Способ получения производных пурина или их солей

Способ получения производных пурина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

L») 683623

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Оециалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.11.76 (21) 2415647/23-04 (23) Приоритет — (32) 07.11.75 (31) Р 2550000.9 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.08.79. Бюллетень № 32 (45) Дата опубликования описания 30.08.79 (51) М. Кл.

С 07D 473/34

С 07D 401/06

С 07 D 401/14//

А 61К 31/52

Госудерствеииый комитет

COOP (53) УДК 547.857.7..07(088.8) по делом изоеретеиийй и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер-Гунар Фрибе (ФРГ), Макс Тиль (ФРГ), Курт Штах (Австрия), Отто-Хенниг Вильгельмс (ФРГ), Эрика фон Меллендорфф (ФРГ) и Гисберт Шпонер (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм, ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ гидроксилом, или циклоалкильная группа, или R u R вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо; или их солей.

5 R — водород, галоген, низшая алкпльная группа, или низшая алкокси-группа.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II

10 к

11 и н

15 где R — водород или низшая алкильная группа; 25

R — водород, низшая алкильная группа, которая может быть замещена

Изобретение относится к синтезу новых производных пурина или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Способ алкилирования пурина взаимодействием последнего с соответствующими алкилгалогенидами или другими алкилирующими агентами известен в литературе (1).

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных пурина.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных пурина общей формулы I: i Х,) нн,сн,нн,-н -сн,г " ) " где А — галоген, алкиллмеркапто, бензилмеркаптогруппа или группа, в которой R и R - имеют указанные выше значения. конденсируют с соединением общей формулы III

Х вЂ” СН,СН,СН,— Y

683623 нн сн о- к К а

3 где Х и Y — галоген, мезилокси- или тозилоксигруппа, и с соединением общей формулы IV где R имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением продукта, или, в случае, когда А — галоген, алкилмеркапто- или бензилмеркаптогруппа, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы V где R и R имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Способ можно осуществить таким образом, что сначала конденсируют соединения общей формулы III с соединениями общей формулы IV, и полученный продукт реакции выделяют. Этот промежуточный продукт вводят затем в реакцию с соединением общей формулы II. Эту реакцию целесообразно проводить в щелочной среде, предпочтительно в низшем спирте, как, например, изопропанол, в присутствии изопропилата натрия. При указанных условиях получают соединения формулы 1 наряду с незначительными количествами изомерных, замещенных в положении 7 производных, которые могут быть отделены при перекристаллизации продуктов реакции.

Другой вариант способа состоит в том, что сначала вводят в реакцию соединения общей формулы II с соединениями общей формулы Ш, затем полученную реакционную смесь конденсируют с соединениями общей формулы IV с образованием искомого конечного продукта общей формулы 1.

В том случае, если А представляет собой реакционноспособную группу.

Я1 — N р — группа должна быть введена дополнительно. Это осуществляется общеизвестным способом из области химии пурина.

Соединения формул II, III u IV либо известны, могут быть легко получены тривиальными методами, исходя из известных соединений.

Соли получают обычным образом, например путем нейтрализации соединений формулы 1 нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например соляная, серная, фосфорная, бромистоводород5

l0 !

4 ная, уксусная, молочная, лимонная, яблочная, салициловая, малоновая или янтарная.

Пример 1. 9-,(3- (4-Феноксиметилпиперидино) -пропил) -аденин.

К раствору 1,7 г (0,07 моль) натрия в

250 мл изопропанола добавляют 9,45 г (0,07 моль) аденина, кипятят 10 мин с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют 21,4 г (0,08 моль) 3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропилхлорида в 50 мл изопропанола. Через 6 ч перемешивания при кипячении с обратным холодильником, упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают 2 н. гидроокисью натрия и потом водой, высушивают над сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 16,4 г 9-;(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденина (64О/о от теории); т. пл. 142 — 144 С.

Использованный в качестве компонента реакции 3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропилхлорид получают следующим образом.

Смесь, состоящую из 28,6 r (0,15 моль)

4 - феноксиметилпиперидина, 23,5 г (0,15 моль) 1-бром-3-хлор-пропана, 40,4 r (0,4 моль) триэтиламина и 150 мл тетрагидрофурана, кипятят 5 ч с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт упаривают. Получают 33,6 г масла (84 /о от теории), которое в сыром виде может использоваться дальше. Чистый препарат получают вакуумной перегонкой (т. кип.

180 — 183 С/0,4 мм рт, ст.).

Соответствующим образом в виде вязких масел получают замещенные феноксиметилпиперидинопропилхлориды, приведенные в табл. 1.

Пример 2. Р-и-бутил-9- (3- (4- (4-фторфеноксиметил) -пиперидино) - пропил) -аденин.

К раствору 1,15 г (0,05 моль) натрия в

200 мл изопропанола добавляют 9,55 г (0,05 моль) N -н-бутиладенина, нагревают

10 мин до кипения, охлаждают и прибавляют 22,8 r (0,08 моль) 3 (4-(4-фторфеноксиметил) - пиперидино) - пропилхлорида в

50 мл изопропанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают сначала

2 н. раствором гидрата окиси натрия, затем водой, высупишают над сульфатом натрия, упаривают, остаток растворяют в ацетоне и разбавляют избытком насыщенного эфирного раствора хлористого водорода. Выпавшую соль перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 14,6 r Фн-бутил-9- {3- (4- (4фторфеноксиметил)-пиперидино) - пропил)адениндигидрохлорида (57 /о от теории); т. пл. 180 †1 С.

683623

Т аблипа 1

Температура плавления, С (растворитель) Выход, %

Получаемое соединение и исходные продукты

154 †1 (изопропанол) 55

146 †1 (изопропанол) 161 †1 (изопропанол) 17! †1 (изопропанол) 38

150 — 151 (изопроп анол) 56

144 †1 (изопропанол) 52

153 †1 (изопропанол) 30

159 †1 (изопропанол) 143 †1 (изопропанол) 38

148 †1 (пзопропанол) 50

154 †1 (изопропаноч) 6!

92 — 93 (этилацетат) 27

100 †!02 (этилацетат/лигроин)

82 — 84 (диэтиловый эфир)

62 — 63 (циклогексан) 35

34

70 — 71 (диэтиловый эфир) 30

76 — 77 (этилацетат/ли гроин)

91 — 92 (этилацетат/лигроин)

140 — 141 (этилацетат) 33

158 †1 (изопропанол) 9-{3-(4-(2-Бромфеноксиметил)-пиперидино)-пропил)аденин из аденина и 3-(4-(2-бромфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(2-Хлорфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}аденин из аденина и 3-(4-(2-хлорфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(3-Хлорфеноксиметил)-пиперидино)-пропил)аденин из аденина и 3-(4-(3-хлорфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(4-Хлорфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}аденин из аденина и 3-(4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(4-Фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропил) аденин из аденииа и 3-(4-(4-фторфеноксиметил) пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(2-Метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропил}-аденин из аденина и 3 (4-(2-метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

9-(3-(4-(3-Метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропил)-аденин из аденина и 3-(4-(3-метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(4-Метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропил)-аденин из аденина и 3-(4-(4-метоксифеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(2-Метилфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}-аденин из аденина и 3-(4-(2-метилфенокси метил)-пиперидино)-пропилхлорида

N -Метил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)аденин из Ne метиладенина и 3-((4 феноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

N -Метил-9-{3-(4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}-аденин из 1 1 -метиладенина и 3 (4(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

N -Этил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)аденин из Р-этиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

N<-Этил-9-{3 (4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)пропил)-аденин из Р-этиладенина и 3-(4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

N -(2-Оксиэтил)-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил)-аденин из Nt -(2-оксиэтил)-аденина и 3-(4феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

N -и-Пропил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденин из N -н-пропиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

N -н-Пропил-9-{3-(4-(4-фтсрфеноксиметил)-пипери дино)-пропил)-аденин из N -и-пропиладенина и 3(4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропилхлорида

N Диметиламино-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил)-пурин из Р-диметиламинопурина и 3-(4феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

6-Пирролидино-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил)-пурин из 6-пирролидинопурина и 3-(4феноксиметилппперидино)-пропилхлорида

9-{3-(4-(2-фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропил}аденин из аденина и 3-(4-(2-фторфеноксиметил)пиперидино)-пропилхлорида

N -Метил-9-{3-(4-(2-фторфеноксиметил)-пиперидино)-прон:rë}-аденина из N -метиладенина и 3-(4-(2фторфеноксиметил)-пиперидино)-пропнлхлорида

683623

Таблица 2

Температура плавления, С (растворитель) Получаемые соединение и исходные продукты

Выход, у, Р-Изопропил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденин из N6-изопропиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

Дигидрохлорид

196 †1 (изопропанол/диэтиловы Й эфир)

Дигидрохлорид

201 — 202 (этанол/диэтиловы Й эфир)

Яигидрохлорид (этанол/диэтиловый эфир) 33

Р-и-Бутил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденин из N -и-бутиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

32 рг-Циклогексил-9-(3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил)-аденин из NB-циклогексиладенина и 3.(4феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида к к сН20

В

m а

Аналогично получают соединения, представленные в табл. 2.

Пример 3. Р-и-Пропил-9- (3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропил) -аденин.

К раствору 11,6 r (0,03 моль) 6-хлор-9(3- (4-феноксиметилпиперидино) - пропил)пурина в 100 мл и-пропанола добавляют

50 мл и-пропиламина и кипятят 6 ч, с обратным холодильником. Затем упаривают в вакууме и остаток экстрагируют эфиром.

После упаривания растворителя и перекристаллизации из циклогексана получают

9,1 г Р-н-пропил-9-,(3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил)-аденина (74% от теории); т. пл. 62 — 63 С.

Использованный в качестве исходного соединения 6-хлор-9- (3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропил) -пурин получают следующим образом.

Смесь, состоящую из 15,4 r (0,1 моль) б-хлорпурина, 75 мл N,N-диметилформамида, 13,8 r (0,1 моль) карбоната калия и

26,8 г (0,1 моль) 3-(4-феноксиметилпиперпдино) -пропилхлорида, нагревают в течение

6 ч при 40 С при перемсшивании. После этого разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, высушивают, упаривают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат — лигроин. Получают 16,2 г 6-хлор-9(3- (4-феноксиметилпиперидино) - пропил)пурина (42% от теории); т. пл. 95 — 96 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пурина общей формулы г б

N 1 „)

1 к сн сн,ск,-н сн,о где R — водород или низшая алкильная группа;

R — водород, низшая алкильная группа, которая может быть замещена гидроксилом, или циклоалкильная группа, или R и

R вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо;

R — водород, галоген, низшая алкильная группа или низшая алкоксигруппа, или их солей с кислотами, заключающийся в том, что соединение общей формулы где А — галоген, алкилмеркаптобензилмеркаптогруппа или группа, в которой R и R имеют вышеуказанные значения, конденсируют с соединением общей формулы

Х вЂ” СН,СН,СН, — У, где Х и Y — галоген, мезилокси- или тозилоксигруппа, и с соединением общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением продукта или в случае, когда А — галоген, алкилмеркаптоили бензилмеркаптогруппа, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы

683623

Составитель В. Назина

Техред Н. Строганова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Л. Брахнина

Заказ 2523/1 Изд. ¹ 620 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R и R имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения. Под ред. P. Эльдерфильда, М., «Мир», 1969, т. 8, с. 288.