Способ получения производных -(бензтиазолил-2)-оксаминовой кислоты, или ее эфиров, или ее солей

Патент 680647

Авторы

Классы МПК

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патеигувЂ” (22) Заявлено 07,12.77(21) 2550552/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 14. 12. 76 (31) Р 2656468.1 (33) ФРГ

Опубликовано 1508,79. Бюллетень Ю 30

Лата опубликования описания 150879

Союз Севетскмя

Сецналиатнчеослм

Реслублик 680647 (Я) М. КЛ.

С 07 D 277/82

А 61 К 31/425

Государстаенный «оммтет

СССР

w делам нзобретеиий и от«рытнй (з) Удл 547. 789.

° 61.07(088.8) Иностранцы

Вернер Винтер, Макс Тиль, Андроники Реш и Отто-Хенинг Викьхельмс (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N вЂ” (БЕНЗТИАЗОЛИЛ-2 ) -ОКСАМИНОВОИ

КИСЛОТЫ, ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ, ИЛИ ЕЕ

СОЛЕИ вн- 1- С вЂ” ОСИН

3- „() Изобретение относится к способу получения новых производных N-(бензтиазолил-2) вЂ” оксаминовой кислоты общей формулы Т

0 0

АМК-hвЂ” - вЂ” OX X(II)

Ю где R«R R и R независимо друг от друга обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, фенил линейный или разветвленный низший алкил или низший алкоксил, нитрогруппу или трифторметил, или R и R совместно представляют собой метилендиоксигруппу;

Х означает атом водорода или низший алкил, причем в том случае, когда Х обозначает этильный радикал, R„,R<,R и К, оцновременно не могут являться атомами водорода, а также ее солей или эфиров.

Соединения формулы Т обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине, а также как промежуточные продукты прн синтезе новых гидразинов N (бензтиазолил

-2) -оксаминовой кислоты, являющихся биологически активными соединениями.

Известен способ получения этилового эфира N- (бензтиазолил-2) -оксамино-вой кислоты формулы заключающийся во взаимодействии 2-аминобензтиазола с этоксалилхлоридом в среде безводного пиридина (1), Это соединение используют в качестве промежуточного продукта для получения гидразида N-(бензтиазолил2) -оксаминовой кислоты, являющегося биологически активным соединением.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается предлагаемым способом получения соединения формулы Т, который заключается в том, что соединение формулы и г

680647 у (вЂ” - С вЂ” ОХ

NH С вЂ” 3IH

2 к, Ri

Х МН2 () ) 1Н2 (V1)

$- Сх

65 в которой R В, R и R+ имеют указанные выше значенйя, йодвергают взаимодействию с производным щавелевой кислоты общей формулы Р! где Х имеет указанные выше значения;

У представляет собой низший алкоксильный остаток или атом галогена, и полученный целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты, ее эфира или соли.

Применяемые в качестве исходных веществ 2-аминобензтиазолы, отвечающие общей формуле П, частично представляют собой новые соединения, причем эти новые соединения могут быть получены: а) по реакции Хугерсхофа тоимочевина общей формулы 1У

З.ц в которой R, Rä, R3 и R+ имеют указанные вйше значения, подвергают дегидрирующей циклизации бромом в подходящем растворителе, например в хлороформе, с образованием соединения формулы И, или б) по реакции Кауфмана производное анилина, отвечающЕе формуле У

К 1

Взи В4 имеют указанные выше зйачейия, роданируют в ортоположении и, в данном случае, без выделения соединения тиоциана формулы У1

Кц где R, R, R и Rg имеют указанные выше значения, проводят циклизацию с образованием 2-аминобензтиазола, соответствующего формуле И.

Взаимодействие соединения общей формулы П с производным щавелевой кислоты формулы 111, осуществляют при применении галогенангидрида эфира щавелевой кислоты, преимущественно хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты, в апротонном растворителе, в качестве которого могут быть применены хлористый метилен, пиридин, хлороформ и четыреххлористый углерод, при комнатной температуре (метод A). ВзаимОдействие

2-аминосоединения формулы Т! с та5

50 ким алкиловым эфиром щавелевой кислоты, как диэтиловый и этил-третбутиловый эфир, производят преимущественно без растворителя при температуре кипения реакционной смеси или при сп 150 С (метод Б). В случае применения этил-трет-бутилового эфира щавелевой кислоты непосредственно образуется свободное производное оксаминовой кислоты, так как

2-метилпропен-1 при применении этого метода термолитически расщепляется в условиях проведения реакции.

Соединение общей формулы I в котором R представляет собой, например, гидроксильную группу, может быть превращено под действием соответствующего алкилирующего агента в соединение с алкоксильной группой.

Наоборот алкоксильная группа известными способами может быть переведена в гидроксильную группу. Эфир карбоновой кислоты общей формулы Т (Халкильный радикал) может быть омылен до соответствующей карбоновой, кислоты (Х вЂ” атом водорода) минеральной кислотой или гидроокисью щелочного металла в полярном растворителе (например ваде, метиловом спирте, этиловом спирте, диоксане или ацетоне) . Омыление преимущественно осуществляют сильныи основанием (гидроокисью натрия или гидроокисью калия) в смеси, состоящей из метилового спирта и воды, при комнатной температуре или умеренно повышенной температуре. Кроме того, карбоновые кислоты могут быть этерифицированы, или сложный эфир с определенным остатком Х может быть превращен в результате переэтерификации в сложный эфир с другим остатком Х. Этерификацию карбоновых кислот наиболее целесообразно проводить в присутствии кислотного катализатора, например хлористого водорода, серной кислоты, паратолуолсульфокислоты или сильнокислотной ионообменной смолы. Переэтерификацию требуется проводить при добавлении небольшого количества вещества, обладающего основными свойствами, например, гидроокиси щелочного или щелочно-земельного металла или алкоголята щелочного металла.

Для получения солей с органическими или неорганическими основаниями, например, гидроокисью натрия, калия, кальция, аммония, метилглюкамином морфолином или этаноламином, карбоновые кислоты могут быть введены во взаимодействие с соответствующими основаниями . Также могут быть применены смеси карбоновых кислот с подходящими углекислыми или кислыми углекислыми солями щелочных металлов.

Структура полученных соединений подтвержпена данными CIIN-анализа,данными ИК- УФ !IMP вЂ” спек трон, Г1рР

680647

65 общем анализе в отдельных примерах произведены характеристические определения физических констант .

Пример 1. Этиловый эфир

N-4-(4-метоксибензтиазолил-2-) -оксаминовой кислоты.

Метод A. 5

18,02 г 2-амино-4-метоксибенэтиаэола (0,1 моль) растворяют в 250 мл хлористого метилена при добавлении

16,1 мл пиридина, и в течение 15 мин при .8-10 С, приготовленный раствор 10 о смешивают с раствором, содержащим

15,01 r хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты (12,3 мл/0,11 моль) в 30 мл хлористого метилена.

После этого реакционную массу перемешивают в течение последующих

20 мин при 10 С, отфильтровывают о образовавшийся осадок, после чего фильтрат упаривают в вакууме. Полученный в результате упаривания остаток перемешивают с разбавленной соляной кислотой (.0,5 N) и твердое вещество выделяют фильтрованием, Продукт промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат (выход неочищенного продукта 27,8 r т.пл.

173-174 С) и затем перекристаллизовывают из нитрометана °

В результате получают 24,8 г продукта с т.пл. 174-175 С. Выход

88,47Ъ (от теоретического). Структура подтверждена данными CHN-анализа, ИК-, УФ-, ЯМР- и масс-спектрами (мол.вес. 280).

Метод Б.

18,02 г 2-амино-4-метоксибенз- 35 тиазола (0,1 моль) в 135 мл диэтилов ого эфира щавелевой кислоты (1 моль), нагревают в течение 4 ч

;при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. 40

Реакционную смесь затем фильтруют в нагретом состоянии и после охлаждения отфильтровывают образовавшийся осадок, который промывают холодным этиловым спиртом и непосредственно 45 после этого перекристаллизовывают из нитрометана. В результате получают 18,1 r (64,6В от теоретического) продукта с т.пл. 175 С.

Как показывают ИК-спектры, полу- 50 ченное вещество идентично с соединением, полученным в соответствии с методом А, карбонильные полосы около

1705 см (5,87 мк) и 1740 см (5,75 мк). 55

Пример 2. Н-(4-Метоксибензтиазолил-2)-оксаминовая кислота (натриевая соль).1

Метод А. а) 5 г описанного в примере 1 60 этилового эфира (0,0178 моль) суспендируют в 150 мл воды и в течение 45 мин при комнатной температуре приготовленную суспензию смешивают с 17,8 мл 1 н.раствора гидроокиси натрия. После перемешивания реакционной смеси в течение последующих 2 ч производят фильтрование и сублимационной сушкой выделяют натриевую соль оксаминовой кислоты в виде неочищенного продукта. После этого вещество растворяют в 100 мл воды, еще раз фильтруют и при добавлении 2N раствора соляной кислоты выделяют в свободном состоянии желаемую кислоту. После сушки получают 3,05 r (68% от теоретического) продукта, т.пл. которого состаляет 223-225 C. б) 1,2 г кислоты суспендируют в 100 мя воды и приготовленную суспензИю нейтрализуют прибавлением

4,75 мл 1 н.раствора гидроокиси натрия. Непосредственно после этого прозрачный раствор подвергают сублимационной сушке. В результате получают 1,21 r натриевой соли

N-(4-метоксибензтиаэолил-2)-оксаминовой кислоты (содержание воды

8Ъ), т.пл. которой составляет 255256 С (с разложением).

Метод Б.

5 г 2-амино-4-метоксибензтиазола (0,0277 моль) нагревают с

24,13 r этил-трет-бутилового эфира щавелевой кислоты в течение 2 ч о при 150 С. После охлаждения содержимое колбы разбавляют диэтиловым эфиром и фильтруют. Продукт промывают эфиром, в результате чего получают 6,17 r соединения с т.пл. о

221-223 С, которое, судя по ИКспектру, идентично N- (4-метоксибензтиазолил-2) -оксаминовой кислоте, полученной в примере 2 методом А. Выход 88,33 (от теоретического) . Масс-спектр показывает мол.вес.252.

Пример 3. Этиловый эфир

N- (6-метоксибензтиазолил-2- ) -ок саминовой кислоты.

По аналогии с описанным в примере 1, метод А, 18,02 г 2-амино-6-метоксибензтиазола (0,1 моль) вводят во взаимодействие с 15,01 r хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты (0,11 моль) в 280 мл хлористого метилена в присутствии

16 мл пиридина. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и промывают его разбавленным раствором соляной кислоты и водой. После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты получают

9,1 r вещества, т.пл. которого 193О

194 С. Первый фильтрат упаривают в вакууме, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и твердый продукт отделяют фильтрованием. Этот продукт промывают разбавленным раствором соляной кислоты и водой, после чего перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты при добавлении активированного угля.

В результате дополнительно получают

680647

11,7 r вещества с т.пл. 192 С. Общий выход желаемого этилоного эфира оксаминовой кислоты составляет

20,8 г (74,20% от теоретического) .

ИК-спектр: 1730 см (5, 78 мк)

1710 см (5,84 MK) для карбонильной полосы ° 3270 см (3,06 мк) для

H-полосы. Масс-спектр: мол.вес.280.

Пример 4. N-(6-Метоксибенэтиазолил-2) -оксаминовая кислота.

B соответствии с примером 2, метод А, 5 г укаэанного в примере 3 эфира оксаминовой кислоты (0,0178 моль| суспендируют в 150 мл воды и после добавления к приготовленной суспензии 17,8 мл 1 н.раствора гидроокиси натрия проводят омы. ление при перемешивании реакционной смеси н течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют и натриевую соль соответстнующей оксаминовой кислоты выделяют сублимационной сушкой.

О (т.пл,продукта ) 300 С) . Выход

4,1г (84,01% от теоретически рассчитанного значения).

2 г натриевой соли растворяют в 50 мл воды и прозрачный раствор подкисляют прибавлением 2N раствора соляной кислоты до значения рН

2 в желтый цвет осадок отфильтронывают, промывают его водой и затем сушат в вакууме при

50 1,4 г свободной оксаминовой кислоты с т.пл. 227-228 С. Структура доказана аналитически с помощью спектра ядерного резонанса. Масс-спектр1 мол.нес. 252.

П р е р 5. Этиловый эфир

N-(6-этоксибенэтиазолил-2)-оксаминовой кислоты.

В соответствии с примером 1, метод A, 5,8 г 2-амино-б-этоксибензтиазола (0,03 моль) и 4,5 r хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты (0,033 моль) вводят но взаимодействие в 85 мл хлористого метилена при добавлении 4,83 мл пиридина, причем реакцию осуществляют в течение 1 ч. В результате получают 6,7 г желаемого эфира оксаминовой кислоты (76% от теоретически рассчитанного значения), т .пл. о которого составляет 183-184 С (и 3 нитрометана ), Масс-спектр: мол.вес. 294. Хроматография в тонком слое: хлороформ: метанол вЂ” 9:1.

Пример 6. Этиловый эфир

И-(5-метокси бен эти азолил-2) -оксаминовой ки слоты.

По аналогии с описанным в примере 1, метод А, 18,02 г 2-амино-5-метоксибензтиазола (0,1 моль) вводят во взаимодействие с 1 5,01 r хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты (0,11 моль) при добавлении 16,) мл пиридина н

280 мл хлористого метилена, причем реакцию проводят в течение 35 мин о при 10 С. Непосредственно после этого продукт отфильтровывают, промывают раствором соляной кислоты (2N) и водой, после чего неочищенный продукт (26,4 r 94,2В-ный выход;. т.пл. 165-166 C) перекристаллизовывают из нитрометана.

B результате получают 22,9 г гродукта (выход 81,7% от тесрети10 чески рассчитанного значения), т.пл. которого составляет 168-169-С, мол.вес. 280. ИК-спектр: 1738 см (5,77 мк), 1698 см (5,89 мк) для карбонильной полосы; 3265 см (3,06 мк) для Н-полосы.

Пример 7. N -(5-Метоксибенэтиаэолил-2) -оксаминовая кислота (натриевая соль), 5 r описанного в примере б эфира (0,0178 моль) в соответствии с примером 2 а,б, Метод А, суспендируют в 150 мл воды и прибавлением к приготовленной суспензии 17,8 мл натриевого щелока осуществляют омыление в течение 2 ч. при комнатной температуре. После фильтрования водный раствор подвергают сублимационной сушке ° В результате получают 3,4 r желаемой натриевой соли (69,7% от теоретически рассчитанного значения), т.пл. 329 С, содержание воды 5%.

Пробу натриевой соли растворяют н воде и раствор смешивают с 1N раствором соляной кислоты. Выделен35 ная укаэанным способом кислота была аналитически чистой и имеет т.пл, 228-229 С.

Пример 8. Этиловый эфир

N-(7-изопропил-4-метоксибензтиазо40 лил-2) -оксаминовой кислоты. а) 7,03 r хлористогс бензоила (0,05 моль) раствсряют в 25 мл ацетона и при 15-20 С приготовленый раствор смешивают с раствором,содер45 жащим 3,8 r (0,05 моль) роданида аммония в 25 мл ацетона. К образовавшемуся раствору в течение 10 мин прибавляют по каплям раствор, содержащий 8,26 r 2-амино-4-иэопропил50 анизола (0,05 моль) в 25 мл ацетона.

Реакционную массу нагревают затем н течение 4,5 ч при температуре ее кипения с обратным холодильником.

Непосредственно после этого реак55 ционную а су выливают на лед и после отделения фильтрованием получают в виде промежуточного продукта 1-(5-изопропил-2-метоксифенил)-З-бензоилтиомоченину, которая по данным хроматографии. в г онком слое оказалась достаточно чистой для дальнейших превращений. б) Полученную в соответствии с примером 8а N-бензоилтиомочевину суспендируют в 150 мл метилоного спирта и приготовленную суспензию

680647

65 смешивают с 4 г метилата натрия.

Тотчас происходит растворение.

Реакционную массу после этого перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем подкисляют ее прибавлением 2N раствора соляной кислоты до значения рН 4-4,5 упаривают в вакууме и полученный маслообраэный остаток растирают с лигроином. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и затем

О сушат в вакууме при 70 С. Указанным способом получают 1-(5-изопрспил-2-метоксифенил) -тиомочевину с т,пл . 109-111 С. Выход продукта составляет 8,1 r (72,25% от теоретически рассчитанного значения, в расчете на 2-амино-4-изопропиланиэол) . в) .Тиомочевину подвергают циклизации методом Хугерсхофа до получения замещенного 2-аминобенэтиаэола.

7,85 г полученной в соответствии с примером 86 замешенной тиомочевины (0,035 моль) растворяют в

70 мл хлороформа и при 20-30 С в течение 5 мин приготовленный раствор смешивают с раствором, содержащим 5,7 г брома (0,0357 моль) в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь в течение 45 мин затем нагревают при температуре ее кипения, причем происходит интенсивное выделение бромистого водорода.

После этого реакционной смеси дают возможность охладиться, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают и перемешивают его сначала с раствором гидросульфита натрия и непосредственно после этого с 2н.раствором гидроокиси натрия.

Выделенный вновь осадок промывают водой и сушат в вакууме.

В результате получают 6,4 r (82, 2 б Ъ от теоретически р ассчитанного значения) 2-амино-7-изопропил-4-метоксибенэтиаэола т. пл.котоО

I рого 189-191 С ° г) Для получения оксалата 4,45 г полученного в соответствии с примером 8в 2-аминобензтиаэола (0,02 моль) по аналогии с примером 1, метод А, вводят во взаимодействие с 2,99 г хлорангидрида эфира щавелевой кислоты (0,022 моль) в 60 мл хлористого метилена при добавлении 3,2 мл пиридина. После аналогичной обработки иэ неочищенного продукта получают в результате перекристаллизации иэ этилового спирта при добавлении активированного угля 4,6. г (71,31%) этилового эфира N-(7-изопропил-4-метоксибензтиазолил-2)-оксаминовой

О кислоты, т.пл.которого 180-181 С.

Масс-спектр: мол.вес. 322.

Пример 9. Этиловый эфир

N- (4-метокси-7-фенилбензтиазолил-2)-оксаминовой кислоты.

10 а) B соответствии с примером

8а из 9,96 r (0,05 моль) 2-амино-4-фениланиэола, 3, 8 г (О, 05 моль) роданида аммония и 5,8 мл хлористого бензоила (0,05 моль) в 50 мл ацетона получают в виде неочищенного продукта практически с количественным выходом 1-f(2-метокси-5-фенил)-фенил)-3-бензоилтиомочевину, т.пл. которой 138-142 С.

6) По аналогии с описанным в примере 86 из N-бенэоильного соединения, полученного в примере 9а, прибавлением метилата натрия к метанольной суспенэии получают

10,68 г (82,79% от теоретически рассчитанного значения по стношению к примененному производному анизола) 1-((2-метокси-5- фенил)вменил)вЂ”

-тиомочевины, т.пл. которой 190192 С. в) По аналогии с примером 8в методом Хугерсхофа получают иэ 8 г (0,031 моль) тиомочевины, описанной в примере 96, в присутствии 1,98 мл брома (0,0388 моль) в 75 мл хлороформа 7,17 г твердого вещества с т .пл.

187-190 С. B данном случае речь идет о продукте присоединения гидробромида 2-амино-4-метокси-7-фенилбенэтиазола с 1 моль свободного основания.

В результате последующей обработки водным раствором кислого углекислого калия получают 5,82 г желаемого замещенного 2-аминобензтиазала, т.пл. которого 202-204 С. Выход

73% от теоретически рассчитанного значения. г) Взаимодействие с целью получения оксамата осуществляют по аналогии с описанным в примере Sr.

Иэ 5,8 г (0,0226 моль) 2-аминобенэтиаэола, полученного в соответствии с примером 9в, 3,95 мл хлорангидрида эфира щавелевой кислоты в 90 мл хлористого метилена и 5 мл пиридина получают 7,45 r (92,38Ъ от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира

N-(4-метокси-7-фенилбенэтиаэолил-2)-оксаминовой кислоты с т.пл.

183-185 С, мол.вес. 356.

Другие аналитические данные, включая данные спектра ядерного резонанса, подтверждают структуру.

Пример 10. Этиловый эфир

Й-(7-трет-бутил-4-метоксибенэтиазолил-2) -оксаминовой кислоты.

Получение осуществляют по методикам, описанным в примерах 8а-г. а) 1-(5-Трет-бутил-2-метоксиФенил) -3-бенэоилтиомочевину получают иэ 2-амино-4-трет-бутиланизола, роданида аммония и хлористого бензоила, причем выход неочищенного продукта почти количественный, т.пл. продукта 160-162-С.

680647

12 б) 1- (5-Трет-бутил-2-метоксифенил) -тиомочевину получают с помощью щелочного дебензоилирования описанной в примере lOa бенэоилтиомочевины разбавленным раствором гидроокиси натрия или метанольным раствором метилата натрия с 75%-ным выходом в расчете на примененное производное аниэола, т.пл. 166-167 С. в) По реакции Хугерсхофа в соответствии с описанным в примере 8в из 4,76 г (0,02 моль) фенилтиомочевины, полученной в соответствии с примером 10б, и 3,27 г брома (0,0204 моль) в 40 мл хлороформа получают 4,1 г (86,86% от теоретически рассчитанного значения}

2-амико-7-трет-бутил-4-метоксибензтиазола, т.пл. которого

225-226- С. г) По аналогии с примером 1, метод А, 3,54 г (0,015 моль) 2-аминобензтиазола, полученного в соответ.ствии с примером 10в, вводят во взаимодействие с 2,25 r хлорангидрида эфира щавелевой кислоты в 45 мл хлористого метилена и 2,4 мл пиридина. После перекристаллизации неочищенного продукта из этилового спирта получают 3,5 r (69,443 от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира N-(7-трет-бутил-4"

-метоксибензтиаэолил-2)-оксаминОвой кислоты, т.пл. которого 181-182 С, Масс-спектр: мол.вес. 336.

УФ-спектр (МеОН): 308 мкм, Ход Е 4,04.

Пример 11. Этиловый эфир

N-(4,7-диметоксибензтиазолил-2)"оксаминовой кислоты.

Получение проводят по методйкам, указанным в примерах 8а-r: а) 1 вЂ” (2, 5-Диметокс ".Фенил) -3-бенэоилтиомочевину получают из 2,5-диметоксианилина, бензоилхлорида и роданида аммония (молярное соотношение 1:1:1) в ацетоне.

Полученный практически с количественным выходом неочищенный продукт имеет т.пл ° 140-144 ." б) 1-(2,5-Диметокси4енил) -тиомочевину получают из неочищенного продукта, описанного в примере lla обработкой метанольным раствором метилата натрия, Из 15,1 r 2,5-диметоксианилина (0,1 моль) получают

13,12 г (61,9Ъ от теоретически .рассчитанного значения) желаемой о тиомочевины, т.пл. которой 160-162 С. в) В результате циклизации по . Хугерсхофу из 12 r (0,056 моль) тиомочевины, описанной в примере

ll6 и брома в хлороформе получают

9,41 r (79,54% от теоретически рассчитанйого значения) 2-амино-4,7-диметоксибензтиазола, т.пл, которого 210-213 С.

r) 7 r аминобензтиазола, полученного в соответствии с примером

11в (0,03 моль) вводят во взаимо5

65 действие с 4,78 мл хлорангидрида эфира щавелевой кислоты в 10 мл хлористого метилена и 6,3 мя пиридина. В результате получают 7,55 г (8.1, 1% от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира

N- (4, 7-диметоксибензтиазолил- 2)вЂ”

-оксаминовой кислоты т.пл. котоо

I рого 223-225 С. Масс-спектр: мол.вес, 310.

УФ-спектр (МеОН): Я 308 мкм, Iод Е .4 01. макс

Пример 12. Этиловый эфир

N- (5, 6-диметоксибензтиазолил-2)вЂ”

-оксаминовой кислоты. а) В соответствии с примером

8б из 100 г 3,4-диметоксианилина (0,65 моль) 94,2 r хлористого бензоила (0,67 моль) и 49,7 r роданида аммония в 620 мл ацетона получают

113,6 г (83,31% от теоретически рассчитанного значения) 1-(3,4-диметоксифенил) -.тиомочевины (после перекристаллизации иэ этилового спирта} с т.пл..228-230 C. б) Методом Хугерсхофа, описанным в примере 8с, производят циклиэацию 106,13 r (0,5 мола) тиомочевины, полученной в соответствии с примером 12 а, с 89,1%-ным выходом (93,7 г после перекристаллизации из этилового спирта) 2-амино-5,6-диметоксибензтиаэола с т.пл.

220-221-С. с) По методике, описанной в примере 1, метод А, 6,3 г (0,03 моль) аминобензтиазола, полученного в соответствии с примером 12б, вводят в реакцию с 4,3 мл хлорангидрида эфира щавелевой кислоты в 10 мл хлористого метилена и 5,6 мп пиридина, в результате чего получают

7,14 г (76,7% от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира N-(5,6-диметоксибензтиазолил-2) -оксаминовой кислоты с т.пл.

190-191 С. (из этилового спирта)

Масс-спектр: мол,вес, 310.

УФ-спектр (MeOH):Д„, кс

Xog -4109.

Пример 13. Этиловый эфир

N- (4, 6-димет оксибен эти аз олил-2 )-оксаминовой кислоты.

По аналогии со способом, описанным в примере 1 для 4,7-диметоксипроизводного и в примере 12.для 5,6-диметоксипроизводного, исходя из

2,4-диметоксианалинина, получают эфир оксаминовой кислоты и 2-амино-4,6-диметоксибенэтиазола.

Пример 14. Этиловый эфир

N-(6-метокси-5,7-диметилбензтиаэолил-2) -оксаминовой кислоты.

Способ осуществляли при соблюдении рабочих условиЯ, „ казанных в примерах 8а-r: а) 1 вЂ (4-Метокси-3,5-диметил)вЂ”

-3-бензоилтиомочевину получают практически с количественным выходом из

680647

4-амин о-2, 6-диме тил ан и зола, родан ида амония и хлористого бенэоила. Увлаж- . ненный ацетоном неочищенный продукт имеет т.пл. 118-120 С. б) 1-(4-Метокси-3,5-диметил)-тиомочевину получают дебензоилированием соединения, полученного в соответствии с примером 14а. Выход 81, 35% от теоретически рассчитанного значения, т.пл. 216-217 С. с) 2-Амино-б-метокси-5,7-диметилбенэтиаэсл получают в результате - 10 циклизации по Хугерсхофу тиомочевины, полученной в соответствии с примером

146 (например, примененное количество

8 r, 0,038 моль) . Получают продукт с выходом 65% и т.пл. 191-193 С ° 15

r) Из 4,7 г (0,0225 моль) аминобензтиазола, полученного в соответствии с примером 14в, взаимодействием с 3,2 мп хлорангидрида эфира щавелевой кислоты (0,0286 моль) в 75 мл хлористого метилена и 4,1 мл пиридина получают 6,45 г (93% оТ теоретически рассчитанного значения) этилового эфира N-(б-метокси-5,7-диметилбенэтиазолил-2) -оксаминовой кислоты с т .пл . 159-160. С. Массо 25 спектр: мол.вес.308. уф-спектр Л „327 мкм Iog Я- 4,09.

Пример 15. Этиловый эфир

И- (4-метокси-5, 7-диметилбензтиазолил-2) -оксаминовой кислоты. а) По аналогии с методиками, приведенными в примерах 8а и б, иэ

7,56 r 2-амино-4,6- диметиланизола (0,05 моль), хлористого бензоила и роданида аммония получают, не характеризуя на промежуточной стадии N-бензоильное производное, 8, 1 r

1- (2-метокси-3, 5-диметил) -тиомочевины с выходом 773 от теоретически рассчи40 танного значения и т.пл. 141-142 С.

55 б) Замещенную тиомочевину (7, 36 г, 0,035 моль), полученную в примере

15а, по аналогии с примером 8в вво- 45 ят во взаимодействие с бромом в ороформе, в результате чего получают„2-амиыо-4-метокси-5, 7-диметилбеизтиазол с выходом 97,3% от теоретически рассчитанного эначе- 50 ния (7,1 r) и т.пл. 164-166 С. с) 4, 16 г (О, 02 моль) аминобенэ иазопа, описанного в примере 156, по аналогии с описанным в примере 1, метод А, вводят во взаимодействие с 2,99 r хлорангидрида эфира щавелевой кислоты (0,022 моль) в 60 мл хлористого метилена и 3,2 мл пиридина. После перекристаллизации неочи.щенного продукта иэ этилового спирта @ получают 5,0 r (81,66% от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира N-(4-метокси-5,7-диме тилбенэтиазолил-2)-оксаминовой кислоты с т.пл. 143-144 С. Масс-спектр: мол.вес. 308.

УФ-спектр:Л, „308 мкм IogE4, 10 .

Спектр ядерного резонанса (DDMSO) подтверждает структуру °

П ) и м е р 16. Этиловый эфир

N-(бензтиаэолил-2)-оксаминовой кислоты

Обычный продажный 2-аминобензтиазол (4,5 г, 0,03 моль) по методике, описанной в примере 1, метод

А, вводят во взаимодействие с 4.,5 r хлорангидрида эфира щавелевой кислоты. В результате поЛучают б,б r указанного в заголовке соединения (88% от теоретически рассчитанного значения) с т.пл. 187-188 С (из этилового спирта).

Пример 17. Этиловый спирт

N-(4-метилбензтиаэолил-2)-оксаминовой кислоты. а) По аналогии с примерами 8а,б, при применении роданида аммония и хлористого бенэоила получают 1-(2-метилфенил ) -тиомочевину с т. пл .

158-159 С.

6) В соответствии с цримером 8в, с помощью реакции Хугерсхофа из тйомочевины, полученной в примере 17а (16,6 г, 0,1 моль) получают 2-амино-4-метилбенэтиазол с выходом 12,5 r (76,21% от теоретически рассчитанного значения) и т.пл. 136-137 С. в) По методу А, описанному в примере 1, иэ 4,9 г (0,03 моль) аминобензтиазола, полученного в примере

176, 4,5 г хлорангидрида эфира щавелевой кислоты (0,0 333 моль) в 90 мп хлористого метилена и 4,8 мл пиридина получают после обычной обработки реакционной смеси 7„4 г (93 7В от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира N- (4-метилбенэтиазолил -2) -оксаминовой кислоты с т.пл. 191-192 С i После перекристало лизации из этилового эфира уксусной киолоты температура плавления не повыша ет с я.

ИК-спектр: 5,7 мк и 5,86 мк (карбонил) . Масс-спектр: мол .вес. 264.

УФ-спектр (МеОН):Л® „с 309 мкм

Iog Я=4,10, Пример 18. Этиловый эфир

И-(5,6-диметилбензтиазолил-2)-оксаминовой кислоты.

Обычный продажный 2-амико-5,6диметилбензтиазол (17,8 г, 0,1 моль) по аналогии с описанным в примере 1, метод А, вводят во взаимодействие с 15 r хлорангидрида эфира щавелевой кислоты (0,11 моль).в 250 мл хлористого метилена и 16,1 мл пиридина.

В результате получают 23,3 г (94 6% от теоретически рассчитанР ного значения) продукта с т.пл.

155-157 С (после перекристаллизации из этилового спирта т.пл. 156,5157 С) . Масс-спектр: мол .вес . 278.

УФ-спектр:Л„,,„, (MeOH) 316 мкм, Iog Е вЂ” 4, 12.

680647

ИК-спектp: 1740 см (5,75 мк) .

1705 см (5,87 мк) .

Пример 19. Этиловый эфир

N- (4-хлорбензтиазолил-2 ) -оксаминов ой ки слот ы.

Обычный продажный 2-амино-4-хлорбензтиазол (О, 1 моль, 18,4 г) в соответствии с описанным в примере

1, метод A вводят во взаимодействие с 15 г хлорангидрида эфира щавелевой кислоты (О,ll.моль в 280 мл хлористого метилена и 16,1 мл пири- 10 дина) .

В результ ате получают 2 3, 3 г (82,04% от теоретически рассчитанного значения) аналитически чистого указанного в заголовке соединения 15 с т.пл. 238-239-С. После перекристаллизации из этоксиэтансла температура плавления не изменяется.

Масс-спектр: мол .вес . 284.

ИК вЂ спек: сложноэфирный карбонил 1732 см " (5,77 мк). Амидный .карбонил 1710 см (5,85 мк).

Пример 20. Этиловый эфир

N-(7-хлор-4-метоксибензтиазол-2-ил-2 ) -оксаминовой кислоты.

25 а) В соответствии с примером

8а, 157, б г 2-метокси-5-хлоранилина (1 моль) вводят во взаимодействие с.145,1 r хлористого бенэоила и 78,3 r роданида аммония в 1000 мл ацетона. B результате получают

1- (2-метокси-5-хлорфенил ) -3-бензоил-ти омочеви ну, кот орую подв ер гают дальнейшей переработке в виде неочищенного продукта. б) Все количество еще увлажнен" З5 ного ацетоном )-бенэоильного соединения перемешивают в 2,8 л 2 н.. раствора гидроокиси натрия, в течение 10 мин нагревают массу при температуре кипения и затем производят 40 фильтрование в горячем состоянии.

После этого раствор охлаждают до 5 С, о отфильтровывают выделившийся в осадок продукт, перемешивают его с раствором бикарбоната и вновь отфильтрован- 45 ное твердое вещество промывают водой, В результате получают 1-(2-метокси-5-хлорфенил)-тиомочевину с т.пл.

125-130 С и выходом 182,5 г (84,23% от теоретически рассчитанного значе- 50 ния в расчете. на примененное количество хлоранизидина). в). В соответствии с примером

8в вводят во взаимодействие по Хугерсхофу 108,4 тиомочевины из при-, мера 20б.

В качестве первого осадка получают 46,4 r (43,2Ъ от теоретически рассчитанного значения) 2-амино-7-хлор-4-метоксибенэтиазола с т.пл. о

200-203 С. Из маточного раствора можно дополнительно выделить 30-40% желаемого соединения °

r) Полученный в соответствии с примером 20в 2-аминобензтиаэол в количестве 0,03 моль (6,44 г) вводят во взаимодействие по аналогии с методикой, описанной в примере Br или примере 1, метод A. В результате получают с выходом 70-80% этиловый эфир N-(7-хлор-4-метоксибензтиазолил-2)оксаминовой кислоты с т.пл . 233-235 С. Масс-спектр: мол. вес.314.

УФ-спектр:Л „ (МеОН) 305 мкм

IQg Е 4,08.

Пример 21 ° Этиловый эфир

N-(5-хлор-4-метоксибензтиазолил-2)-оксаминовой кислоты. а) 1-(3-хлор-2-метоксифенил)вЂ”

-тиомочевину получают по аналогии с примерами 8а и б через N-бензоо ильное соединение, т.пл. 116-119 С.

Общий выход 90,53% от теоретически рассчитанного значения. б) 2-Амино-5-хлор-4-метоксибенэтиазол получают с выходом 83% иэ тиомочевины, полученн ой в примере

21а, по методу Хугерсхофа, в соответствии с примером Sc, т.пл.285287 с в) 10,73 г (0,05 моль) 2-аминобензтиазола, полученного в соответствии с примером 21б, вводят во взаи-, модействие с 7,5 г хлорангидрида эфира щавелевой кислоты (0,55 моль) в 150 мп хлористого метилена и 8 мл пиридина по аналогии с описанным в примере г, в результате чего получают этиловый эфир N- (5-хлор-4-метоксибензтиазолил-2 ) -оксаминовой кислоты. После перекристаллизации из этилового спирта выделяют 13 г (82,84 от теоретически рассчитанного значения) желаемого продукта с т.пл. 186-187 С.

Масс-спектр: мол.вес. 314.

ИК-спектр: 1694 см "(5,90 мк) амидный карбонил °

Пример 22. Этиловый эфир

N- (4-хлор-7-метоксибензтиаз слил-2 )вЂ”

-ок с амин ов ой кислоты . а) По аналогии с рабочими методиками, описанными в примерах 8а-в, синтезируют следующие промежуточные продукты:

1- (2-хлор-5-метоксифенил) -2-бено зоилтиойочевину с т.пл. 159-161 С, выход практически количественный;

1- (2-хлор-5-метоксифенил) -тиомочевину с т.пл. 168-170 C, II IIo 80,87Ú от теоретически рассчитанного значения1

2-амино-4-хлор-7-метоксибензоил с т.пл. 266-267 С, выход 92, 16% от теоретически рассчитанного значени я. б) В соответствии с синтезом, указанным в примере 1, метод A. 6,44 г

2-амино-4-хлор-7-метоксибензтиазола (0,03 моль) вводят во взаимодействие с 4,5 г хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты (0,033 моль) в

85 мл хлористого метилена и 4,8 мп пиридина. В результате получают,8, 7 r (92,16% от теоретически рассчитан17 6 ,ного значения) этилового эфира NвЂ” (4-хлор-7-метоксибензтиазолил-2 )вЂ”

-оксаминовой кислоты с т.пл. 266вЂ”

267 С. Масс-спектр: мол.вес 314.

Уф-спектр: Л „(МеОН) 300 мкм

log Я- 4,07.

ИК-спектр: 5,78 мк, 5,87 мк сложноэфирный, соответственно, амидный карбонилы.

Пример 23. Этиловый эфир

N- (4-трифторметилбен эти аз олил-2 )-оксаминовой кислоты. а) В соответстии с примераью

8а и б, из 2-трифторметиланилина с 81%-ным выходом получают 2-(трифторметил)-фенилтиомочевины с т.пл .158-160 С ° б) Из тиомочевины, полученной в соответствии с примером 23а, в результате окислительной циклизации, осуществленной в соответствии с примером 8в, получают 2-амино-4-трифторметилбензтиазол с т.IIJI

149-151 С. с) 4, 36 r (0,02 моль) 2-амино-4-трифторметилбенэтиазола по аналогии с примером 1, метод А, вводят во взаимодействие с 2,99 r (0,022 моль) хлорангидрида эфира щавелевой кислоты. После перекристаллизации неочищенного продукта из этилового эфира уксусной кислоты получают 5,0 r (78,6% от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира N- (4-трифторметил)вЂ”

-бензтиазолил-2 ) -оксаминовой кислоты с т.пл. 219-220 С.

УФ-спектр: 317 мкм (МеОН)

log E-4,16, ИК-спектр: 3246 см (3, 08 мк )

Н-полоса, 1742 см (5,74 мк), 1700 см (5,88 мк) сложноэфирный и амидный карбонилы.

Пример 24. Этиловый эфир

N- (6-нитробензтиазолил-2) -оксаминовой кислоты.

Обычный продажный 2-амино-6-нитробензтиазол „(5,85 г, 0,03 моль) по методике, описанной в примере 1, метод A,ââoäÿò во взаимодействие ,с 4,5 г хлорангидрида эфира щавелевой кислоты (О 033 моль) в 85 мл хлористого метилена и 4,8 мл пиридина и реакцию проводят в течение

45 мин.

В результате получают 7, 7 г (87% от теоретически рассчитанного значения) указанного в заголовке соединео ния с т.пл. 253-254 С. Масс-спектр: мол.вес 295.

Пример 25. Этиловый эфир

N- (4-нитробензтиазолил-2) -оксаминовой кислоты. а) 2-Амино-4-нитробензтиазол полу-. чают выходом 88% из 2-нитрофенилтиоо мочевины, т.пл. 263=265 С. б) В соответствии с примером 1, метод А, 5, 85 r (0,03 моль) 2-амино-4-нитробензтиаэола вводят во взаимо80647

18 действие с 4,5 г хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты (0.,033 моль) в 85 мл хлористого метилена и 4,8 мл пиридина и реакцию проводят в течение 1, 4 ч. Неочищенный продукт освобождают от примесей

5 нагреванием в нитрометане при температуре кипения. В результате получают 6, 7 г (75, 7% от т еорети-чески рассчитанного значения) этилового эфира N- (4-нитробензтиазолил-2)10 -оксаминовой кислоты с т.пл. 269270 -С, Масс-спектр: найденный молекулярный вес 295.

ИК-спектр: 3290 см (3,04 мк)

Н-полоса, 1728 см (5,79 мк), 1710 см (5,85 мк) сложноэфирный и амидный карбонилы.

Пример 26. Этиловый эфир

N (4-метокси-6-нитробензтиазолил-2)-оксаминовой кислоты.

20 а) 2-Амино-4-метокси-6-нитробенэтиазол получают в результате роданирования по Кауфману следующим образом.

250 г (1, 49 моль) 2-метокси-4-нитроанилина суспендируют в 440 мл ледяной уксусной кислоты и приготовленную суспензию смешивают с 300 г тиоцианата калия (3, 1 моль) . Непосредственно после этого к энергично перемешиваемому раствору прибавляют по каплям при комнатной температуре

237 г брома в 440 мл ледяной уксусной кислоты и реакционную массу перемешивают затем в течение 72 ч при комнатной температуре. После этого

35 реакционную массу разбавляют 2,5 л воды, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, перемешивают его с разбавленным водным раствором аммиака и вновь отфильтровывают твердое

4р веще ст во.

Продукт промыв ают обильным количеством воды, небольшим количеством этилового спирта и небольшим количеством диэтилового эфира и затем ,сушат. Желаемый продукт получают с выходом 282, 6 r (84, 4% от теоретически рассчитанного значения) и т.пл.

260-265 С. Продукт достаточно чист для его дальнейшей переработки.

50 б) B соответствии с методом А, указанным в примере 1, 6, 75 г (0,03 моль) 2-аминобензтиазола,, полученного в соответствии с примером

26а, вводят ьо взаимодействие с

4,5 г хлорангидрида эфира щавелев ой кислоты (0,033 моль) в 85 мл хлористого метилена и 4,83 л пиридина, и реакцию проводят в течение

30 мин . Выделенный неочищенный про6О дукт нагревают с 300 мл этилового спирта до температуры