ар бокси-2- (т етраз ол-5-ил ) -9-оксо-15d.-ок си -16-м-т олилокси-цис-5-тран с-13-Ю-тетран орпростади ен овой 0 кислоты в 30 мл химически чистого ацетон а, охл ажден ному до -10 С в ата мосфере азота, добавляют по каплям

0,10 мл (0,28 ммоль) реактива Джонса.

Через 3 мин при -10 С добавляют 1 каплю 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее соединяют с 50 мл этилацетата, промывают водой (2 х х 20 мл), высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют до получения

100 мг неочищенной 2-дезкарбокси-2-4тетразол-5-ил) -9, 15-диоксо-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-ц)-тетран орпр ост ади ен овой ки сл оты, кот ору ю очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэкер

Энелайзд) и элюируют эфиром, получая 70 мг чистого продукта.

ЙК-спектр (СНС8 ) показывает пог-1 лощение при 1740 см (насыщенный кетон ) и при 1700, 1680, 1640 см (етон ) ., Пример 19. у-Лактон 2- (5сс-окси-2 (Ь- (3g(-,окси-4-м-толилоксибут-1-ил) -циклопент-laL-ил) -уксусной кислоты.

Смесь 3,4 г (12,5 ммоль) -лактона 2 — (5А-окси-2Р-(Зсс-окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил) — циклопент-1d,-ил) -уксусной кислоты, 370 мг

10%-ного палладия на угле в 55 мл этил ацет ат а пер емеши вают в атмосфе— ре водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и упаривают, получая 2,9 r -лактон а 2- (Sd=-o c -2 Ь- (Зс(-окси-4-м-т олилокси бут-1-ил ) -ци клопе нт - ld.— Hë ) -у ксу сной кислоты, т.пл, 60,5-62,5 С, Аналогичным образом можно также восстанавливать другие соединения примера 3 S0

Пример 20. 9-Окси-15d.-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-м-толилокси-пис-5-транс-13-Ю-тетранорпрост адиЕновая кислота.

К раствору 227 мг (0,5 ммоль) 9— -оксо-15cL- (т етрагидропиран-2-илокси)-16-м-толилокси-цис-5 -транс-13-411-тетранорпростадиеновой кислоты, охлажденному до -78 С, добавляют по каплям 1 мл 1,0 н. раствора триэтилборогидрида лития в тетрагидрофуране. Смесь перемеиивают в течение

10 мин, после чего реакцию прекращают при -78 С, добавля я 1 мп смеси (9: 1) воды с уксусной кислотой. Температуру смеси доводят до комнатной, 65 а затем концентрируют. Остаток разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, высушивают (сульфатом нат— рия) и концентрируют, получая целевую 9-окси-155; — (тетрагидропиран-2-илокси) -16-м-толилокси-цис-5-транс- -тетранорпростадиеновую кислоту.

Аналогичным образом другие соединения примера 7 можно восстанавли— вать до соответствующих соединений

ПГФ .

Полученный целевой продукт можно подвергать гидролизу по методике, описанной в примере 8, получая соотве т ст вующи е соедин ени я ПГФ (и ПГФ р, Пример 21. N-Метансульфонил-9, 15-диоксо-16- (м-толилокси) -цис-5-транс-13-СР-т етранорпростадиен амид.

К раствору 30 мг 9, 15-диоксо-16— — (м-толилокси) -цис-5-транс -13-ц>-тетранорпростадиеновой кислоты в 5 мл сухого тетрагидрофурана добавляют

85 мкл триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 5 мин, а затем добавляют к нему 20 мг N-метансульфонилизоцианата. Далее раствор перемешивают в течение ночи, а затем нейтрализуютют у к су си ой ки слот ой . Очи ст к а неочищенного остатка хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетата с хлороформом в качестве элюентов приводит к получению 15 мг целевого N-мет ансульфонил-9, 15-диоксо-16- (м-толилокси) -цис-5-транс-13-Ю-тетранорпростадиенамида в виде вязкого масла.

ИК-спектр (СЯСЬ Э) показывает карбонильные поглощения при 1740 см " для кетона при. 1715 см для сульфон1 -1

< имида и при 1700 и 1625 см для енона.

Аналогично любую из вышеуказанных

9, 15-диоксо-прост агландиновых кислот можно превращать в соответствующие амиды.

Пример 22, (энт) -п-Бифенил-9-оксî-15<-окси-16-фенокси-цис-5-транс-1 3-<Ю-тетранорпрост ади еноат .

К смеси 365 мг (1,02 ммоль) 9-оксо-l5d.— oêñè-15-фенокси-цис-5-тран с-134Ю-тетранорпростадиеновой кислоты и 2,07 r п-фенилфенола в 40 мл сухого дихлорметана добавляют 11, 7мл

О, 1 н, раствора (1- (3-диметиламинопропил) )-3-этилкарбодиимида в дихлорэтане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота, а затем концентрируют, Твердый остаток очищают на силикагеле (марки Бэкер Энелайзд 60200 меш) с помощью хроматографии с применением в качестве элюанта смеси хлороформа с бензолом. После удаления менее полярных примесей собиРают 200 мг твердого (энт)-и-бифенил-9-оксо-15 . — îêñè-16-фенокси-цис-5-тран с-13-(й- пент анорпростади еноа та, т.пл, 68-70 С.

679134

14

ЯМР-спектр (СДСЕз ) показывает дублет при 6,40 д (1Н) для винилового 35 водорода, широкий синглет при 5, 05 (1Н) мультиплеты при 2,40-3,20 д (4Я) и 1,25-2,40 d (4Н) для остальных протонов..ИК-спектр (CHC8 >) имеет интенсивное поглощение при 1770 см 40 дл я к арбонил а 1 -л акт он а.

Пример 24. Я-Полуацеталь

2- (5d;oKGH-2 )Ь- (2, 2-дибромвинил) -UHKлопент-lс(,-ил ) -ацетальдегида. 45

Раствор 28,7 г (92,6 ммаль) ф -лактона 2- (5d.-окси-2 (-(2,2-дибромвинил)—

-циклопент-1с(;ил) -уксусной кислоты в 700 мл сухого толуола охлаждают о до -78 С в атмосфере сухого азота.К охлажденному раствору приливают

114 мл (92,6 ммоль) 20%-ного гидрида диизобутилапюминия в н-гексане (марки Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура в реакторе составляла ниже -ббоC.

После перемеаивания в течение 10 мин при -78 С реакционную смесь разбавляют 2,5 л эфира, промывают 50%-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (2 х 200 мп), высушивают (сульфатом магния) и концентрируют до получения 28,1 r ().-полуацеталя 2-(5А-окси-2 + (2, 2-дибромвинил) -циклопент-ld-.ил) -ацетальдегида.

55

П р и и е р 23. З -Лактон 2- (5a.—

-окси-2р-(2, 2-дибромвинил) -циклопент— Ы..-ил ) -уксусной кислоты.

К раствору 138 г (0,528 моль) трифенилфосфина в безводном дихлорметане при 0 С в атмосфере сухого азота добавляют в один прием раствор

87,3 г (0,264 моль) четырехбромисто го углерода в 100 мл безводного дихлорметана.Полученный раствор яркооранжевого цвета перемешивают в течение 5 мин. Затем в течение более . ) O

2 мин через делитепьную воронку добавляют раствор 20,4 г (0,132 моль) -лактона 2-(5d.— îêñè-2р-формилциклопент-1с(-ил) -уксусной кислоты в 100мл безводного дихлорметана.После пере- ) 5 мешивания в течение еще 4 мин реакционную смесь разбавляют 5 л пентана и фильтруют для удаления нерастворимой фракции. Последнюю повторно обрабатывают дополнительными количествами экстракций дихлорметана и осаждают пентаном для удаления всех олефиновых продуктов. Соединенные пентановые фракции упаривают, получая 90 r (более 100%) неочищенного -лактона 2- (5d.-окси-2р-(2,2-дибромвинил) -циклопент-ld.— èë) -уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографией на 700 г силикагеля (марки

Бэкер Энелайзд, 60-200 меш) . Выход чи ст ого ) -л акт он а 2- (5с(; о к си-2 (Ь- (2, 2-дибромвинил) -циклопент-1а(.-ил) -уксусной кислоты 28,7 г (70%) .

Пример 25. g-Метилацеталь

2- (5W-окси-2 + (2, 2-дибромвинил) -циклопент-1К-ил ) -au,åò ал ьде гида .

К раствору 28 r (90 ммоль) ) -полуацеталя 2- (5ф-.окси-2 р- (2, 2-либромвинил) -циклопент-1д;ил) -ацетальдегида в 500 мл безводного метанола в ато мосфере сухого азота при 25 С добавляют 40 капель эфирата трехфтористого бора. После перемешивания в течение 25 мин реакцию прекращают, добавляя 40 мп насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь упаривают до объема 75 мл и разбавляют 1 л эфира. Эфирный слой проьывают рассолом (2 х 100 мл), высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 30 г (более 100% ) неочищенного g -метил ацеталя 2- (5г(.—

-окси-2Р-(2,2-дибромвинил) -циклопент—

-1Д;ил ) — ацетальдегида.

Пример 26. ф -Метилацеталь

2-(5d.-окси-2р-этинилциклопент- lw-ил)—

-ацетальдегида.

Раствор 30,0 r (92 ммоль) ) -метил ацетал я 2- (54.-окси-2 — (2, 2-ди бромвинил) -циклопент-ld.— èë ) -ацетальдегида в 500 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -78 C в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору прикалывают 92 мл (20 2 ммол ь )

2, 2 М раствора бутиллити я (марки

Альфа Инорганикс) с такой скоростью, чтобы температура в реакторе была о ниже -60 С (15 мин) . Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч лри о о

-78 С и 1 ч при 5 С, а затем реакцию прекращают, добавляя 200 мл ледяной воды, и реакционную смесь экстрагируют эфиром (2 х 300 мл) . Соединенные эфирные экстракты промывают рассолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Получают 15, 8 г неочищенного g -метил ацет аля 2- (5d-окси-2 )Ъ-этинилци клопент-ld-ил) -ацетальдегида.

Продукт очищают перегонкой и получают 12,9 г (60%) чистого g -метилацеталя 2- (5d;oem-2(Ь-этилциклопент-1Д.-ил ) -ацетальдегида, т ° кип.

65оС при О, 15 мин.

ЯМР-спектр (ССР4. ) пок аэыв ает дублет при 4,85 о (1Я) для ацетального протона, дублет при 3, 16 д (ЗЯ) для метоксильных протонов, мульти плет при 4,30-4,78 д (1Н) и мультиплет при

1,30-3,00d (9Н) для остальных протонов. ИК-спектр (СС64.) показывает интенсивное поглощение при 3320 см " дл я ацетил ен а

Пример 27. у-Метилацеталь

2- (5Д.-ок си-2 }3- (3-окси-4-фен ок си-1-бутинил) -циклопент-1((ил ) -ацет альдегида.

Раствор 2,35 г (14,6 ммоль) -метилацеталя 2- (5д.-окси-2-этинилциклопент-1Д..-ил) -ацетальдегида в 115 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до 0 С в атмосфере сухого азота. б 79134

16

15,К охлажденному раствору приливают по каплям (в течение более 10 мин)

10 мл (22 ж оль) 2,2 М раствора н-бутиллития н н-гексане (марки АльфаИнорганикс) . Пслученный желтый раста вор перемешивают при 0 С в течение

20 мин, а затем охлаждают до -78 С.

Далее прикапывают раствор 2,98 r (22 ммоль) феноксиацетальдегида в

l0 мл безводного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура в реакторе была ниже -66 С .(в тече- 10 ние более 10 мин) . После перемешивао ния в течение 1 ч при -78 С реакционную смесь выливают н воду, экстрагируют э фиром, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 5,8 г неочищенного " -метилацеталя 2- (5а(."

-окси-2- (3-окси-4-фен окси-1-бутинил ) -ци клопент-1д.-ил ) -ацет альдегида, который очищают хроматографией на колонке, э аполненной 120 r силикагеля (марки Бэкер ЭнеЛайзд, 60-

200 меш) . После элюирования менее полярных примесей собирают 2,4 г (55%) продукт а.

ЯМР-спектр (СДСР Э) показывает

25 мультиплет при 7,44-6,64 (5Н) для фенильных протонов, дублет при

4,93 Р (1Н) для ацетального протона, синглет 3,25 d (ЗН) для метоксильных протонов и мультиплеты при 4,81-

4,56 Р (2Н), 4,20-3,84 (2Я) и 3,91l,15 d (9H) для остальных протонон.

ИК-спектр (СЯС >) показывает поглощение при 3600 см " (гидроксил) .

Пример 28. По методике, описанной в примере 27,получают целый ряд 35 -метилацеталей 2- (5 -окси-2Я вЂ” (3-окси-4-арилокси-1-бутинил) -циклопент-1-ил J --ацетальдегидов, у которых любое иэ вышеуказанных значений Ar может быть арильным заместителем. i?a- 40 пример, Ar может иметь следующие значения: (п-фенил) -фенил, м-тсаил, п-толил, (п-трифторметил) -фенил, с(.-нафтил, -нафтил, (п-метокси)-фенил, о-фторфенил, п-хлорфенил,. 45 (м-фенил) -фенил, (м-этил) -фенил, м-бромфенил, о-топил, (о-трифторметил) -фенил, п-бромфенил, о-хлорфенил, (п-этоксифенил, п-фторфенил, (п-этил) -фенил, (о-метокси) -фенил, (м-меток си) -фенил, м-фторфенил, (п-изопропил) -фенил, (п-бутил) -фенил,,(и-трифторметил) -фенил, м-хлорфенил, о-.6ÐoMÌHHë, (п=изопропокси) -фенил, Эти соединения можно превращать в аналоги простагландина так же, как это показано в предыдущем примере.

Пример 29. 7г -Метилацеталь

2-(5Фокси-2)3-(3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил} -циклопент-1с(-ил)-ацет60 альдегида.

К раствору 2,4 r (8 ммоль) )"-ме-: тил ацеталя 2- f 5 -окси-2 р- (3-окси-2-3-окси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1<1-ил) -ацетальдегида в 24 мл безводного дихлорметана, содержащего 16 мл пиридина, добавляют в один прием 1,67 г (12 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение 2ч а затем выливают в 150 мл воды и экстрагируют эфиром (2 х 300 мп) .

Соединенные эфирные экстракты промывают холодной 10%-ной соляной кислотой для удаления пиридина.

Затем эфирный слой высушивают сульфатом натрия и упаринают. Получают 4,0 г неочищенного у-метилацеталя 2- (5с(окси-2Р-(3-бензилокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-lo(-ил ) -аце т аль де гид.а, Пример 30. 7(-Полуацеталь

2- (5oL-окси-2 f3- (3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-lc(; — èë )—

-ацет альдегида.

Раствор 4,0 г неочищенного г-метилацеталя 2-(5<-окси-2 + (3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил} -циклопент-1cL-ил) -ацетальде гида в 1 л водного т етрагидрофуран а (при сост н ошении нода: тетрагидрофуран = 50: 50), содержащий 40 капель концентрированной соляной кислоты, перемешинают при комнатной температуре в течение 96ч, а затем экстрагируют эфиром (2 х х 500 мл) ° Соединенные эфирные экстракты упаривают для удаления влаги из тетрагидрофурана. Остаток (100мл) разбавляют бен эолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая

3,5 г неочищенного 3 -полуацеталя 2-

- (5с(окси-2 (- (3-бен з оилокси-4-фен окси-1-бу тинил ) -ацет альде гида.

Пример 31, "-Лактон 2-(5d=

-окси-2) (З-бензоилокси-4-фенокси,-1-бутинил) -циклопент-laL-ил) -уксусной кислоты.

Раствор 3,5 r (8,95 ммоль) неочищенного )) -полуацеталя 2-(5d.-окси-2(-(3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-laL-ил)-ацетальдегида в 150 мл ацетона охлаждают до 0 С в атмосфере сухого азота. К полученному охлажденному раствору добавляют по каплям в течение более 5 мин

3,64 мл. (9,8 ммоль) раствора реактива Джонса. После перемешивания в течение 45 мин при 0 С реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют- эфиром (2 х 300 мл) . Соединенные эфирные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая 3, б r неочищенного -лактона 2-.(5 -окси -2 (-3-бенэ си покси-4-фен оксй-1-бутинил) -циклопент-lat.— èë ) -уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной

100 г силикагеля (марки Бэкер Энелайзд, 60-200 меш) . Выход чистого -лакт она 2- (5А-окси-2р- (3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1с(.-ил) -уксусной кислоты 2,53r (81%) .

679134

17

ЯМР-спектр (СЯСЬ >) показывает мультиплет при 8, 38-7,93С((2Н) и мультиплет при 7,65-6,77 К (8Н) для фенил ьных протонов, три плет при

5,93 д (1H), мультиплет при 5,084, 80 (1Н), дублет при 4, 32 с/ (2.Н) и мультиплет при 3, 04-1, 56 (SH) для остальных протонов. ИК-спектр (СНС1 ) имеет интенсивное поглощение при 1720 и 1770 см " для сложного эфира и лактона соответственно.

Пример 32. =Лактон 2-(5с(;

-окси-2(- (3-окси-4-фенокси»l-бутинил) -циклопент-lob-ил) -уксусной кислоты.

К раствору 2,53 r (6,5 ммоль)

2- (5с(„-окси-2 (- (3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-lс(.-ил) -уксусной кислоты в 50 мл безводного метанола добавляют 895 мг безводного порошкообразного карбоната калия, После перемешивания смеси при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение 2 ч ее охлаждают до 0 С и подкисляют до рН 3 соляной: о кислотой. Перемешав реакционную массу в течение 10 мин, ее разбавляют

10 0 мл воды и э к ст р агируют эфиром (2 х 150 мл), Соединенные эфирные слои промывают рассолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 3, 6 г н еочищенногo 4 -л акт он а 2-(5с(;окси-2р- (3-окси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1А-ил) -уксусной кислоты. Проду кт очищают хромат ографией на колонке, запспненной 80 г силикагеля (марки Бэкер Энелвйзд, 600200 меш) . Выход чистого у-лактона

2- (5d.— oêñè-2 pi- (3-окси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-lс(.-ил) -уксусной кислоты 1,5 г (81%) .

ЯМР-спектр (СДСВз ) показывает мультиплет при 7,54-6> 75 д (5H) для фенильных протонов, мультиплет при

5,04-4,49 о (2Н), мультиплет при

3,87"3,60д (1Н) и мультиплет при

2,96-1,50 Д (8Н) для остальных протонов. ИК-спектр (СНСЯ >) имеет интенсивное поглощение при 1750 см для лактонового карбонила и при 3600 см для гидроксила.

Пример 33. у-Лактон 2- (5с(;

-окси-2Р- (3- (тетрагидропиран-2-илокси) -4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1d.-ил) -уксусной кислоты.

К раствору 1 5 г (5 25 ммоль)

4-лактона 2- (5с(;окси-2(- (3-окси-4-фен ок си -1-бутинил ) -ци кл опен т -1с .-ил)-уксусной кислоты в 30 мл безводнoro дихлорметана, содержащего

О, 72 мп (7, 9 ммоль) 2, 3-дигидропирана, при 0 С в атмосфере сухого азота добавляют 35 мг моногидрида п-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение 40 мин при 0 С реакционную смесь выливают в 300 мл эфира. Эфир ный раствор промывают насыщенным рассолом (1 х 25 мл), вы сушивают сульфатом натрия и концент5

Ъ, 45 рируют до получения 1,96 r неочищенного -лактона 2- (5d.— oêñè-2Р- (3-тетрагидропиран-2-илокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-ld.— èë) -уксусной кислоты.

Пример 34, ) -Полуацеталь

2- (5 -окси-2 ) - (3 — (тетрагидропиран-2-илокси) -4-фенокси-1-бутинил )—

-циклопент-1А-ил) -ацетальдегида.

Раствор 1,96 г (5,3 ммоль) -лактона 2- (5Д.-окси-2+ (3-тетрагидропиран-2-илок си ) -4-фе н о к си -1-бут и н ил )—

-циклопент-1с(-ил) -уксусной кислоты в 30 мл безводного толуола охлажд