Способ получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Соеетсннх

Социо алнстювсннх

Респубпнн

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ 679141 (61) Дополнительный к патенту—

2 (51) М, КЛ, С 07 О 275/04//

А61 К 31/425 (22) ЗаЯвлено 04.04.77 (21) 2422503/2466684/

/23-04 (23) Приоритет 17.11.76 (32) 18.11.75

ГосударстванкмН камктет

СССР ка делам аэабратвикк а вткрмткй (31) 47373/75 (331 Великобритания

Опубликовано 05.08.79. Бюллетень № 29 (53) УДК 547.788. .07 (088.8) Дата опубликования описания 05,08.79

Иностранец

Кит Говард Баггали (Великобритания) (72) Автор, изобретения

Иностранная фирма

"Робафарм АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2-БЕНЗИЗОТИАЗОЛИНОНА-3 ИЛИ ИХ

KHC JIOTH0-AanHTHBHblX СОЛЕЙ

r

И Г (mô)î-11

Изобретение относится к способу получения производных 1,2-бензизотиазолинона-З или их кислотно-аддитивных солей, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения N-замешенных проюводных 1,2- бенэюотиазолинона-3 внутримолекулярной циклизацией соответственно N-замешенных о-карбалкоксибензсульфенамидов (1) .

Эти соединения обладают физиологической активностью. 10

Белью изобретения является получение новых производных 1,2-бензизотиазолинона-3, расширяющих арсенал средств воздействия на живой oprаниэм.

Эта цель достигается способом получения про- 15 взводных 1,2-бензизотиазолинона-3 обшей формулы

1 20

7 (OKK2ln в, б где R, и Н вЂ” одинаковые или различные, водород или хлор, низший алкил или низшая алкоксигруппа;

Нз — пиридил, пиримидинил, тиазолил, низ ший алкилтиазолил морфолил 3-аэабицикло- (3,2,2) -нон-З-ил, пирролидинил, тетрагидрохино,лино,; тетрагидроизохинолино,, 1,2-бензизотиазо лин-3-он-2-ил, пиридиламино, 4-этоксикарбонилтиазол-2-иламино, пиперидинил, низший алкилпиперидинил, 4-этоксикарбойилпиперазинил или гомонил еридинил; п — целое число от 0 до 6или их кислотно-аддитивных солей, который заключается в том, что соединение общей формулая где Й, и и и имеют вышеуказанные значения;

0 — галоген или замешенная суль онилоксж-руппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HR3, где Яэ — как указано выше, при нагревании в среде органического растворителя

6791

3 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Предпочтительно U означает хлор или бром, и-толуолсульфонилокси- или метансульфонилоксигруппу. 5

Реакцию целесообразно осуществлять в углеводородном растворителе, таком как толуол, при 100-120 С.

Пример. 2- 6- (3-Азабицикло- (3,2,2) -нон.

-3-ил) -гексил) -1,2-бензизотиазолин-З-он, гидро- 10 хлорид.

В суспенэию 2;2 -дитиодибензоилхлорида

1 (6,8 r, 0,01 моль) в безводном четыреххлористом углероде (100 мл) пропускают хлор до полного растворения, избыток хлора отдувают азотом.

Раствор отфильтровывают и медленно при перемешиванни добавляют к раствору 6-аминогексанола (7,02 г, 0,06 моль) в безводном четыреххлористом углероде (100 мл) при 0 С. После 20 окончания добавления (30 мнн) перемешивают

1 ч при комнатной температуре, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магПосле фильтрования и отгонки растворителя при пониженном давлении получают 2-(6-оксигексил) -1,2-бензизотиазолин-З-он в виде некристаллизующейся смолы, которую очищают методом тонкослойной хроматографии. Выход 4,8 г (92%) . зо

ИК- и ЯМР-спектры подтверждают строение продукта.

К раствору 2- (6-оксигекснл) -1,2-бензизотиазолин-3-она (5 г, 0,02 моль) в пиридине (30 мл) 41

4 добавляют при 0 С и-толуолсульфониихлорид (7,6 r) поддерживая температуру 0 С, выдерживают при комнатной температуре 12 ч и выпивают в смесь воды со льдом. Образующийся 2-(6-тоэилоксигексил) -1,2-бенэиэотиазолин-3-он отделяют экстракцней дихлорметаном. Неочищенный продукт растворяют в этаноле, обрабатывают активированным углем и фильтруют через целит.

После отгонки этанола получают чистый продукт в виде некристаллизующейся смолы.

Вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Выход 7,2 г (90%).

Раствор полученного продукта (4,05 г, 0,01 моль) и З-азабицикло-(3,2,2)-копана (1,25 г, 0,01 моль) в толуоле (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают, экстрагируют 10%-ным раствором соляной кислоты и экстракт подщелачивают 10%-ным раствором гидроокиси натрия.

Неочищенный 2- 6- (3-азабицикло- (3,2,2) -нон-3- ил) - гексил -1,2-бензизотиазолин- 3-он отделяют экстракцией дихлорметаном.

Получают гидрохлорид путем растворения неочищенного основания в изопропаноле и пропускания газообразного хлористого водорода через раствор.

После отгонки растворителя получают смолу, которая затвердевает при растирании с ацетоном.

После перекристаллиэации из этанола получают чистый целевой продукт (3,4 r, 72%). Т. пл. 167—

169 С.

Аналогично получают соединения, приведенные в таблице.

238-245 (разл.) 80,0

60,5

55,0

160 †1

178--180

180-195 (разл.) Н

Н

60,0

S0,0

0

2-Пиридил

Н 2 сЕ са

Н Н 2

СЕ Н 2

СН,О СНэО 2

Н Н 1

Н Н

CL Н

Н Н

Н Н

СН3 Н

H Ct се cs

3-Азабицикло- (3,2,2) - нон-3- ил

3-Азабицикло- (3,2,2) -нон-3-ил

1- Гомоиииеридинил"

1,2,3,4- Тетрагидроизохииолино

1,2- Бензизотиазол-3- он- 2- ил

2- Пиридил

2-Пирндил

2-Пиридиламино

N-Морфолил

2-Пиримидинил

Тиазол-2- ил

2. Пир идил

То же

210-211

180-181

154,5-156,5

168-170 (раэл.)

122-123

275-279

240-242

183-185

176-178

172 †1

167,5-170

67ol4l

Продолжение табл, R > Т.пл., С

Выход, % и

СНзО СНзО 2

3-Азабицикло- (з,2,2) - нон-3- ил

1-Пирролидинил

1-Пирролидинил

229 — 232

152,5 — 154.5

243-245 (разл.)

223 — 225

2 йе

Ct

То же

4- Этоксикарбонилтиазол-2-иламино

СН О

СН О

234-236

218-219

Пирид-4-иламино

С1

СНз

3- Пиридил 208

1-Пирролидинил" 165

N- l,2,3,4 -Тетрагидро-180-195 хинолино- (разл.)

N-2-Метилпиперидинил

1-Пирролидинил

4-Метилтиазол-2С6Н

50,0

223 — 225

105-107

СНз

СН, Н

82-83

129-130

103 — 105

2

- NJI

То же

2-Пирндил

4-Этоксикарбонилпиперазин-1-ил

N-1,2,5,6-Тетрагидропнридил

1-Пирролидинил

1-Пиперидинил

2- Пиридил

1- Пиперидннил

3-Азабицикло- (3,2,2) -нон-3-нл

1-Пирролидинил

2-Пиридил

1-Пилеридиннл

2-Пиридил

1-П ирролидинил

3-Азабицикло- (3,2,2) -нон-3-ил

СН, сн

СНз

Смола

Н

74-76

59-61

Масло

106-107 ,93-95

Н

Н

Н

Н

СНзО

СНз

СН, СН,О

СН,О

СН,О

139-141

93-96

170-178

100-102

178-179

105-107

СН О

СНзО

СНзо

Снз

СНз

СНз

СнзО.

СнзО

СН О

СН

СНз

СН

126 — 128, 3-Прд 202 — 205

1- Пиперидинил 150 — 151

1- Гомопиперидинил Смола

С(Ct

2

СВ

2)й

" Гидрохлорид.

"" Оксалат

Гидрохлорид, гемигилрат. " " Гидрохлорнд, моногидрат.

Формула изобретения

l.способ получения производных 1,2-бензизотиазолинона-3 обшей формулы где R> и Вз - — одинаковые или различные, водород или хлор, низший алкнл нли низшая алкок.сигруппа;

55 ..з — пирндил, пиримидинил, тиазолил, низший алкилтиазолил, морфолил, 3-азабицикло- (3, 2,2)-нон-3-ил, пирролидинил, тетрагидрохинолино, тетрагидроизохинолино, 1,2-бензнзотиазолин-З-он-2-ил, пирндиламино, 4-зтоксикарбонилтиа679141

Составитель 3. Латипова

Техред М.Петко Корректор С.Шекмар

Редактор Т, Шарганова

Заказ 4425/54 .

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР цо делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35; Раушская иаб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 7 зол-2-иламино, пиперидиннл, низший алкилпиперндиннл, 4-зтоксикарбонилпиперазиннл или гомопнперидюптл;

n — целое число от 0 до 6, или их кислотно-аддитивных солей,о т л н ч а юшийся тем, чго соединение обшей формулы где Я1, R> и и имеют вышеуказанные значения и U — галоген или замешенная сульфоннлоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HRq где Йз имеет вышеуказанные значения, при нагревании в среде органического раствори-, теля и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде такого растворителя, как толуол.

1о 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что нагревание проводят при 100 — 120 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США У 3862955, кл. 260 — 304, 15 28.01.75.