Способ получения производных прегнановой кислоты

Способ получения производных прегнановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

",иск-: и в;(»=

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеюз Советских

Социалистических

Республик о оц686623

1 (51) М. Кл. с 07 т 5/00//

А 61 К 31/57 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 240272(23) 1752087/23-04 (23) Приоритет — (32) 04. 10.71 (3l )Ð 2150268. 1 (33) ФРГ

Государственный комитет, СССР оо делам изобретений н открытий (53) УДЫ 547.689.6,,.07 (088.8) Опубликовано 15. 09.79.Бюллетень % 34

Дата опубликования описания 20. 09. 79

Иностранцы

Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Клаус Прецевовски, Хельмут Хофмейстер, Эрих Герхардс, Карл Хейнц Кольб и Клаус Менгель (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Шеринг AI" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНОВОЙ КИСЛОТЫ сооя, l со .-Ri

Сооя

СМ0Н Е1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных прегнановой кислоты общей формулы где Х вЂ” водород, хлор или метил 35

Y — водород, фтор или хлор;

2 — оксигруппа, фтор или хлор;

R — водород или метил (R — водород, атом щелочного металла, алкильный радикал с 20

1-12 атомами углерода, низ" ший алкенил, низший алкинил, низший оксиалкил, низший алкоксиалкил, бензил, ментил, борнил, циклогексиль- 25 ный или циклопропилметильный радикалr пунктирная линия означает возможную двойную связь, обладающих биологической активностью. 30

Известен способ получения кетостероидов путем окисления оксистероидов с помощью двуокиси марганца (1) ° Использование известной реакции позволяет получать новые биологически активные производные прегнановой кислоты общей формулы I.

Цель изобретения — расширение ас" сортимента биологически активных стероидных соединений.

Описывается способ получения производных прегнановой кислоты общей формулы Х, заключающийся в том, что соединение общей формулы где R), R, Х, Y u Z имеют укаэанные .выше значения, окисляют двуокисью марганца или двуокисью свинца или тетраацетатом свинца в инертном растворителе, при желании дегидриру" ют в положении 1, 2 или омыляют и

686623 свободную кислоту этерифяцируют нли эфир обрабатывают спиртом в присутствии основного катализатора с последующим выделением целевого продукта.

В качестве растворителя при окислении используют углеводороды, хлорированные углеводороды, простые эфиры, кетоны или спирты. Реакцию проводят при 0 1-50 С.

Омыление сложиого эфира осуществляют в воде или водном спирте в присутствии кислых катализаторов, например соляной, серной кислот или п-толуолсульфокислоты; или оснований, например щелочей, гид1 окарбоната или,карбоната калия.

Этерификацию полученных кислот проводят с помощью диазометана или диазоэтана или спиртов в присутствии карбонилдиимндазола, дициклогексилкарбодиимида или ангидрида трифторуксусной кислоты. Кислоты также превращают в их серебряные соли и затем обработкой.алкилгалогенидами

s сложные эфиры.

Свободные кислоты также с помощью соответствующих диметилформамидалкилацеталей переводят в сложные эфиры. Кроме того, кислоты в присутствии сильных кислот в качестве катализаторов, например соляной, серной, хлорной кислот, трифторметансульфокислоты или п-толуолсульфокислоты, этерифицируют спиртами или сложными эфирами низших карбоновых кислот.

Кислоты можно также превратить в хлорангидриды или ангидриды и затем N обработать спиртом в присутствии основного катализатора.

Соли карбоновых кислот получают при омылении сложных эфиров в присутствии основных катализаторов или 40 при нейтрализации кислот карбоната- ми или гндрокарбонатами щелочных металлов или щелочами.

Пример 1. а) Раствор 11,3 r ба(-. Фтор-118-2l- äèîêñè-16о -метил-1,4-прегнади45 ен-3,20-диона в 500 мл абсолютного метилового спирта смешивают с 3. г ацетата меди (II) в 500 мл абсолютного метилового спирта. Раствор . перемешивают в течение 170 ч при комнатной температуре, после этого фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с 10%-ным раствором гидроокисн аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую Фазу неск9лько раз промывают водой, су" шат сульфатом натрия и концентрируют в вайууме. Остаток хроматографируют на 1,3 кг силикагеля с помощью 6-7%ной смеси ацетон-метиленхлорид, но- 6© сле перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,4 r метилового эфира бФ-фтор-11)Ь-20а =диокси- 3-оксо-lád.-метил-1,4-прегнадиеновой-21 кислоты с т .пл 191-192 С. 65 (с ) = 0 (хлороформ) . УФ: Е, 15700 (метанол), С помощью 8-10%-ной смеси ацетонмвтиленхлорид, после двухкратной перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 2,9 г метилового эфира бс(,"фтор-11(-20Р;диокси-3-оксо"lбс(.-метил-1,4-прегнадиеновой-21128-130 С. (d.) = + 22© (хлороформ), УФ:

8q4 15200 (метанол) . б) 2,1 r смеси из метилового эфира 6 &-фтор-11 -204>-диокси-3-оксо-168.-метил-1,4-прегнадиеновой-21"

-кислоты и метилового эфира бсср-фтор-11(™ 20 -диокси-3-оксо-16 -метилF

-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида, раст-, вор смешивают с 20 r активной окиси марганца (IY) и кипятят в течение

6 ч. После этого окись маргаица (IY) отфильтровывают, фильтрат упфривают

1 и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получают метиловый эфир бс&фтор-11) -окси ),20-диоксо-16Ы.-метил-1,4-прегнадйеновой-21-кислоты в количестве 450 мг и с т.пл. 182-184 С. (cd) = + 144 (хлороформ) УФ

f>< 17000 (метанол) . в) раствор 250 мг метилового эфира ба-фтор-lip>-20с диокси-3-оксо-.

-16 ;.ìâòèë-1,4-прегнадиеновой»21"кислоты в 3 мл метиленхлорида с

2,5 r активной окиси марганца (IY) перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Окись марганца (IY) удаляют посредством фильтрации, фильтрат упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получают 145 мг метилового эфира 6А-фтор-11(Ь-окси-3,20-диоксо-láap-метил-l 4-прегнади-t

Р еновой-21-кислоты с т.пл. 188 С. (с ) = + 147 (хлороформ) .,УФ!

f 4 = 16900 (метанол) . г) 4,3 г метилового эфира ба =

-фтор-11 -20Р-диокси-3-оксо-16Ы-метил-1,4-првгнадиеновой-21-кислоты и 50 r активной окиси марганца (IY) в 50 мл иэопропилового спирта перемешивают в течение 25 ч при ком" натной температуре, отделяют окись марганца (IY) . После выпаривания растворителя остаток двухкратно пере» кристаллизовывают из смеси гексанацетон. Выход 1,3 r мвтилового эфира бс<.-фтор-ll -окси-3,20-диоксо-16Ы.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 189-191 С. (w)> = + 145 (хлороформ) . УФ

Eg4<= 17000 (метанол).

Пример 2.

Раствор 5 г б*с-фтор-11Р 21-диокси-16d.-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 250 мл абсолютного метилового спирта смешивают с 5 r ацетата меди (11) в 750 мл абсолютного метилового

686623

4{} спирта и перемешивают в течение

60 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряют, остаток смешивают с 200 мл метиленхларида и 250 r активной окиси марганца (IY) и смесь встряхивают в течение 24 ч при комнатной температуре, фильтруют, кон5 центрируют и остаток хроматографируют на 250 r силикагеля. C помощью

6-8Ъ-ной смеси ацетон-метиленхлорид после перекристаллиэации из смеси

1Î ацетон-гексан получают 1,47 г метилового эфира 6Ы;фтор-11(-окси-3,20-диоксо-lád.-метил-1,4-прегнациеновай"

-21-кислоты с т.пл. 190-191 С.

15 (с(-) > = + 145 С (хлороформ) . УФ:

16600 (метанол)„

ПримерЗ, Раствор 950 мг метилового эфира 6«фтор-11(5-окси-3,20-диоксо-l6d.-метил-1,4-прегнадиенавай-21(-кислоты в 10 мл метиловаго спирта смешивают с 2 мл 2 н. раствора едкого натра и оставляют на 1 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Раствор разбавляют 100 мл воды и экстрагируют метиленхлоридам.

Величина рН водной фазы с помощью

1 н. раствора соляной кислоты доводят до 3-4 и еще раз экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт сушат с помощью сульфата натрия и канцент- ЗО рируют в вакууме при 20 С. Сырой продукт растворяют в небольшом количестве этилацетата и кристаллизуют при.

-ЗООС. Выход 238 мг 6d.-фтар-ll) -окси-3,20-диаксо-16«-метил-1,4- 35

-прегнадиеновай-21-кислоты с т.пл, 228-230 С (плавление с разложением). (d.)> = + 195О (пиридин) . УФ:

E@4g= 16400 (метанал) .

Пример 4. а) б r бс фтор-11) -21-диакси-16Фметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 180 мл н-бутилового спирта смешивают с 1,6 r ацетата меди (II), оставляют на 8 дней Разделение Осу 4 ществляют аналогично примеру Ia. Сырой продукт храматографируют на

350 г силикагеля. С помощью 9-11%ной смеси ацетон-метиленхлорид, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 960 мг бутилового эфира бс(.-фтор-lip-20Ф=диоксиf

-З-оксо-16с(-.метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 144-145 С. (d.)> = + 3,4 (хлороформ). УФ:

624„= 15700 (метанол) ° 55

С помощью 11-13%-ной смеси ацетонметиленхлорид элюируют 1,9 г смеси из бутилового эфира бс<фтар-llj3-20«

-диокси-З-оксо-16с(.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и бутилового эфи- 6О ра Ы.-фтор-lip-20 -диокси-Ç-оксоF

-163„-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. С помощью 13-15%-най смеси, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают бу.— o тиловый эфир 6«-фтор-11(-20) „-диакси"З-оксо-1бс метил-l,4-прегнадиеновай-21-кислоты с т.пл. 176-177 С. (с{.)f = + 12 (хлороформ).УФ: — 15800. в) 3 г смеси из бутилавага эфира бс .-фтор-11ф-20«-диокси-Ç-окса-16

"метил-l, 4-прегнадиенавай-?. 1-кислоты и бутилаваго эфира 6«.-фтар-11р-20(,.-диокси-З-оксо-lád.-метил-1,4-прегнадиеновай-21-кислоты подвергаются взаимодействию с окисью марганца (IY) при указанных в примере lв условиях. Сырой продукт хроматаграфируют на 125 r силикагеля ° С помощью 8-10%-ной смеси ацетон-гексан, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 1,02 r бутиловаго эфира бо!-. Фтор-11Р-окси-3,?О-диакса-16«л1етил-1,4-прегна1диенавай-21-кислоты с т.пл. 18788оС (Ы,) = + 141" (хлороформ). УФ: — 17100 (метанал).

П р и л< р р 5 а) Смесь из В, 2 r 6d-фтар-9

-метил-1,4-прегнадиенавай-21-кислоты с т.пл. 189 С. (cx,)> = + 48 (диоксан) УФ:

Ед з= 15000 (метанал).

С помощью 8-10%-най смеси метиленхларид-ацетон, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 2,1 г изабутилавага эфира 6Ф.-Фтар-9d-хлор-llp -20 „-диокси-3-оксо-1бсс.-метил-1.4-прегнадиеновай-21-кислоты с т.пл. 215-216 C. (aC) = + 39 (диоксан) . УФг

14800 (метанол) . б) 4,25 r смеси из изобутилового эфира бд.-фтар-9с хлар-11 -20< -диокси-З-оксо-16«-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и изабутилового эфира бс -Фтор-9 . †хл-11р-20) -диакси-3-оксо-16с -метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 40 мл метиленхларида и смешивают с 100 r активной окиси марганца (IY). После шестичасового перемешивания окись марганца (IY) отфильтровывают. После выпаривания растворителя и двухкрат" ной перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 2,14 г изобутилавого эфира бс(.-фтор-9<-хлор-llp-анси-3 20-диоксо-16СС-метил686623

«1, 4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 206-208 С. (с ) = + 149О (диоксан) . Уфг — 16800 (метанол) .

Пример б. а) 16 г бс(,9Ы;дифтор-11 р-21-диокси-lád-""ìåòèë-1,4-прегнадиен-3,20-диона, 8 r ацетата меди (II) и

1000 мл метилового спирта, как описано в примере 5а, подвергают взаимодействию, разделяют и хроматографируют. С помощью б-8%-ной смеси ацетон-метиленхлорид, после перекристаллиэации из смеси гексан-ацетон получают 1,1 r метилового эфира бсср,9г.-дифтор-11 -20 (;диокси-3-оксо-16г -метил-l,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 174 С. (с ) = + 21 (диоксан). УФг

Е зэ= 16400 (метанол).

С помощью 9-11%-ной смеси ацетонметиленхлорид после перекристаллиза-2О ции иэ смеси ацетон-гексан получают

5,3 г метилового эфира бсС,9d. †äèôòîð-llp-20(-диокси-3-оксо-1бс4-метилР

-1, 4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 236 С. 25 (d.) в — — + 17 (диоксан).. УФ:

Е = 16900 (метанол) . б) 12,1 г смеси из метилового эфира бсср,94дифтор-11р-20d.„-диокси-3-оксо-1бс метил-1,4-прегнадиеновой- Щ

"21-кислоты и метилового эфира бс, 9Ыдифтор-11 р,20 ;диокси-3-оксо-164;

-метил-1 4-прегнадиеновой-21-кислоты смешивают с 200 мл ацетона, 200 мл метиленхлорида и 350 r активной оки- Я си марганца (IY) . После трехчасового еремешивания отфильтровывают от активной окиси марганца (IY), растворитель выпаривают и сырой продукт двухкратно перекристаллизовывают иэ 40 смеси ацетон-гексан,получают 5,1 r метилового эфира бс(.,9 4.-дифтор-11) -окси-3,20-диоксо-1бсг.-метил-1,4"црегнадиеновой-21-кислоты с т.пл.

207-208 Са (сЬ) = + 128 (диоксан) . УФг 6 —— 17100 (метанол) .

Пример 7. а) 16 г бг -фтор-2-хлор-11(3,21-диокси-lád. †ìåò-1,4-прегнадиен"2,20-диона и 8 г ацетата меди (II) в 800 мл метилового спирта кипятят в течение 50 ч. Реакционную смесь разделяют, как описано в примере la.

Сырой продукт хроматографируют на

1,2 кг силикагеля. C помощью 8-9%-ной 55 смеди ацетон-метиленхлорид.после перекристаллизации иэ смеси ацетонгексан получают 550 мг метилового эфира бК-фтор-2-хлор-11р-20с -диокси-З-оксо-1,4-прегнадиеновой-21-кисло- щ ты с т.пл. 230-232 С. (сС ) = -1,40C (хлороформ) . УФг

paso = 14800 (метанол) .

С помощью 10-13%-ной смеси ацетонметиленхлорид элюируют 10,5 г смеси иэ метилового эфира бо(.-фтор- 2-хлор-11Pr-20d-диокси-3-оксо-1 4-прегнаг

1 диеновой-21-кислоты и метилового эфира ád.-фтор-2-хлор-11) -20Р-диокси-3г

-оксо- l, 4-прегнадиеновой-2 1-кислоты в виде вязкого бесцветного масла.

С помощью 13-14%-ной смеси ацетонметиленхлорид после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают

1,12 r метилового эфира бган.-фтор-2-хлор-118-20 ;диокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл.

211-212 С. (с -) = -13 (хлороформ). УФг

8ss — - 14800 (метанол) . б) 10,5 г смеси метилового эфира бд.-фтор-2-хлор-llP 20А;диокси-3-оксо-1бй-.метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и метилового эфира

6Ыфтор-2-хлор-I l g, 20 ;äèoêI:è-3-оксо-16d. â€,ìåòèë-1,4-прегнадиеновфй-21-кислоты растворяют в 60 мл метиленхлорида и окисляют 150 r активной окиси марганца (IX) при комнатной температуре. После фильтрования окиси марганца (IY) и выпаривания раст.— ворителя сырой продукт перекристаллизовывают двухкратно иэ смеси ацетонгексан получают 1,08 r метилового эфира бсср-фтор-2-хлор-11р-окси-3 20-диоксо-16сС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 208 С. (аС)в = + 108 (диоксан). УФг

E> = 15300 (метанол) °

Пример 8. а) 5 r 6d.— фтор-11 f3-21-диокси-16c&

-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 250 м иэопропилового спирта и 2,5 r ацетата меди (II). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение- б ч, и, как описано в примере lа, разделяют. Сырой продукт хроматографируют на 250 r силикагеля. С помощью 7-9%-ной смеси ацетон" метиленхлорид после перекристаллиэа" ции из смеси ацетон-гексан получают

309 мг иэопропилового эфира бс(.-фтор-11)гг-20о(.-диокси-3-оксо-lád-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 183-184 С. (< ) = + 8, 5 " (хлороформ) . УФ г

Я, д= 15400 (метанол) .

С помощью 10-12%-ной смеси ацетон" метиленхлорид после перекристаллиза" ции из смеси гексан-ацетон, получают

459 r изопропилового эфира 6d;@zop-11p-20 -диокси-3-оксо-1бо -метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 182-183 С, (d ) = + l9 (хлороформ) . УФг — 15500 (метанол). б) Смесь из изопропилового эфира б -фтор-lip>-2 -диокси-3-оксо-16ol г

-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и изопропилового эфира б -фтор«11,20 ;диокси-3-оксо-lád. †ìåòèë-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты окис" ляют при укаэанных в примере lб yc""..

10 ловиях. После пврекристаллизации из смеси гвксан-ацетон получают 1,78 r изопропилового эфира 6«.-фтор-11 -окси-3,20-диоксо-16 -метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл.

219-220 С. (сЦ = + 140 (хлороформ).

Пример 9. а) При описанных в примере lа условиях реакции однако с использованием изоамилового спирта в качестве растворителя из бс(.-фтор-11) -21-диокси-16<<.-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь изоамилового эфира бс&-фтор-llр-2Gd„-диоксн-3-оксо-16«.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и изоамилового эфира б«фтор-11В-20 „-диокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. б) 9,9 r полученной смеси переводят при указанных в примере 16 условиях в 4 r изоамилового эфира б<

-фтор-11 Р-окси-3,?О-диоксо-lád.-метил-1,4-прегнадиеновой-2l-кислоты с т.пл. 189-190 С. (d ) f ) = + 134 (хлороформ), Пример 10. 25 а) При описанных в примере lа условиях реакции, однако с использованием трет-бутилового спирта s качестве растворителя из 20 r бЫ;фтор-llp-21-дискси-lád-.ìåòèë-1,4-прегнадиен- 30

-31 20-диона получают смесь трат

-бутилового эфира бс<.-фтор-11)-20d.-диокси-3-оксо-16<(;метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и трет -бутилового эфира ба<.-фтор-11В-20 ;диокси- 35 -З-оксо-1бй.-метил-l,4-прегнадиеновой"

-21-кислоты в количестве 9,8 г. б) Получают смесь, как описано в примере lб,переводят в трет-бутиловый эфир 6Ы.-Фтор-lll-окси-3r20- 4()

-диоксо-16<<;метил-l,4-прегнадиеновой-21-кислоты. Выход 3,16 г (из смеси гексан-ацетон),т.пл-, 175 †1 С. (с< ) > = +3.27 (хлороформ), Пример 11. а) При описанных в примере lа условиях реакции с использованием этилового спирта в качестве растворителя из 8 6 г 6d,,9d.-дифтор lip;21-диокси-16с<.-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 6,1 r смеси эти) ового эфира б<,9d. — äèôòoð-11Р-20d-диокси-3-оксо-1бс<.-метил-l,4-прегнациеновой-21-кислоты и этилового эфи Ра бс(9<с<.-дифтор-11 i 20 р -диокси-3-оксо-1бс<.-метил-1,4-прегнадиеновой- 55

-21-кислоты. б) 4,3 г полученной смеси переводят, как описано в примере lб,в этиловый эфир 6«-,94.-дифтор-11) -окан-3,2О-диоксо-16Ы.-метил-1,4-прегнадиеновой- щ

-21-кислоты. Сырой продукт двухкратно перекристаллизовывают из смеси гексан-ацетон и получают 1,02 r чистого продукта с т.пл. 205-206 С. (с4.) = + 126 (диоксан) .

Пример12.

a) При укаэанных в примере 4а условиях реакции из бс(, 9<С-дифтор-l 1P, 2 l-диокси-1 ád.-метил-l, 4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь бутилового эфира 6

Пример 13. а) При описанных в примере la условиях реакции их 16 r 6«=фтор"

-9

15,4 г смеси из метилового эфира 6<(.-Фтор 94-,хлор-lip 20«;диокси-3-оксо-16 -.ìåòèë-l,4-прегнадиеновой-21-. кислоты и метилового эфира бсср.-фтор-9<<.-хлор-11,20Р-диокси-3-оксо-16<(.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. б) 12,9 г полученной смеси переводят, как описано в примере 16, в

5,4 г метилового эфира бс<фтор-9сС;

-хлор-11 -окси-3 20-диоксо-16aL-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл, 226-228 С. («. ) 5 = + 154 (диоксан) .

Прймер 14, а) При описанных в примере 4а условиях реакции из 8 r бс<-фтор"9"

-хлор-11Р 21-диокси-lб<а-.метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь бутилового эфира 6«.-фтор-9-хлор-11Р 20 <<. †.диокси-3-оксо-16

-метил-1,4-прегнадиеновой-2l-кислоты.

6) 5,3 г полученной смеси переводят, как описано в примере 46 в

1,11 г бутилового эфира б дафтор-9<.-хлор-11P""окси-3 20-диоксо-lád.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кисло" ты с т.пл. 181-182 С. (с<. ) = 149< (хлороформ) .

Пример 15. а) При описанных в примере lа условиях реакции, с использованием циклогексанола в качестве растворителя, из 11(3 21-диокси-б<С,16«.-диматил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь из циклогексилового эфира

11),20с(-диокси-3-оксо-бЫ 16с<диметил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и циклогексилового эфира llр 20)ь -диокси-З-оксо-64,16А-диметил-1,4-йрегна" диеновой-21-кислоты. б) Полученную смесь, как описано в примере 1, переводят в циклогексило" вый эфир lip-окси-3,20-диоксо-бсср,16 -диметил-1,4-прегнадиеновой-21-кисло" ты686 623

Пример 16. а) При описанных в примере lа условиях реакции из 19,8 r б«(;фтор-9Ы, 11(5-дихлор-21-окси-16«(-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона после перекристаллизации иэ смеси ацетон-гексан получают 12,3 г метилового эфира б -@Top-9d.,11 -дихлоp-20Р<-окси-3-окси-1бс(.-метил=1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 217-219 С. б) Полученную смесь переводят, как описано в примере lб в 6,4 г метилового эфира ба(.-фтор-9«К,11ф-дихлор-3,20-диоксо-lád. †ìåò-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл.

218-220 С.

f K)zD = +165 {диоксан) .

Пример 17. а) При описанных в примере lа условиях реакции йз 18,1 г 6««.,llf3-дифтор-9« -хлор-21-окси-16 -метил"1,4-прегнадиен-3,20-диона после пе- 20 рекристаллизации из смеси гексанацетон получают 12 1 r метилоного эфира б«(,11/-дифтор-9с(.-хлор-20 -окси-3-оксо-16 ««.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 246-247 С. 5 .б) Полученный продукт, как описано в примере 1, переводят в 4,5 r метилового эфира 6«,11(-дифтор-9д.—

-хлор-3,20-диоксо-16««-метил-1,4"прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. QQ

238 †2 С. (оС )zS =. + 136« (хлороформ) . . Пример 18. 50 мг 6«(.-фтор-11+oxcH-3,20-диоксо-16d.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 3 мя метиленхлорида и смешивают с 3 мл эфирного раствора диазометана. Спустя 10 мин вводят по каплям уксусную кислоту вплоть до исчезновения желтой окраски, и выпа- АО ривают растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Выход 38 мг метилового эфира бс(;фтор-11(-окси-3,20-диоксо-163. †мет-1 4-прегнадиеновойI о

-21-кислоты с т.пл. 189-190 С.

Пример 19. 500 мг б««;фтор11) -окси-3,20-диоксо-16««-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 100 мл абсолютного эфира, смешивают с 7 мл бутилового спирта и

1,5 мл дициклогексилкарбодиимида.

Посла, восемнадцатичасового перемешивания при комнатной температуре отделяют дициклогексилмочевину. Фильтрат .концентрируют и остаток хромато- 55 гра ируют на силнкагеле. С помощью

9-1 Ъ-ной смеси ацетон-гексан после пер кристаллизации из смеси ацетонгексан получают 256 мг бутилового эфира 6«(;фтор-lip-окси-3,20-диок- щ со-16 6-метил-1,4-прегнадиеновой-21"кислоты с т.пл. 185-187« С.

Пример 20. 5 r бутилового эфира бхай-.фтор-lip-окси-3,20-диоксо-160K-метил-14-прегнадиеновой-21"кислоты растворяют н 300 мл абсолютного зтилонога спирта и смешивают с 250 мг Трет -бутилата калия.

Смесь кипятят н атмосфере аргона в течение 1 ч. Продукт реакции осаждают 1Ъ-ной уксусной кислотой и осадок отсасынают. Кристаллический сырой продукт растворяют в 100 мл метиленхлорида, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Раствор сушат с помощью сульфата натрия и освобождают в вакууме от растворителя, Посредством перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 2,6 r этилового эфира бс -фтор-116-окси-3,20-диоксин-lád.—

-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 183 С. («x . ) 2 = +143 (хлороформ) .

Пример 21, 5 r бут оного эфира« бс«;фтор-.11 -окси-3,20- иоксо-16с(;метил-1,4-прегнадиено ой-21-кислоты растворяют в 180 мл безнодного изопропилового спирта и цобавляют 150 мг трет-бутилата каЛия. Растнор кипятят в течение 19 .ч н атмосфере аргона. Продукт реакции осаждают 3 л ледяной воды, содержащей 2 мл ледяной уксусной кислоты. Осадок отФильтровывают, растворяют в 100 мл метиленхлорида и органическую Фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Раствор сушат сульфатом натрия, сырой продукт после испарения растворителя хроматографируют на 500 г силикагеля с использованием смеси ацетон-гексан и после перекристаллизации из смеси гексан-ацетон получают 1,72 г изопропилового эфира бсср.-фтор-lЦЗ-окси-3-,20-диоксо-16«б-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 223 С. (cL ) = +140 (хлороформ)

Пример 22. 1 г метилоного эфира бо!,11(-дифтор-9-хлор-3,20-диоксо-lácL-метил-1,4«прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 50 мл н бутилового спирта и в атмосфере аргона смешивают с 60 мг трет-бутилата калия, перемешивают в течение 1 ч при 30 С, разбавляют 100 мл метиленхлорида и промывают 50 мл 1Ъ-ной уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой и сушат сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на 300 r силикагеля с использованием смеси гексан-ацетон и после перекристаллизации иэ смеси ацетонгексан получают 615 мг бутилоного эфира бс(,11 -дифтор-9-хлор-3,20-диоксо-16«(.-метил-1,4-прегнадиеноной-21-кислоты с т.пл. 152 С. («у ) " = +135 С (хлороформ)

Пример 23 ° 5 г бутилового эфира бс(=фтор-11(5-окси-3,20-диок=о-16Н.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, как описано в примере 20, .13

686623

14 подвергают взаимодействию с н-пропиловым спиртом и разделяют. После перекристаллнзации из смеси ацетонгексан получают 2,07 г пропилоного эфира бс&фтор-11)%-окси-3,20-диоксо-lád.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 180 С, (с(.) = 140 (хлороформ).

Пример 24. К раствору 4,6 г ,бутилового эфира бс(.-фтор-11(-окси-3,20-диоксо-16) -метил-1,4-прегна- 0 диеновой-21-кислоты в 300 мл втор-бутилоного спирта добавляют 400 мл трет.-бутилата калия, нагревают до

80 С в течение 18 ч в атмосфере аргона, разбавляют 300 мл метиленхлорида и раствор последовательно промывают 1%-ной уксусной кислотой и водой. После сушки сульфатом натрия и испарения растворителя сырой продукт двухкратно перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получают 1,35 r втор-.бутилоного эфира бс .-фтор-11Р-окси-3,20-диоксо-lбсСметил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл, 211 С. (с6) = + 138 (хлороформ), 25

Пример 25, 5 r изобутилового эфира бсср-. Фтор-ll) -окси-3,20-диоксо-1бсс-метил-1,4-прегнадиеноной-21-кислоты растворяют в 250 мл изопентилоного спирта и смешивают с

250 мг трет.-бутилата калия. Раствор нагревают в течение 1 ч н атмосфере аргона до 100 С, разбавляют равным объемом метиленхлорида, промывают

1%-нОЙ уксуснОЙ кислОтОЙ и Водойр су 35 шат органический раствор сульфатом натрия и отгоняют растноритель н вакууме. Сырой продукт хроматографируют на 500 г силикагеля с использованием смеси гексан-ацетон и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получают 1,92 г изопентилового эфира бс(-. Фтор-lip-окси-3,20-диоксо-1бс(.-, -метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с T пл 192 Са (сс) Д= +135 (хлороформ), 45

Пример 26. 9,9 г метилоного эфира бсср-фтор-11) -окси-3 20-диоксо-16о(метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 250 мл иэо- 50 пентилового спирта и смешивают с

200 мг изопропилата алюминия. Смесь нагревают в атмосфере аргона в течение 8 ч до температуры 100 С, разбавляют 250 мл метиленхлорида, промы- 55 вают 1%-ной уксусной кислотой и водой. Раствор сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме.

1осле двухкратной перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 4 r иэопентйлового эфира бсср-фтор-lip-окси-3,20-диоксо-láoL- метил-.1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 191 С> (с ) = +134 (хлороформ) °

Пример 27, К раствору 1 г бутилового эфира бас-фтор-11 -окси-3,20-диоксо-16Ф.-метил-1,4-прегнадиеноной-21-кислоты s 100 мл абсолютного метилоного спирта добавляют

100 мг трет.-бутилата калия и смесь кипятят в атмосфере аргона н течение

1 ч, осаждают десятикратным количеством ледяной воды, осадок; отсасывают, растворяют его н метиленхлориде и раствор промывают 1%-ной уксусной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют растворитель в вакууме и сырой продукт перекристаллизонывают из смеси ацетонгексан, получают 570 г метилоного эфира бс(.-. Фтор-lips-окси-3,20-диаксо-1бса-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 190 С. (с(.) = + 145с (хлороформ) .

Пример 28. 4,8 r бутилоного

Zf эфира бс(;Фтор-11(-окси-3, 20-дисксо-1бд.-метил-1,4-прегнадиеноной-21-кислоты растворяют в 150 мл изобутилового спирта и смешивают с 250 мг трет-бутилата калия, нагревают до

90 С в атмосфере аргона н течение

18 ч и разделяют реакционн1ло смесь, как описано в примере 25. Сырой продукт перекристаллизонынают из смеси ацетон-гексан, получают 1,6 r изобутилоного эфира бд.-фтор-11р-окси-3,20-.

-диоксо-162. †мет-1,4-прегнадиеноо вой-21-кислоты с т.пл. 200 С. (сК.) = + 139 (хлороформ) .

Пример 29, 1,8 г метилоного эфира 6d-фтор-9С,lip-дихлор-3,20-диоксо — 16Ы; 4етил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют н 100 мл H-бутилового спирта и смешивают с 200 мг трет-.бутилата калия, нагревают до

100 С в атмосфере аргона в течение

l ч и разделяют реакционную смесь, как описано н примере 25. Сырой продукт хроматографируют на 250 г силикагеля с использованием смеси ацетонгексан, получают 1,54 г бутилового эфира бЫ.-фтор-9,lip-дихлор-3,20-диоксо-16сС метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, который при перекристаллизации из смеси ацетон-гексан о плавится при температуре 147 С. (<) = + 165 (хлороформ) .

Пример 30. К растнору 100 ьц натрия в 100 мл н-деканола добавляют 5 г метилового эфира б .-фтор-11)3-окси-3,20-диоксо-lápL-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, нагренают в течение 28 ч при,100 С, смешивают с 300 мл метиленхлорида, промывают

1%-ной уксусной кислотой, насыщенным

Раствором гидрокарбоната натрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют сначала метиленхлорид в вакууме, затем деканол в высоком накууме.

Сырой продукт хроматографируют на

686623

500 мл силикагеля с использованием смеси ацетон-гексан и получают 3,9 г децилоного эфира 6d-.фтор-11ф-окси-3,20-диоксо-16/-метил-1;4-прегнадиеновой-21-кислоты, который после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан плавится при 93,5 С. (Ы) = + 117 (хлороформ) .

)1 р и м е р 31. 700 мг метилоного эфира 6К-фтор-9 -хлор-lljt-окси-3,20-диоксо-lád. †ìåò-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют при нагревании в 60 мл н-бутилового спирта и после охлаждения смешивают с 20 мг трет.-бутилата калия. Раствор перемешинают в течение 2 ч н атмосфере аргона при комнатной температуре,разбавляют метиленхлоридом и затем,как описано в примере 25, разделяют. При хроматографиронании на 250 г силикагеля получают при использовании смеси ацетон-гексан 610 мг бутилового эфира бс .-фтор-9d-,õëîð-llew-окси-3,20-диоксо-1бф.-метил-1,4-прегнадиеновой

-21-кислоты. После перекристаллизаци из смеси ацетон-гексан получают

456 мг этого продукта, который плавится при 180,8 C (с разложением). (cC)1 = 150" (хлороформ), Пример 32. 1,8 r бутилового эфира бс .-фтор-11.р-окси-3,20-диоксо-lád.»метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты смешивают с 30 мл 2-пропен-l-ола, 10 мг гидрохинона и

100 мг трет;бутилата калия и нагревают в течение 18 ч до 100 С в ат мосфере аргона, разделяют реакционную смесь, как описано н примере 31, хроматографируют на 250 г силикагеля с использованием смеси ацетонгексан, получают 1,2 r 2 -пропенило/ ного эфира бс -фтор-11(-окси-3, 20-диоксо-láoL-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. После однократнбй перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 340 мг продукта, который плавится при 159 С» . (о(,) = + 142 (хлороформ) .

Пример 33. 1,2 r бутилового эфира бс(.-фтор-lip-окси-3 20-диоксо-lád.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, 50 .мл этиленгликольмонометилового эфира и 100 мг трет-бутилата калия нагревают в течение

5 ч до 100 С.Разделение реакционной смеси произнодят,как описано в приме ре 27. хроматографирование на 250 г силикагеля с использованием смеси ацетон-гексан .дает 730 мг 2 .-метокси

/ этилового эфира бс(.-фтор-11 Ъ-окси-3,20 диоксо-16< метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты после однократной пврекристаллизаци из смеси ацетонгексан получают 169 мг продукта, коо торый плавится при 134 С. (ц(,)ф = + 135 (хлороформ) °

Пример 34. 5 r метилового эфира бс(;фтор-llр-окси-3 20-диоксо-16ck-метил- 1,4-прегнадиеноной-21-кислоты смешивают с 30 мл октанола и 250 мг трет-бутилата калия и нагревают и течение 48 ч до )00 С. Продукт реакции разделяют, как описано н примере 29, и получают 3,9 г октилоного эфира 6d.-фтор-lip-окси-3,20-диоксо-1бс(метил-1,4-прегнадиеноной-21-кислоты в виде низкого масла. (с ) в = + 124 (хлороформ), 10

Пример 35. 1 г бутилового эфира бс .-фтор-11) -окси-3,20-диоксо-lád. †мет-1,4-прегнадиеновой-21-!

-кислоты смешивают с 20 мл 2-пропин-1-ола и 100 мг трет.-бутилата калия и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют, как описано в примере 21, и получают 280 мг 2 -пропи/ нилоного эфира бс -фтор-llew-окси-3,20-диоксо"lád; †мет-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 179182 С. (с )> = + 152 (хлороформ).

25 Пример 36. 4 r бутилового эфира бс(.-фтор-11 -окси-3,20-диоксо-163.-метил-1,4-прегнадиеноной-21-кислоты смешивают с 70 мл бензилоsoro спирта и 100 мг трет.-бутилата

30 калия и нагревают до 100 С в течение

28 ч в атмосфере аргона. Разделение реакционной смеси осуществляют, как описано в примере 25, и получают

810 мг бензилового эфира 6Ы-. фтор35 -11р-окси-3,20"диоксо-16d;ìeòèë-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 213 С. (oL) = + 127 (хлороформ).

Пример 37. 1 r бутилового

4() эфира бо =фтор-11р-окси-3,20-диоксо-lád ìåòèë-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты смешивают с 15 мл (-)-2-метил-1-бутанола и 25 мг трет-бутилата калия и нагревают до 100 С в течение

25 ч. Разделение реакционной смеси осуществляют, как описано в примере

25, и получают 240 мг 2 -метил-бути/ лового эфира ба -фтор-ll p-окси-3,20-диоксо-lácL-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 177 С. (d,) = + 132 (хлороформ).

Пример 38. 1 г бутилового эфира бсср-фтор-llP-окси-3,20-диоксо-1бс(.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты смешивают с 25 мл безнодно"

55 го 1 3-пропандиола и 100 мг трет.-буI о тилата калия и нагревают до 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяют, как описано в примере 21, и получают 510 мг 3/-оксипропилового

60 эфира бо(-.фтор-11р-окси-3,20-диоксо-16d. †ìåò-1,4-прегнадненовой-21-кислоты и виде вязкого масла. (N ) = + 120 (хлороформ) .

Пример 40. 3 г метилового

65 эфира бА-фтор-11p-окси-3,20-диок18

17

686623

40 со-láoC-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, указанных в примере 20, обрабатывают н-, пентанолом.

Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетонгексан и перекристаллизовывают из 5 смеси ацетон-гексан.

Выход 2,06 r пентилового эфира бй.-фтор-llew-гидрокси-3,20-диоксо-16 -метил-1,4-прегнадиен-21-кисло" ты с т.пл. 152-153 С. 10 (с4)н = + 132 (хлороформ).УФспектр: 6 4 = 16900 (метанол).

Пример 41. 1,5 r метилового эфира бсср-фтор-ll)-окси-3,20-диоксо-16« -метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, указанных н примере 20, обрабатывают неопентиловым спиртом. Сырой продукт хроматографируют и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, 20

Выход 608 г неопентилового эфира

6«6-фтор- 1lр-окси-3, 20-диоксо-16a(-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т,пл. 187-189 С °

25 («С) = + 128 (хлороформ) . УФ-спектр: Я, = 16900 (метанол) .

Пример 42. 2 г метилового эфира бс(;фтор- l 1P-окси-3, 20-диоксо-16«6-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, укаэанных в примере 20, обрабатывают циклопропилметанолом. Сырой продукт хроматографируют и перекристаллизонывают из смеси ацетон-гексан.

Выход 1,54 г циклопропилметилового эфира 6«с.-фтор-lip-окси-3,20-диоксо-1бса-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.нл. 192-193 С.

f с(.) > = + 139 (хлороформ).

Пример 43. 1 г метилового эфира 6«(.-фтор-llgi-гидрокси-3 20-диоксо-16« -метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, указанных в примере 37, обрабатывают (+)-2-метод-бутан-l-олом.

Выход 488 мг (+) -2 -метил-бут-1 —

-илового эфира 6«(.-фтор-11(-окси-3,20-диоксо-16.(.-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 177 С.

+ 13бо (хлороформ).

Пример 44.

50 а) 107 r 9d.-@sop-ll р,17d.,21-триокси-láaL-метил-1,4-прегнадиен-3,20-она растворяют в 2 л ледяной уксусной кислоты и смешивают с 10 г содержащего кристаллизационную воду ацетата цинка, кипятят реакционную смесь в течение 4 ч, затем осаждают с помощью 10 л ледяной воды. Осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде, который промывают водой до нейтральной реакции. Раствор высушинают 60 безводным сульфатом натрия и выпаривают в накууме, получают 112 r смеси из 9d.-фтор-11р 20диокси-3-оксо-16. -метил-1,4,17(20)-прегнатриен-21-аля и 9д=фтор-lip-окси-20-ацетокси-3-оксо-65

-16 -метил-1,4,17(20) — прегнатриан-21-аля в виде вязкого масла. б) 108 г вышеуказанной смеси растворяют н 3 л метанола и смешивают с раствором 15 r гидроокиси калия в

30 мл воды, кипятят н атмосфере- аргона н течение 1,5 ч, затем отгоняют метанол и вакууме. Остаток растворяют в 2 М воды и 2 л метиленхлорида и для дальнейшей очистки водную фазу повторно экстрагируют метнленхлоридом. Водный раствор подкисляют

4 л серной. кислоты и.снова экстрагируют несколько раз метиленхлоридом, который потом нысушинают сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в вакууме получают 52 г смеси из 9«С-фтор-11,20 . — äèoêñè-3-оксо-16«(-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты и 9 (.-Фтор-llew%,20 В-диокси-3-аксо-16 (;-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты в виде твердого кристаллического осадка. в) 36 г описанной нее смеси кислот смешивают с 200 мл метанола и охлаждают до О С, Добавляют порциями раствор диазометана в 1 л эфира, который получен из 30 г нитрозометилмочевины путем разложения 40%-ным раствором гидроскиси калия. Смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают растноритель в вакууме, после этого избыток дназометана осторожно разлагают с помощью 5 мл ледяной уксусной кислоты. Остаток растворяют в хлористом метилене и раствор неоднократно промывают водой.

Высушивают безводным сульфатом натрия и сырой продукт хроматографируют на 750 г силикагеля. б-9%-ную смесь метиленхлорид-ацетон элюируют 2,1 г метилового эфира 9с -фтор-llP,20d-диокси-3-оксо †l;-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты, Перекристаллизация из ацетона дает 1,22 г вещества с т.пл. 199,3 С.

{cL) = + 2,8оC (хлороформ), 1012%-ную смесь метиленхлорид-ацетон элюирует 23,8 r смеси 20(.- и 20р-соединения. 13-14%-ную смесь метиленхлорид-ацетон элюирует 1,19 г метилового эфира 9,!.-фтор-11,20 -диокси-3-оксо-16«(;метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты. Сырой продукт перекристаллизовывают нз смеси ацетон-гексан, о получают 794 мг с т.пл. 206,5 С. («С1 = + 23 (хлороформ). г) 18,3 r 20d.- и 20(3-соединения при условиях, описанных в примере lб, окисляют с помощью активной окиси марганца (IY) . Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетон-гексан и перекристаллизонывают из смеси ацетонгексан, получают 8,52 r четилового эфира 9 .-фтор-11В-окси-lád -метил-3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 216-217 С

19

686623 (д. ) =- + 144 (хлороформ)