Способ получения производного пиперидина или его солей

Способ получения производного пиперидина или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

«свсокмммо

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

О П И С А Н- И- Е"

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) ll,îïîëíèòåëüíûé к патенту— (22) Заявлено 25.11.76 (21) 2422953/24-04 (23) Приоритет — (32) 26.11.75 (31) 15301/75 (33) Швейцария

2 (51) М. Кл.

С 07 В 211/20

С 07 О 307/81

Государственный кометет сссР оо делам нэооретеннй н отнрытнй

Опубликоваио 05.08.79. Бюллетень Ие 29

Дата опубликования описания 05.08.79 (53) УДК 547,821. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Шенкер и Раймонд Бернаскони (Швейцария) Иностранная фирма a-Гейги AI" (Ш вейцарня) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ПИПЕРИДИНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ сно

-Ас

Изобретение относится к способу получения производного пиперидина, которое может найти применение в медицине.

Известны методы гидролиза производных амина в щелочной или кислой среде (1).

Целью изобретения является разработка способа получения нового соединения, которое обладает ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается способом получения производного пиперидина формулы

Сп>0

ХН

ÂÐ или его солей, который заключается в том, что соединение общей формулы где Ас авил сложного полуэфира угольной кис и ты иии карбоиоиой кислоты. нианогруппа, подвергают гидролизу в щелочной среде или в среде минеральной асислоты при 60 — 200 С.

Полученный целевой продукт выделяют или переводят в кислотно-алдитивую соль взаимо5 действием с неорганической или органической кислотой.

В исходных веществах остаток Ас, например, является ацилом карбоновой кислоты, содержащим низШий алканоил, такой, как ацетил, арил10 карбонил, бензоил. Предпочтительными являются ацилы, которые относительно легко отщепляются, например ацил сложного полуэфира угольной кислоты, например низший алкоксикарбонил, такой, как метокси-, этокси- и трет-бутоксикар.

15 бонил, затем фенокси- и бенэилоксикарбонил, а также цианогруппа.

Гндролиз ведут в щелочной или кислой среде, например, путем длительного нагревания с гидроокисью щелочного металла, в частности гилро20 окисью натрия или калия, в оксисоедииеиии в присутствии небольшого количества воды при

80 — 200 С.

Реакцию можно проводить в этилеитликоле ,или в его низшем моноалкиловом эфире, при

679136 испо замкнутой системы — в низшем алканоле, таком, как метанол, этанол или бутанол.

Гидролиз исходного соединения, где Ac— цианогруппа,.можно осушествлять путем нагревания с минеральной кислотой в водно-органической или водной среде, например путем кипячения в течение нескольких часов в смеси 85%ной фосфорной кислоты и муравьиной кислоты, путем нагревания до 60 — 100 С, предпочтитель- 1о но 60 — 70 С, в течение нескольких часов в 48%ной бромистоводородной кислоте или ее смеси с уксусной кислотой или путем кипячения в разбавленной, например 0,5 н соляной кислоте.

Исходные вещества могут быль получены из I5

4- (7-бром-5-метокси-2-бензофураиил) -пиридина, который, в свою очередь, может быть синтезирован из 3-бром-5-метоксисалицилового альдегида и 4-(галогенметил)-пирндина, в частности 4-(хлорметил)- или 4-(броммезип)-пиридина, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната калия, йодида калия или натрия, при нагревании в органическом растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФА), причем наряду с образо. ванием эфира через промежуточный 2- ((4-пиридил) - метокси J -3-бром-5-метоксибензальдегид и выделением воды происходит замыкание бензофуранового кольца.

Из 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) -пиридина известным способом с применением метилгалогенидов в инертном органическом растворителе, например, метаноле, метилзтилкетоие, этилацетате, тетрагидрофуране (ТГФ) или диоксане, прн комнатной температуре или при температуре до 100 С получают соответствующие й-метилпи- 35 ридинийгалогениды.

Путем частичного восстановления полученных четвертичных соединений с помоШью боргидрида натрия или калия в растворителе, например в низшем алканоле, таком, как метанол или этанол, 4о нли в их смеси с водой при 5-60 С, предпочтительно 25 — 35 С, синтезируют 4- (7-бром-5-метокси- 2-бензофуранил) -1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиPNgHH.

При каталитическом гидрировании полученных 4 соединений на обычных катализаторах гилрирования, таких, как палладий на угле или окись платины, родий на утле или на окиси алюминия, никель Ренея, в инертном органическом растворителе, таком, как метанол, этаиол или диоксан, иног. о да в присутствии бромистоводородной кислоты, 1три комнатной температуре и атмосферном давлении или при температуре до 100 С и давлении до 100 бар получают 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) - 1- метилпипер идин.

Исходные вещества, где Ас — ацнл сложного полуэфира угольной кислоты или цианогрупла, могут быть получены, наконец, из 4-(7-бром-54 метокси-2-бензофуранил) -1-метилпиперицнна илн его аналогов, содержащих вместо метила другую легко отщепляющуюся группу, например аллил или бенэил, путем взаимодействия со сложным эфиром хлормуравьиной кислоты, в первую очередь с зтиловым, трет-бутиловым, бензиловым или фениловым эфиром хлормуравьиной кислоты, или с бромцианом в инертном органическом растворителе при повышенной температуре, например в толуоле или бензоле при температуре их кипения.

Вместо вышеперечисленных производных угольной кислоты можно применять, например, галогенангидриды угольной кислоты, ацетилбромид или бензоилхлорид, но отщепление метильной или другой отщепляющейся группы в большинстве случаев происходит в более жестких условиях, проходит менее полно, чем например, при применении этилового эфира хлормуравьиной кислоты и бромциана.

В зависимости от условий получения и характера исходных веществ целевое соединение получают в свободном вице в виде его кислотно.аддитивньи солей.

Кислотно-адднтивные соли могут быть известным способом переведены в свободное основание, например с применением основных средств, таких, как щелочи и ионообменники.

С другой стороны полученные основания могут быть переведены обычным способом в его аддитивные соли с органическими или неорганическими кислотами.

Для проведения реакции обычно растворяют основание в органическом растворителе, в котором образующаяся соль трудно растворима, например в этилацетате, метаноле, эфире, ацетоне, метилэтилкетоне, смеси ацетон-эфир, ацетон-этанол, метанол-эфщ или этанол-эфир.

П р им ep 1. 13,0 г (0,04 моль) 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) -1-метилпипериднна растворяют в 240 мл толуола, по каплям добавляют этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, отдувая выделяющийся хлористый метилен азотом, Затем перемешивают 20 ч при 60 С, охлаждают, фильтруют на нутч-фильтре, остаток на фильтре промывают 240 мл толуола, фильтраты промывают 250 мл воды, 250 мл 10%-ного водного раствора метансульфокислоты, 250 мл воды, 250 мл 2 н. гидроокиси натрия и 500 мл воды.

Получают этиловый эфир 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла, чистого по данным тонкослойной хроматографии. Его можно использовать без предварительной очистки.

7,6 г (0,02 моль) этого эфира растворяют в

80 мл этиленгликоля, добавляют !9,4 г 86%-ной гидроокиси калия, полученный мутный раствор

679136 при интенсивном размсщивании 18 ч нагревают до 160 С, охлаждают до 100 С, разбавляют 80мл толуола и охлаждают до .0 С.

Органические фазы экстра!и)зуют 2 х 1 л воды и 4х 200 мл 10%-ного войого раствора метансульфокислоты, к метансульфокислотному раствору добавляют 30%-ную гидроокись натрия до рН 12 и экстрагируют l л хлороформа.

Хлороформ "ый экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая в ос- i0 татке 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) -пиперидин. Используя раствор хлористого водорода в метаноле, получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир, т. пл. 242-243 С. 15

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

75,5 г (0,327 моль) 3-бром-S-метоксисалицилового альдегида, 53,6 г (0„327 моль) гидрохлорида 4-(хлорметил)-пириднна, 194 r карбоната калия и 15 г йодида нагревают 20 ч при перемешивании до 150 С в 320 мл ДМФА в атмосфере азота, охлаждают до 50 С, фильтруют на нутч-фильтре при этой температуре, остаток на фильтре нагревают до 100 С вместе с ДМФА, отфильтровывают на путч-фильтре и промывают ДМФА.

Фильтраты выпаривают в вакууме, остаток нагревают в вакууме до 80 С в течение 2 ч, растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и хроматографируют на 800 г окиси алюминия (1! ст. акт., нейтральная).

Первая фракция, элюированная 2 л хлороформа, представляет собой 4- (7-бром-5-метокси-2-бенэофуранил)-пиридин, т. пл. 149 — 152 С (этилацетат). 35

23,4 г (0,767 моль) 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 470 мл метилэтилкетона, перемешивают с 11,5 мл метилйодида в течение 15 ч при 50 С, охлаждают до

-6 С, отфильтровывают остаток на путч-фильтре, 4О промывают смесью эфир-петролейный эфир и получают 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофураннл) -1-метилпиридинийиодид, т. пл. 260 — 265 С, который может быть непосредственно использован для дальнейших операций.

В раствор 31,2 г (0,07 моль) 4-(7-бром-5-метокси-"-бензофуранил) -1-метилпиридиниййодида в 200 мл метанола при перемешивании по каплям добавляют раствор 10,7 г боргидрида натрия в 60 мл воды, поддерживая температуру не вы. 50 ше 35 C. Перемешивают 20 ч при комнатной температуре, метанол выпаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют 2х 500 мл хлороформа, сушат экстракт над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток кристал- 55 лизуют иэ смеси метанол-вода, получая 4-(7- бром- 5- меток си- 2-эензофуранил) . 1-метил-1,2,3, о

6-тетрагидропиридин, т. пл. 73 — 77 С.

Гидрохлорид, полученный иэ этог соединения с применением раствора хлористо 1полорода в смеси эфир — ТГФ, плавится после перекристачлизации иэ этанола щ:и 247-250 C.

25,1 г (0,078 моль) 4-(7-бром-5-метокси-"-бензофуранил) - l-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в 970 мл метанола и в присутствии

1,2 r двуокиси платины и 13,1 г 48Я-ной бромистоводородной кислоты гидрируют при 20 — 2« С и атмосферном давлении до поглощения теоретически необходимого (100%) количества водорода.

Гидрирование прекращают, катализатор отфильт ровывают и фильтрат выпаривают в вакууме, Остаток распределяют между этилацетатом и

2 н. раствором аммиака, этилацетатную фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток перегоняют в высоком вакууме и при

180 — 200 C/0,1 мм выделяют фракцию, .представляющую собой 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) - 1-метилп иперидин.

Гидрохлорид, полученный из раствора основания с применением раствора хлористого водорода в метилэтилкетоне, плавится при 231 †2 С.

Пример 2. 66,8 г (0,20 моль) 4- (7-бром-5-метокси- 2-бензофуранил) -1-пипер идинкарбонитрила кипятят 5 ч с обратным холодильником в

400 мл 0,5 н. соляной кислоты.

Прозрачный раствор подшелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром.

Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом.

Получают 4- (5-метокси-7-бромбензофуранил-2)-пиперидин в виде масла, которое кристаллизуется при выдерживании, т. пл. 66 — 68 С. Гидрохлорид, полученный из основания, кристаллизуют из смеси метанол-эфир, т. пл. 242 — 243 С.

Исходное вещество получают следующим образом.

В растворе 88,0 г (0,272 моль) 4-(7-бром-5-метокси-2-беизофуранил)-1-метилпиперидина в

1000 мл бензола в течение 15 мин при комнатной температуре по каплям добавляют раствор

31,6 г (0,299 моль) бромциана в 500 мл бензола, кипятят 1 ч с обратным холодильником, тщательно промывают водой и экстрагируют ледяной 2 н. соляной кислоты.

Бензольный раствор сушат над сульфатом HBIрия и полностью выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. При выдерживании 4- (7-бром-5-метокси-2-бенэофуранил) -1-пиперидинкарбонитрил кристаллизуется. Перекристаллиэацией из смеси эфир-петролейный эфир получают чистое вещество, т. пл. 94 — 96 С. (. 79136

СП0

Вг (оставитель Г. Мосина Гсхред М.Петко Корректор E. 11укач

I ñ.èêToð T. Шарганова

Тираж 513 Подписное

Ц11ИИ1111 I осударствсиного комитета (((1 по пе,им изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Фп..и:1 I 111111 "11:itëè". г. Уы р«щ. у:l, Проскрипи, 4

Заказ 44 5/54

Формула изобрс гения (пос«б п«лучснпя пр«пзнодн«го ииперидипа формулгя

ВГ или cI0 солей, отличающийся тсм, что соединение обшей формулы где Ас — ацил сложного полуэфира угольпой ки Jlolbl или карб< новой кислоты, цианогруппа, подвергают гидролизу в шелочной среде или в среде минеральной кислоты при 60-200 С, полученный целевой продукт выделяют при переводят в кислотно-аддитив соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой.

1О Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

I Бюлер К, Пирсон Л. Органические синтезы, М., "Мир", 1973, т. 1, с. 496.