Способ получения производных сульфонилбензимидазола
Патент 680645
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных сульфонилбензимидазола
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советсиии
Социаиисвичесиик
Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18р277 (21) 2452269/23-04 (23) ПриоРитет — (32) 15.12. 76
2 (51) М. Кл.
С 0 7 D 23 5/308
A 61 К 31/395
Государственный комнтет ссср по делам нзобретеннй н открытнй (33) СШЛ (3!) 750991 (53) УДК 547.781.. 785. 07 (088. 8) Опубликовано 150879. бюллетень № 30
Дата опубликования описания 15.08.79
Иностранцы
Чарльз Джонсон Пэйджет, Джеймс Весли Чамберлин и Джеймс Ховард (США) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
СУЛЬФОНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА
R4- водород;
0н
Вя- группы Bg - (— 6 или Б — С9
1 7 у р,, 1 >-мнв, м
ОН
R — С—
5 6
$02R
Изобретение относится к способу получения новых производных сульфонилбензимидазольных соединений, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.
Взаимодействие карбонильных соединений с металлорганическими соединениями широко описано в литературе (1).
Применение известного способа позволило получить новые соединения.
Цель изобретения — синтез новых биологически активных производных сульфонилбензимидазола, расширяющих арсенал средств воэдеистыия на живой организм.
Эта цель достигается синтезом производных сульфонилбензидазола общей формулы Т где
R — С вЂ” С -алкил С вЂ” С -цикло(+ 5 9 алки.ч или группа -NR>R4, 1
$07% где R u R имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с С вЂ” С -ал7
20 килмагнийгалогенидом или C — С -алкил7 литием, полученные соли гидролиэуют и целевые продукты общей формулы Т, Где R>» группа
30 выделяют или продвергают дегидратации
40
3 6806 и получают соединения формулы 1 р где
R — 3.g — С—
Ф Il
Х7
Пример 1. 1-Диметиламиносульфонил-2-амино-6- (d -окси- M -метилбензил)бензимидазол. 5
К раствору 600 мл тетрагидрофурана и 21, 7 мл (60 ммоль) метилмагнийбромида н диэтиловом эфире в атмосфере азота добавляют по каплям на протяжении 1 ч раствор 4,1 r (12 ммоль) 1-ди-Ip метиламиносульфонил-2-амино-б-бензоилбензимидазола в 180 мп тетрагидрофурана. Реакционную массу кипятят в течение 5 ч, выливают н смесь льда и .1 н.соляной кислоты, дважды экстраги" )5 руют диэтиловым эфиром, промывают насыщенным хлористым натрием, сушат и фильтруют осадок. Выход 2,9 г в виде аморфного твердого вещества, m/е 360 °
Найдено, %: С 56,77; Н 5,46)
N 15,27.
Ср7 Н рБ403$
Вычислено, %: С 56,77; Н 5р 591
N 15,54 °
Пример 2. 1-Диметиламиносуль- 2 ф он ил-2-амико -6- (сС-метилен бензил) бен зимидаз ол .
K 2 г (5,5 ммоль) 1-диметиламино- сульфонил-2-амино-6-(Ю -окси- а -метилбензил)бензимидазола в 130 мл
30 хлороформа прибавляют1,3 r п-толуолсульфокислоты. Раствор нагревают при кипении и перемешинании н течение б ч, промывают насиценным раствором карбоната натрия, сушат и фильiруют. Выход 1,7 г, т.пл. 201-202 С.
Найдено, %: С 59,67; Н 5,35;
N 16,07, СД Н18 И4ОУ $
Вычислено, %: С 59,63; Н 5 30;
N 16,36.
Пример 3. 1-Диметиламиносульфонил-2-амино-б- (aC -этил- а(,-оксибензил) бензимидазол.
К 100 мл тетрагидрофурана, 22,2 мл 45 (60 ммоль) этнлмагнийбромида в диэтилоном эфире прибавляют 4,1 г
1-диме тиламино сульфонил-2-амин о- б-бензоилбензимидазола, как описано в примере 1. 50
Выход 3,2 г (н виде пены) .
Масс-спектр высокого разрешения для С1& Н2гИ40 $ °
Вычислено, %: 374,14123, Найдено, %: 374.141.
Пример 4. 1-Диметиламиносульфонил-2-амино-6-(с(.-этилиденбензил)бенэимидазол.
Аналогично описанному в примере
2 проводят реакцию 1,2 г (3,21 ммоль)
1-диметиламиносульфонил-2-амино-б-(с(.-этил- сС-оксибенэил)бензимидазола и 750 мл и-толуолсульфокислоты в
100 мл хлороформа. Выход 0,388 г, т,пл. 200-202 С (разложение). Масс-, спектр высокого разрешения для
С 8 N go N4Og $
Вычислено: 356.131.
Найдено: 356.131, Пример 5. 1-Диметиламиносульфонил-2-амино-6-(с -изопропил-с».-оксибензил) бензимидазол.
Аналогично описанному н примере
1 проводят реакцию 4,1 r (12 ммоль)
1-диметиламиносульфонил-2-амино-б-бензоилбензимидазола н 180 мл тетрагидрофурана с 28,6 мл (60 ммоль) изопропнлмагнийхлорида в 100 мл тетрагидрофурана, Выход 4,0 г (65%, н виде желтой пены) m/е 388.
Найдено, %: С 59,00; Н 6,20;
N 14,52.
С 9 Нд4 Н40э$ °
Вычислено, %: С 58,74; Н 6,23;
Н 14,12.
Пример б. 1-Диметиламиносульфонил- d,-амино-б-(d--изопропилиденбензил) бензимидазол .
Аналогично описанному в примере
2 проводят реакцию 1,2 г (3,2 ммоль)
1-диметиламиносульфонил-2-амино-бвЂ(d.-изопропил- с(оксибензил)бензимидазола и 0,75 r и-толуолсульфокислоты н 100 мл хлороформа.
Выход 0,082 г, Найдено, %: С 61,38; H 5,81
N 14,85, С,9Н 2Н О S„
Вычислено, % С 61р 60 Н 5р 99;
N 15,12.
Пример 7, 1-Изопропилсульфонил-2-амино-б-(d окси- с -метилбензил) бензимидазол.
К раствору 150 мл тетрагидрофурана и 31 мл (84 ммоль) метилмагнийбромида в диэтиловом эфире в атмосфере азота добавляют по каплям раствор
5,0 г (15 ммоль) 1-изопропилсульфонил-2-амино-б=бензоилбензимидазола в 200 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 25 С, кипятят в течение 2 ч,охлаждают, выпивают и смесь льда и 1 н.соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым
ЭфиРом.. Эфир отгоняют до объема
800 мл, сушат, эфир отгоняют в ваку- уме. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизонывают из смеси диэтилового эфира и гексана путем растворения его в диэтиловом эфире с последующим добавлением смеси этилового эфира и гексана до помутнения, Раствор охлаждают до 25 С, выдерживают при 10 С и фильтруют. Выход 2 г.
Дополнительное количество целевого продукта выделяют концентрированием фильтрата под вакуумом (2 r), m/е
360, 344 основание.
Найдено, %: С 60,37; Н 5,73;
И 11,46, С 61,30; Н бр26; N 10,69.
С„ Н, И.,О S„
Вычислено, %: С 60, 15 H 5, 89;
N 11,69.
680645
50
Пример 8. 1-Изопропилсульфонил-2-амина-б-(К.-метилбензил) бензимидазол.
К 2 r (5,6 ммоль) 1-изопропилсульфанил-2-амина-6-(aÊ-окси- сС-метилбензил) бензимидазола в 100 мл хлороформа прибавляют 1,3 r п-толуолсульфокислаты. Раствор кипятят при перемешивании в течение 4 ч, ахлаждао ют до 25 С, промывают дважды насьиценным раствором карбоната калия, затем дважды водой, сушта над сульфатом 1О натрия и отгоняют растворитель. Оставшийся твердый продукт перекристаллизовывают иэ смеси диэтиловогo эфира и гексана.
Выход 1,1 г в виде светло-оранже- )5 вых кристаллов. T.ïë. 147-148 С, m/е 341 . (мал .вес,341) .
Найдено, %: С 63,58; H 5,53;
N 12,15.
crg н, Ng0gs 20
Вычислено, %: С 63, 32; Н 5,61;
N 12,31.
Пример 9. 1-Изопропилсульфонил-2-амина-б-(сс.-окси- сС--н-бутилбенэил) бензимидазола.
Аналогично описаному в примере
7,150 мл тетрагидрофурана, 31 мл (84 ммоль) н-бутилмагнийбромида, 5,0 г.(15 ммоль) "1-изопрапилсульфонил-2-амина-б-безоилбензимидазола кипятят в течение 20 ч, получают
5,0 r целевого продукта в виде рыжевато-коричневой пены, m/е 401 (мол.вес 401) .
Найдено, В: С 63,14; Н 6,57;
N 10,17 ° 35 гл 27 3 3
Вычислено, Ъ: С 62, 82; H 6, 78;
N 10,47, Пример 10. 1-ИзопропилсульФонил-2-амина-б- (с(, -н-бутилиденбен- 40 зил) бензимидазол.
Аналогично описанному в примере
8, проводят взаимодействие 1 г (2, 5 ммоль) 1-изопропилсульфонил-2-амина-б- (сс.-окси- са,-н-бутилбензил) 45 бензимидазола в 75 мл хлороформа с
О, б г и-толуолсульфокислоты при кипении реакционной массы в течение
1, 5 ч. Выход 0,79, m/е 383 (мол.вес
383), УФ (в метаноле): 212 нм, E 35,166, А 270, E 17,200, Найдено, Ъ: С 65, 49; H б, 31;
N 10 7S;
Сг„ Hg N 02S, Вычислено,Ъ: С 65,77; Н 6,57; 55
N 10, 96.
Пример 11. 1-Изопропилсульфонил-2-амина-б- (а -окси- сс-изопропилбензил) бензимидазол, Аналогично описанному в примере
7 проводят взаимодействие 40 мл (85 ммоль) изопропилмагнийбромида с 5,0 r (15 ммоль) 1.-изопропилсульфанил-2-амина-6-бензоилбензимидазола в 200 мл тетрагидрофурана. Выход 5,0 г (в виде желтой пены)., Найдено, В: С 61,74; Н 6,25;
10, 64.
Сго Нг Нзoç
Вычислено, В: С 61,99; Н 6,50;
N 10,84ф
m/å 387 (мол.вес. 387), УФ (в метаноле): А 213 нм, f 3399,300, Л 258 нм, Е 16800.
Пример 12. 1-Изопропилсульфонил-2-амина-6-(сС-окси- с(.-этилбенэил)бенэимидазол.
Аналогично описанному в примере 7 проводят реакцию 31 мя (2,7 ммоль) этилмагнийбромида в диэтиловом эфире и 5 r (15 ммоль) 1-изопропилсульфонил-2-амина-б-бензоилбензимидазола в 150 мл тетрагидрофурана. Выход
4,6 г (в виде пены), m/е 373 (мод. вес. 343), УФ (в метаноле): Л 213, E 33,5281 А 256, Е 14,000.
Пример 13. 1-Иэопропилсульфонил-2-амина-6-(aC -этилиденбенэил)—
-бензимидазол.
Аналогично описанному в примере
8 проводят дегидратацию 0,89 r (2,4 ммоль) 1-изопропилсульфонил-2-амина-6-(сЕ-окси- с -этилбенэил) бензимидазола в 50 мл хлороформа
0,6 г и-толуолсульфокислоты. Выход
0,63 r аморфной пены, m/е 355 (мол.вес 355); 248/-ЯОг CH (СНЗ)2 /.
Найдена,Ъ: С 63,93; Н 6,04;
N 11 64.
С Нг, И ОгЯ
Вычислено, Ъ: С 64,20; Н 5,96;
N 11,82, УФ (в метаноле): 3. 212 нм, $.35,000;
Л 270 нм, Е 17,000.
Пример 14. 1-Диметиламиносульфонил-2-амина-6-(с6 -окси- сС-н-пропилбензил) бензимидазол.
Аналогично описанному в примере
1, проводят реакцию взаимодействия
30 мл (60 ммоль) и-пропилмагнийбромида в 100 мл тетрагидрофурана и 4,1 r (5 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-2-амина-б-бенэоилбензимидазола в 150 мл тетрагидрафурана.
Выход 3,5 г в виде пены.
Найдено, Ъ: С 58,49; Н 6,22;
N 14,29, л8 24 4 -Ь
Вычислено, 4- С 58,74; Н 6,23;
N 14,42. m/e 388, Пример 15. 1-Диметиламиносульфонил-2-амина-б-(а(.-окси- d.-н-бутилбензил) бензимидазола.
Аналогично описанному в примере
1 проводят взаимодействие 11,1 мл н-бутилмагнийбромида в 80 мл тетрагидрофурана и 2,05 r 1-диметиламиносульфанил-2-амина-б-бензаилбенэимидаэола в 90 мл тетрагидрофурана. Выход 1,7 r (в виде пены), m/е 402.
Пример 16. 1-Диметиламиносульфонил-2-амина-6-(с(.-н-бутилиденбензил)бензимидазол.
Аналогично описанному в примере
2, проводят дегидратацию 0,402 r
680645
l15 или Я вЂ” (ч
40! фо,к
ОК
К,-C—
R6
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
1-диметиламиносульфонил-2-амино-6†(Ф.окси- и. — н-бутилбензил) бензимидаэола в 20 мл хлороформа 0,234 r и-толуолсульфокислоты в 100 мл хлороформа. Выход 0,302 г, m/е 384.
Пример 17.1-Изопропилсульфонил-2-амико-б-(cK-изопрспилиденбензил)бензимидазол.
Аналогично описанному в примере
8, проводят взаимодействие 1,0 г
1-иэопропилсульфонил-2-амино-бвЂ(M-окси- с -иэопропилбензил)бенэимидаэола в 75 мл хлороформа с
0,6 г п-толуолсульфокислоты при температуре кипения реакционной массы.
Выход 0,85 г, m/е 369 . УФ (в метанОле): Л 213, Е 24,700; Л 258, Я 14,800
Л 280, F.4,400.
Пример 18. 1-Диметиламиносульфонил-2-амино-6-(с -н-пропилиденбензил) бензимидазол, Аналогично описанному в примере
8, проводят взаимодействие 0,602 r . 1-диметиламиносульфонил-2-амино-бвЂ(о -окси- с(.-n-пропилбензил)бензимидазола в 20 мл хлсроформа с 0,3б2 п-толуолсульфокислоты. Выход 0,093 г.
Найдено, 3: С 61,53; Н 6,14;
N 15,01.
С, Н 4Н„О В.
Вычислено, %: С 61,60; Н 5,99;
N 15,12, Пример 19. 1-Циклогексилсульфонил-2-амино-б- (Q-окси- с —
-этилбензил} бенэимидаэол.
В раствор, состоящий из 5 г (13, 1 ммоль) 1-циклогексилсульфонил-2-амино-6-бенэилбеизимидазола в
200 мл тетрагидрофурана (в атмосфере азота), быстро добавляют по каплям
84 мл этиллития в эфире. Реакцию проводят при охлаждении льдом, затем реакциснную массу нагревают до температуры 25 С и оставляют при этой температуре 2,5 ч. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, разбавляют ее водой и тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом. целевой продукт дважды экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, после отгонки растворителя выход 4,1 г.
Найдено, Ъ: С 64,77; Н 7,09;
N 9,38. .С 2 H>>N>OgS
Вычислено, %: С 63,90; Н б, 58;
N 10,16.
Пример 20. 1-11иклогексилсульфонил-2-амино-б-(Ы.-этилиденбензил)бензимидаэол.
В раствор, состоящий из 3,6 г (8,74 MMDJIb) 1-циклогексилсульфонил-2-амкно-6-(с(-окси- сС -этилба нзил)-бенэимидаэола в 125 мл хлороформа, добавляют 2 г п-толуолЦНИИПИ Заказ 4669/58 сульфокислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и отстаивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученный раствор промывают насыщенным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и после отгонки растворителя пслучают 5,25 r целевого продукта в виде пены.
Найдено, %: С 66,58 Н 6,46;
N 10,38.
С H 4 N Og S .
Вычислено, Ъ: С 66, 81; Н б, 37;
N l0 62.
Формула изобретения
Спсссб получения производных сульфонилбензимидазола сбщей формулы I
К, ЗНН, 20
)ор где г
R — С вЂ” С. — алкил С вЂ” С -цикло4 4. 3 т алкил или группа NR R+, 25 где 3и R4 — С„- C>-azzHa, и — в од ород;
Ой
R — Группы К5 где КБ
R - фенил;
R — C С --алкил.
6 1 7
R — С вЂ” С -алкилиден
7 1 7
Н находится в положении б кольца, отличающийся тем, что соединение общей формулы П где R и R+ имеют укаэанные значения, 45 вводят во взаимодействие c C — С
-алкилмагнийгалогенидом или C„— С.,—
-алкиллитием, полученные соли гидролизуют и целевые продукты общей формулы Т, где Н -группа выделяют или подвергают гидратации
55, и получают соединения фсрмулы Т, где R — КЗ вЂ” <—
Йу
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1 . Райд К. Курс фи зическсй opr анической химии. Мир, М., 1972, с.377. тираж 513