Способ получения инданкарбоновых кислот или их солей, эфиров, аминоэфиров или амидов
Патент 688121
Авторы
Способ получения инданкарбоновых кислот или их солей, эфиров, аминоэфиров или амидов
Иллюстрации
Реферат
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН Ия
К ПАУЕН7У
{61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.01.77 {21) 2439854/23-04 (23) Приоритет — (32) 12.01.76 (31) 7600552 () Франция
Опубликовано 25,09 79 Бюллетень № 35
Дата опубликования описания 25,09,79
Союз Советских
Соцналнстннескнх
Республнк 688121 * б (51) М. Кл, 2.
С 07 С 65/20//
А 61 К 31/185
Государственный ноннтет
СССР на делам нзабретеннй
N 0TKPblTIIN (53) УДК
547.29.07 (088.8) Иностранцы
Мишель Бэйса, Франсис Сотель, Жан-Клод Депэн и Анни Бетбсдер Матибе (Франция) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"ЛИФА, Лионээ Эндюстриель Фармасетик* . (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ЭФИРОВ, АМИНОЭФИРОВ ИЛИ АМИДОВ
СООН, Изобретение относится к способу получения карбоновых кислот производных индана и их функциональных производных.
Известны противовоспалительные свойства некоторых циклоалкил-5-индан-1-карбоновых кислот и 4- или 6-ароилидан-1-карбоновых кислот, а также противовоспалнтельные н болеутоляющие свойства алкил- или ацилиндан° 1-карбоновых кислот. Известно также, что некоторые 6-ацилиндан-2-карбоновые кислоты обладают гинолипемическими свойствами, Известен способ получения замещенных инданилуксусных кислот общей формулы
Rg
1 ноас-ис t х > 2 где Й, и и — одинаковые или различные и означают Bogopog HN3BIMR 3JI кил, циклогексил;
Х вЂ” галоген, путем взаимодействия замешенного индана с этилоксалилгалогвиидом в присутствии хлористого алюминия в среде растворителя с последующим гидролизом полученного сложного эфира до кислоты. Полученную кислоту подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением с последующим дегидрированием полученного соединения в присутствии катализатора никеля Ренея и выделением целевого продукта (11
Цель изобретения — синтез новых соединений, конкретно 5-циклоалкил-5-ароил- или
5-гетероардароилиндан-2-карбоновых кислот, обладающих противовоспалительными, болеутоляющими и жаропонижающими свойствами.
Эти новые соединения описываются общей
1н формулой I где Я вЂ” арильная группа, содержащая до С, е атомов углерода, 5- или 6-членную гетеро= арильную, содержащую азот, серу или кислород группу или циклоаткильную группу, содержа щую до 7 атомов углерода, которые могут
3 быть замещены одним или несколькими атомами галогена, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшей алкоксигруппой, амино-, лналкиламино-, ацетамидо-, нитрогруппой, фенилом, Наряду с ними могут быть получены соли, эфиры, аминоэфиры или амиды указанных кислот.
Указанные соединения получают путем взаимодействия сложного эфира общей формулы II где R — низший алкил, с ароилгалогенидом общей формулы I I I
R — COW где R имеет указанные значения, Х вЂ” галоген, по реакции Фриделя-Крафтса или в присутствии окисн цинка.
Реакцию проводят в среде органического растворителя при стехиометрическом количестве реагентов или беэ растворителя при избытке одного иэ реагентов при температуре, кипения реакционной смеси. Полученное соединение подвергают щелочному гидролиэу в водно-спиртовой среде. Целевой продукт выделяют в виде кислоты или ее производных: солей, эфиров и т.д.
Фармакологическая противовоспалительная, болеутоляющая и жаропонижающая активность соединений, полученных согласно настоящему изобретению, проверена на животных.
А. Вещества мало токсичны. Например 5-бензоилидан-2-карбоновая кислота: DLs o npu пероральном введении у мышей 2000 мг/кт.
Б. Защитная активность по отношению к ранним воспалениям определена на морских свинках альбиносах по методике Винтера; Определяют активную дозу 0А р вещества, которое при пероральном введении вызывает уменьшение на 50% эритемы, вызванной ультрафиолетовым облучением зпилированной поверхности спины морской свинки. Например, бензоил-5-индан-2-карбоновая кислота:
DAso 40 мг/кг, В. Противовоспалительная активность показана на опыте с отеком, вызванным карагенином по методике Винтера. Определяют защитную активность, которую сообщает испытуемое вещество, введенное перорально крысе с отеком, начавшимся в результате инъекции в свод стопы суспенэии карагенина, Активной лозой 0Азр считается такая доза, которм подавляет отек на 30%. Например, бенэоял-5-яндан-2-карбоновая кислота: ОАз р
18 мг/кг.
Г. Болеутоляющая активность определена у мышей по методике Костера. Определяют.
688121 4 сооса>
5
15 го
35 ™ н Ую дозу DA < o вещества, ко го рая при пероральном введении вызывает уменьшение на 507 болевых сокращений, вызванных интраперитональной инъекцией раствора уксусной кислоты. Например, бензо-ил-5-индан-2-карбоновая кислота: DA,o 40 мг/кг.
Д. Жаропонижающая активность определена на крысах путем установления дозы, которая при пероральном введении препятствует повышению температуры, наблюдаемому обычно при подкожном введении 25%-ной суспензии пивных дрожжей. Например, 5-бензоилиндан-2-карбоновая кислота.
Терапевтические составы, содержащие в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение согласно предложенному изобретению и один твердый или жидкий фармацевтический носитель или разбавитель, могут быть в виде таблеток, годных для инъекции растворов, свечей и т.п.
Таблетка весом 300 мг имеет следующий состав, мг: 5-бенэоилиндан-2-карбоновая кислота — 200; эксципиенты: лактоза — 30, крахмал из зерновых — 29, тальк — 10, желатина5, альгнновая кислота — 20, картофельный крахмал — 5, стеарат магния — 1.
Терапевтические составы, содержащие в качестве активного начала производное индана, эффективны в качестве противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих средств в дозах 50 — 500 мг на разовый прием. Дозировку можно менять для достижения оптимального терапевтического эффекта.
Пример 1. Метил-5-бензоилиндан-2-карбоксилат.
С1вН рОэ
Мол. вес. 280,31
В реактор емкостью 250 см, оборудованный мешалкой, холодильником, воронкой для брома и термометром, вводят 23,2 г (0,173 моля) хлорида алюминия, суспендированного в 40 см метиленхлорида. Затем при температуре окружающей среды медленно добавляют 35,3 г (0,252 моля) хлористого бензопила, растворенного в 40 см метиленхлорида. Хлорид алюминия растворяется но мере повышения температуры на несколько градусов. Смесь охлаждают, поддерживая температуру, близкую к 20 С, и добавляют раствор 11,1 r (0,063 моля) метил-(индан-2).кар боксилата в 50 см метиленхлорнда. Темпера тура смеси повышается,по мере добавления, и смесь становится светло-коричневой. Продолжают перемешивать при температуре окру. ео
СООН
Зо
50
5 б жаюшей среды в течение 1 ч, затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.
После охлаждения смесь выливают в ледяную подкисленную воду, . зкстрагируют хлороформом, промывают экстракт подщелоченной водой, затем слегка подкисленной водой, затем водой. Экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат концентрируют, перегоняют маслянистый остаток и собирают фракцию с т. кип. 178 — 184 С/0,6 — 0,8 мм рт.ст, Пример 2. 5-Бензоилиндан-2-карбоновая кислота.
С17Н! 403
Мол. вес. 266,28
В реактор емкостью 100 см, оборудованный мешалкой и холодильником, вводят последовательно 2,2 г (0,026 моля + 50%) едкого кали, растворенного в 40 см воды, 7,3 r (0,026 моля) метил- (бензоил-5-индан-2) карбоксилата, растворенного в 40 см метанола. Нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником, отгоняют метанол, разбавляют водой, про)чывают эфиром в щелочной среде, переводят в подкисленную водную фазу путем добавления соляной кислоты. Образующий ся осадок отжимают, промывают водой и высушивают. После кристаллизации иэ этилацетата устанавливается постоянная т. пл. 140—
142 С (в капиллярной трубке).
Кислотное число: теоретически 210, найдено 201.
Вычислено, %: С 76,67; Н 5,30
Найдено, %: С 76,65; Н 5,21
ИК- спектр:: ч ОН: 3100 — 2500 см ; 4 СО: 1700 см, $ СО: 1645 см"1
ЯМР-спектр:
1-протон кислоты: 11,66; 1 уширенный из 8 ароматических протонов: 3,4 м.д.;
5 протонов индана-. 3,4 м.д.
Этой же методике получения соответствуют:
5- (4 - Хлорбенэоип) -индан-2- карболовая кислота С,9Н1зС!Оз. Т. пл. 183,5 — 185 С (в капиллярной трубке).
Кислотное число: теоретически 186; найдено
170.
Вычислено, %: С 67,89; Н 4,36; Ct 11,79
Найдено, %: С 68,0; Н 4,58; С! 11,63
ИК-спектр: ! СО кислоты: 1695 см ; 4 СО кетона:
1650 см ; 2Н соседних ароматических:
840 см
Сложныи метиповыи эфир С1s))>,С)Оз
Т. пп. 79-80 С (s капиллярной трубке); т. кип. 185 С/0,3 мм рт. ст.
88121 6
Вычислено, %: С 68,68; Н 4,80; С! !1,26
Найдено, %: С 68,44; Н 4,87; С! 11,50
ИК-спектр:
-! СО: 1720 см
5- (4 -Меткпбензоил)-индан-2-карбоновая кис., лота
С< вНiвСз
Т. пл. 166 — 168 С (в капиллярной трубке).
ИК-спектр:
g СО: 1700 — 1650 cM"1
Вычислено, %: С 77,13; Н 5,75
Найдено, %: С 76,99; Н 5,95
5- (3 -Хлорбензоил) -индан-2-карбоновая кислота.
С> 7Н1з С)Оз
T. пл. 127 — 128 C (в капиллярной трубке).
Кислотное число: теоретически 186; найдено 166.
ИК-спектр:
20 3 СО: 1730 см з СО: 1650 см
Вычислено, %: С 67,89; Н 4,36; С! 11,79
Найдено, %: С 67,90; Н 4,40; С! 11,84
5-(3 -Метилбенэонл)-индан-2-карбоновая кислота
С вН1вдз
Т. пп. 96-99 С (в капиллярной трубке).
Кислотное число: теоретически 200; чайдено 198.
ИК-спектр:
9 СО: 1730 см ; 1 СО: 1655 см
Вычислено, %: С 77,13; Н 5,75
Найдено, %: С 76,98; Н 5,98
Этиловый эфир: т. кип. 190 С/О 45 мм рт. ст,; и 9P5o 1 5769. р
ИК-спектр: т СО сложного эфира: 1740 см ; 0 СО кетона: 1660 см" .
Метил- (5- (4 -нитробензоил) -индан-23 -карбоксипат.
С,вН,,МО, Т. пл. 126 — 128 С (в калиллярной трубке)
ИК-спектр:
9 СО кислоты: 1740 см" ; СО кетона:
1660 см ; 2Н соседних ароматических:
850 см .
Вычислено, %: С 6645; Н 4,65; и 4,31.
Найдено, %: С 66,60; Н 4,60; N 4,36
5- (2 — Метилбензоил) -индан-2-карболовая кислота
Сгв Н„Оз
T. пл. ))Π— 112 С (в капиплярной трубке).
Кислотное число: теоретически 200; найдено 204.
ИК-спектр:
4 СО кислоты: 1710 см ; 4 СО кетона:
1660 см .
Вычислено, %: С 77,13; Н 5,75
688121
15 го
Найдено, %; С 76,96; H 6,03
Метил- 15- (2 -фуроил) -инданил-2) - карбоксилат
С18Н1 404
Т, пл. 84-87 С (в капиллярной трубке)
ИК-спектр.
4 СО сложного эфира: 1730 см ; 4 СО кетона: 1640 см
Вычислено, %: С 71,10; Н 5,22
Найдено, %: С 71,11; Н 509
5- (4 - Фторбензоип) - индан-2- к арбоновая кислота
С171113РО3
Т. пл. 163-165 C (в капиллярной трубке).
Кислотное число: теоретически 197,5; най1 дено 197.
ИК-спектр:
4 СО кислоты: 1710 см ; CP кетона;
1650 см" 1.
Вычислено, %: С 71,81; Н 4,61; F 6,68
Найдено, %: С 71,95; Н 4,48; F 6,49.
Метиловый эфир: т. кнп. 185 — 190 С/1,1 мм рт. ст.; n + 1,5800.
5- (2 -Хлорбензоил) -индан-2-карбоновая кис лота.
С1 7Н1 3 С!03
Т. пл. 128-130 С (в капиллярной трубке)
Кислотное число: теоретически 186, найдено 183.
ИК-спектр:
1 СО кислоты: 1700 см 1; 4 CO кетона:
1680 см 1.
Вычислено, %: С 67,89; Н 4,36; С! 11,79.
Найдено, %: С 67,79; Н 4,39; С! 11,88.
Этиловый эфир: т. кип. 198 — 200 С/0,6—
0,5 мм рт. ст,; п2 l,588
Метил- (5- (2, 4 -дихлорбензоил) -инден-2J-карбоксилат.
С1 3 1214 С!г Оз
Т. лл, 104-105 С (в капиллярной трубке)
ИК- спектр:
4 СО сложного эфира: 1730 см; 4 CO кетона: 1670 см 1.
Вычислено, %; С 61,90; Н 4,04; С! 20,31.
Найдено, %: С 62,06; Н 4,08; С! 20,37.
5-Циннамоилиндаи-2-карбоновая кислота
С19Н1603
Т. пл. 170 — 171 С (в капиллярной трубке).
ИК-спектр: ч СО кислоты: 1720 см, СО кетона:
1655 см 1.
ЯМР-спектр: уширенныи из 11 протонов: в сторону 7,6 м.д.; пик 5 протонов индана:
3,5 м.д.
Вычислено, % : С 78,07; H 5,52
Найдено, %: С 77,99; Н 5,56
Этиловый эфир: С2182903
Т. кип. 200 C/1,5 мм рт. ст.; n> 1,6082.
Эо
HK-спектр:
-) СО сложного эфира: 1740 см ; Cp кетона: 1670 см" .
Циклогексанкарбонил-5-индан-2-карбоновая кислота
С1 7Нг 003
Т. пл. 117-119 С (в капиллярной трубке)
ЯМР- спектр:
1 протон кислоты: в сторону 8,3 м.д.; мультиплет из 2 ароматических протонов: в сторону 7,6 м.д.; дублет 1 ароматический протон: в сторону 7,2 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,2 м.д.; уширенный иэ 11 протонов циклогексила: в сторону 1,6 м.д.
Вычислено, %: С 74,99; Н 7,40.
Найдено, %: С 74,99; Н 7,38.
Метиловый эфир: С18Нгг03
Т. кип. 140 — 147 С/0,5 — 0,6 мм рт. ст.
ИК-спектр:
9 СО сложного эфира: 1740 см, ) СО кетона: 1680 см 1.
ЯМР-спектр: мультиплет из 2 ароматических протонов:
7,65 м.д.; дублет 1 ароматический протон:
7,2 м.д.; пик 3 протона метокси: 3,7 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,2 м.д.; уширенный из 11 протонов циклогексила: 1,6 м.д.
Метил - (5- (2-теноил-индан-2) -карбоксилат
С 1 8 Н1 4 03 S
Т. кип. 196 — 220 С/1-1,5 мм рт. ст.; т. пл.
75 — 77 С.
ИК-спектр:
4 CO сложного эфира: 1730 см ; 4, СО кетона: 1630 см
ЯМР-спектр: мультиплет 4 ароматических протона: 7,7 м,д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,2 м.д.; пик 3 протона ОСН3. 3,7 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,3 мд.
Вычислено, %: С 67,13; Н 4,93; S 11,20
Найдено, %: С 67,05; Н 4,89; $11,09.
5- (2 -Теноил) -инданкарбоновая кислота.
С13Н1203В
Т. пл. 117,5 — 119 С (в капиллярной трубке)
ИК-спектр: .1 СО кислоты: 1700 см"1; 9 СО кетона:
1630 см .
HMP-спектр:
1 протон ОН кислоты: в сторону 11,15 мд.; уширенный 4 ароматических протона: 7,7 м.д.; уширенный 2 ароматических протона: 7,2 мд.; пик 5 протонов иидана: 3,4 м.д.
Вычислено, %: С 66,15, Н 4,44", S 11,78.
Найдено, %: С 66,22; Н 4,23; $ 11,81.
Метил- (5-фенилацетилиндан-2) - карбоксилат.
С1 9Н1 аО3
Т. пл. 82 — 84 С (в капиллярной трубке)
NK-спектр:
688121
4 СО сложного эфира: 1730 см" ; 4 СО кетона: 1680 см
ЯMP- спектр: мультиплет 2 ароматических протона:
7,7 м.a.; уширенный 6 ароматических протонов: 7,; пик 2 протона СНг. 4,1 м.д.; пик 3 протона ОСНз, 3,65 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,2 м.д.
Вычислено, %: С 7,54; Н 6,15, Найдено, %: С 77,58; Н 6,08.
5- (2, 5 - Дихлорбенэоил) -индан-2- карбоновая кислота.
Cr 7Hr г С1г Оз
T. пл. 139 — 141 C (в капиллярной трубке).
Кислотное число: теоретически 167; найдено 166,5, ИК-спектр:
3 СО кислоты: 1695 см, 4. CO кетона: 1665 см .
ЯМР-спектр: уширенный 1 протон кислоты: 8 м.д.; муль. типлет 5 ароматических протонов 7,4 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,25 м.д.
Вычислено, %: С 60,91; Н 3,61; Cl 21,15.
Найдено, %: С 60,96; Н 3,60; Cl 20,99.
Метиловый эфир: CiqHr4ClqO .
T. кип. 200 — 215 С/0,6 — 0,7 мм рт. ст.
ИК-спектр:
4 СО сложного эфира: 1740 см ; 9 СО кетона: 1670 см з.
ЯМР-спектр: ! ароматический протон: 7,6 мд.; уширенный 5 ароматических протонов: 7,3 м.д.; пик
3 протона ОСНз. 3,65 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,2 м.д.
Метил- (5-никотиноилиндан-2) -карбоксилат.
Сг 7Н1 в КОЗ
Т. кип. 200 C/0,6 мм рт. ст; т. пл. 68,5—
70,5 С.
ИК-спектр:
4 СО сложного эфира: 1740 см, 4 СО кетона: 1650 см"
ЯМР-спектр: уширенный 1 ароматический протон: 9,1 м,д.; мультиплет 1 ароматический протон: 9 мд.; мультиплет 1 ароматический протон: 8,1 м.д.; мультиплет 4 ароматических протона: 7,5 мд.;. пик 3 протона ОСНз . 3,7 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,3 м.д.
Вычислено, %: С 72,58; Н 5,38; Й 4,98
Найдено, %: С 75,53; Н 5,39; N 4,98.
Метил- (5- (3 -теноил) -индан-2) -карбоксилат.
С) вН14ЬзВ
Т. кип. 200-210 С/0,9 мм рт. ст.; т.йл.
77,5-79 С.
ИК-спектр:
1 СО сложного эфира: 1740 см ; 1 СО кетона; 1640 см з.
ЯМР- спектр: мультиплет 1 ароматических протон: 7,9 м,д.; мультиплет З,ароматических протона: 7,6 мд.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,3 м.д.;
rDrK 3 протона ОСНз, 3,7 м.д.: пик 5 протонов индана: 3,3 м.д.
Вычислено, %: С 67,13; Н 4,93; $11,20.
Найдено, %: С 67,08; Н 5,06; S 11,14.
5- (3 -Теноил)-индан- 2-карболовая кислота.
1О Сг зН1г0з$
Т. rrtr. 128,5-130 С (в капиллярной трубке)
ИК- спектр:
4 ОН: 3500 —; «1 СО кислоты:
17!5 см ; 1 СО кетона; 1650 см 1.
15 ЯМР- спектр: мультиплет 1 ароматический протон: 8 м.д.; мультиплет 3 ароматических протона; 765 м.д,; мультиплет 2 ароматических протона: 7,35 м.д.; уширенный 5 протонов индана: 3,4 м.д.
2О Вычислено, %: С 66,15; Н 444; S !1,78
Найдено, %: С 66,08; Н 4,44; S 11,75
5-(4 -Аминобенэонл)-индан-2-карбоновая кислота.
С> 7111 вйОз
Т. пл. 212-213 С (в капиллярной трубке)
ИК-спектр:
4 Н: 3460-3350см ; 9 СО: 1690 см" .
ЯМР-спектр:
30 уширенный 5 ароматических протонов: в сторону 7,4 м.д.; дублет 2 ароматических протона: в сторону 6,6 м.д.; уширеннын 5 протонов индана: в сторону 3,2 м.д.
Вычислено, %: С 72,58; Н 5,38; М 4,98
Найдено, %: С 72,49; Н 5,53; и 4,89.
Метиловый эфир: CrrrHr тйОз
Т. пл. 98 — 100 C (в капиллярной трубке)
Ик-спектр:
4 NH: 3450 — 3350 — 3240 см", g, СО эфира:
4 1730 см ; 1 СО кетона: 1640 см
ЯМР-спектр: мультиплет 5 протонов ароматических:
7,5 м.д.; Дублет 2 ароматических протона:
6,6 м.д.; уширенный 2 протона NH . 5,5 м.д.;
4 пик 3 протона ОСНз 3,7 м,д.; уширенный 5 протонов индана: 3,3 м.д.
5- (4 -Фенилбенэоил) -индан-2-карболовая кислота.
СгзНг враз
Т. пл. 187 — 189 С (в калиллярной трубке)
ИК- спектр: ч СО кислоты: 1700 см" ; т СО кетона:
1645 см з; 5 Н ароматических соседних;
700 — 750 см .
5S
ЯМ1 -спектр: мультиплет 12 ароматических протонов:
7,6 м.д.; пик 5 ротснюв индана: 3,35 м.д
Вычислено, %: С 30,69; Н 5,30
Найдено, %: С 80,43; Н 5,43
ЯМР-спектр: мультиплет 7 ароматических протонов: между 7 и 7,8 м.д.; уширенный 1 протон ОН: зо .10,3 м.д.; пик 3 протона ОСНЗ . 3,7 м.д.; уширенный 5 протонов индана: 3,35 мд.
Вычислено, %: С 72,96; Н 5,44
Найдено, o . С 72,98; Н 5,38.
5- (2 -Фуроил) -индан-2-карбоновая кислота
Э
С„Н„О.
Т. пл. 168,5-170,5 C (в капиллярной трубке) .
ИК-спектр:
40 СО кислоты: 1695 см" ; l СО кетона:
1630 см 1.
ЯМР-спектр: уширенный 1 протон кислоты: 9,6 мд.; мультиплет 3 ароматических протона: 7,8 мд.; 4 мультиплет 2 ароматических протона: 7,4 м.д.; мультиплет 1 ароматический протон: 6,6 мд.; уширенный 5 протонов индана: 3,35 мд.
Вычислено, %: С 70,29; Н 4,72 Найдено, %: С 70,05; Н 5,11
5-(3 -Фуроил) -индан-2-карбоновая кислота
С14H> i
Т. пл. 125-126, 5 С (в капиллярной трубке)
ИК-спектр . ч СО кислоты: 1700 см", Ф. СО кетона:
1645 с
ЯМР-спектр: уширенный 1 протон кислоты: 10 мд.; мультиплет 1 ароматический протон: 7,95 м.д.;
5- (3 -Метоксибенэоил) -индан-2- карбоновая кислота.
С1аН> g04
Т. пл. 126-128 С (в капиллярной трубке).
Кислотное число: теоретически 188; найдено 184.
ИК-спектр:
4 С0 кислоты: 1720 см" ; 4 СО кетона:
1680 см"1.
ЯМР-спектр: мультиплет 2 ароматических протона:
7,65 м.д.; мультиппет 5 ароматических протонов: 7,3 м,д.; уширенный 1 протон ОН:
107 м.д,; пик 3 протона ОСНЗ. 385 м.д.; пик 5 протонов индана: 3,4 м.д.
Вычислено, %: С 72,96; Н 5,44
Найдено, %: С 73,03; Н 5,47
Метиловый эфир: С1 9Н1804
Т. кип. 255 — 240 С/0,9 — 1,1 мм рт. ст.
5- (2 -Меток сибенэоил) - индан-2-карбоновая кислота
С1вй1404
Т. пл. 128 — 130 С (в капиллярной трубке)
ИК-спектр:
1 СО кислоты: 1700 см 1; 4 С0 кетона:
11650 см ; 4 Н соседних ароматических .
750 см 1
688! ! о .го
2l 12 мультиплет 2 ароматических протона: 7,7 мд ° мульп плет 1 ароматический протон: 7,55 м.д.; мультиплет 1 ароматический протон: 7,35 м д. мультиплет 1 ароматическии протон. 6,9 мд., уширенный 5 протонов индана: 3,4 мд.
Вычислено, %: С 70,29; Н 4,72
Найдено, %: С 69,86; Н 4,93
Метиловый эфир: С„Н1404
Т. кип, .140-170 С/0,08 — 0,6 мм рт. ст.
ИК-спектр: т СО сложного эфира: 1735 см ; т СО . кетона: 1645 см
ЯМР-спектр: мультиплет 1 ароматический протон: 7,9 мд.; мультиплет 2 ароматических протона: 765 м.д.; мультиплет 1 ароматический протон: 7,5 м.д.; мультиплет 1 ароматический протон: 7,3 м.д.; мультиплет 1 ароматический протон: 685 мд.; пик 3 протона ОСН,; 3,75 м.д.; уширенный
5 протонов индана: 3,3 м,д.
5- (4 -Этоксибенэоил) -индан-2- карбоновая кислота.
С1дН во4
T. пл. 140 — 142 С (в капиллярной трубке)
ИК-спектр:
4 СО кислоты: 1700 см, 4 СО кетона: !
1645 см 1
ЯМР-спектр: пик 1 протон кислоты: 11 м.д.; дублет 2 ароматических протона: 7,85 м. д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,5 м.д.; мультиплет 1 ароматический протон: 7,3 м. д,; дублет 2 ароматических протона: 6,85 м.д.; квадруплет этиловая группа: 4,1 м.д.; уширенный
5 протонов иидана: 3,35 м.д.; триплет этиловая группа: 1,5 м.д.
Вычислено, %: С 73,54; Н 5,85
Найдено, %: С 73,16; Н 5,88
Мепшовый эфир: С ОН,е04
Т. кип. 225-230 С/0,8 мм рт. ст.
ИК-спектр:
4 СО сложного эфира: 1730 см ; 4 С0 кетона: 1640 см .
5- (3,4-Дихлорбенэоил) -иллан.2-карболовая кислота.
С„Н„1!,О, Т. пл, 166-168 С (в капиллярной трубке)
ИК-спектр:
4 СО кислоты 1710; 1 СО кетона:
1655 см .
ЯМР- спектр: мультиплет 1 ароматический протон 7,85 м.д.; мультиплет 6 протонов: 7,5 мд.; уширенный
5 протонов индана: 3,35 мд.
Вычислено,%: С 60,91; H 3,61; С! 21,15
Найдено, %: С 60,93; Н 3,63; Cl 21,09.
МЕтИПОВЫИ Эфнр: -С1 аН 4
688!2!
25 зо
СНБО СО
4О
1 . кип. 220-240 С/0,9 — 1,2 мм рт,ст.
ИК-спектр:
1 СО сложного эфира: 1745 см ; 4 СО кетона: 1665 см .
ЯМР-спектр:
5 мультиплет 1 ароматический протон:
7,9 м.д.; мультиплет 5 ароматических протонов: 7,5 м,д.; пик 3 протона ОСН,: 3,8 м.д.; пик 5 протонов индиана: 3,35 м.д.
5- (2 - (5 -Метил) теноил) -нндан-2-карбоновая О кислота
Ci 6 44О38
Т. пл. !65 — 166 С (в капиллярной трубке)
ИК. спектр:
" СО: 1710 см !5
ЯМР-спектр: уширенный 1 протон кислоты: 9,5 м.д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,65 м. д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,45 м. д,; мультиплет 1 ароматический протон: 6,8 мд.; 2О уширенный 5 протонов индана: 3,35 мд„ пик 3 протона метила: 2,6 м.д.
Вычислено, %: С 67,13; Н 4,93„8 11,20.
Найдено, %: С 67,10; Н 4,99; В 11 08
Метиловый эфир: СЗ,Н 603$
Т. кип. 190 — 210 С/0,3 мм рт. ст.
ИК-спектр:
g СО эфира: 1745 см ; 1 СО кетона: кетон
1640 см
ЯМР-спектр: мультиплет 2 ароматических протона:
7,65 м.д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,; мультиплет 1 ароматический протон: 6,8 мд.; пик 3 протона OCH3 .
3,7 м.д.; уширенный 5 протонов индана:
3,35 мд.; пик 3 протона СН3. 2,55 м.д.
5- (2- (5-Хлор) -теиоил) -индан-.2- карбоновая кислота.
С,Н3, С!Оз 8
Т. пл. 140-141 C (в капиллярной трубке)
ИК- спектр:
1 СО кислоты: 1710 см ; СО кетона: 1630 см
ЯМР-спектр: уширенный 1 протон кислоты: 9,5 м.д.; мультиплет 2 ароматических протона:
7,6 м.д.; мультиплет 2 ароматических протона: 7,4 м.д.; дублет 1 ароматический про50 тон: 6,95 м.д.; уширенный 5 протонов индана: 385 м.д.
Вычислено, %: С 58,72; Н 3,61; С! 11,56;
S 10,45
Найдено, %: С 58,86; Н 3,48; Cl 11,61; $ !045
Этиловыи эфир: С Н33С!038
Т. кип. 200 — 210 С/0,3 — 0,35 мм рт. ст.
ИК-спектр:.!4
4 СО эфира: 1740 см ; g CO кетона:
1635 см
ЯМР- спектр: мультиплет 2 ароматических протона: 7,5 м. д.: мультиплет 2 ароматических протона: 7,4 м.д.; дублет 1 ароматический протон: 6,95 м.д.; пик 3 протона ОСН3.. 3,7 мд.; уширенный
5 протонов видана: 335 м.д.
5- (4 -Ацетомидобенэоил) - нндан-2-карбоновая кислота
С 9 Н3 7М04
Т. пл. 204 — 205 С (в. капиллярной трубке)
ИК-спектр:
4 NH: 3340 см ; т СО кислоты: !
720 см, CO: 1650 см .
ЯМР-спектр: пик 4 ароматических протона: 7,7 м.д.; мультиплет 3 ароматических протона: 7,4 мд.; уширенный 5 протонов индана: 3„ 5 м.д.; пик 3 протона СН3. 2,2 м.д.
Вычислено, %: С 70,58; Н 5,30; N 4,33
Найдено, %: С 70,56; Н 5,49; N 4,29
Метиловый эфир: С3еН, НО
Т. пл. 139 — 140 C (в капиллярной трубке)
ИК-спектр:
4 NH: 3250 см ; 9 СО сложного эфира;
1730 см ; СО: 1650 см" .
Пример 3. 5-(4 -Метоксибензоил)-индан-2-карбоновая кислота
С3 аН1604 ,Мол. вес. 296,31
4- (4 -Метоксибенэоил) -1,2 -диметилбенэол ..
С,бН,603
В реактор емкостью 500 см, снабженный мешалкой и холодильником, вводят последовательно 135 г (1,272 моля) ) о-ксилола, 1,27 г оксида цинка, 108,5 r (0,636 моля) метокси-4-бензоилхлорида. Смесь нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником, извлекают водой и едким натром, экстрагируют бензолом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют фильтрат и остаток перегоняют. Собирают фракцию с т. кип. 185 С/
/0,75 мм рт. ст.
4- (4 -Метоксибензоил) -1,2-бнс- (бромметил)-бензол.
С! б Н1 4 Ь Г3 03
В реактор емкостью 2 л, снабженный мешалкой, холодильником, воронкой для брома и термометром, вводят последовательно
100,2 г (0,425 моля) 4- (4 -метоксибензоил)-1,2-днметилбензола, 166 г (0,425 моля +
+ 10%) N-бромсукцинимида, 565 см четы688121
СО
QONU=C g СНуОН
C 9H»NO
Мол. вас. 309,35.
50 реххлористого углерода. Нагревают с обратным холодильником и добавляют маленькими порциями 17 г а,а- азобисизобетиронитрила.
Продолжают нагрев с обратным холодильником в течение еще 30 мин, фильтруют образовав5 шиися о-адок и концентрируют фильтрат. Получают вязкое масло, которое используют в неочищенном виде в следующей стадии.
Этил- (5- (4 -метоксибенэоип) -индан-2,2) -дикарбоксилат.
Сг 3 Нг 4 06
В реактор емкостью 2 л, оборудованный мешалкой, холодильником и воронкой дпя брома, последовательно вводят 210 смз этилкарбоната, 50,5 г (0,850 моля + 10%) метилата натрия и 68 г (0,425 моля) этилмалоната.
Происходит нагревание смеси. Смесь оставляют реагировать в течение 30 мин, затем добавляют раствор 169 г (0,425 моля) 4 -метоксибензоил-1,2-бис- (бромметил) -бензола в
425 см этилкарбоната. Нагревают с обрат ным холодильником в течение 9 ч, оставляют охладиться, разбавляют подкисленной водой, декантируют этипкарбонат, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют 25 фильтрат. Полученный продукт используют в неочищенном виде в следующей стадии.
5- (4 -Метоксибензоил) -индан-2,2-дикарбоновая кислота
С„Н„О, 30
В реактор емкостью 2 л, оборудованный мешалкой и холодильником, вводят 168 г (О 425 моля) этип- (5- (4 -метоксибензоил)-индан-2,2) -дикарбоксилата, 1200 смз этанола, раствор 119 г (2,125 моля) едкого кали в 55 740 см воды. Нагревают в течение 45 мин с обратным холодильником, отгоняют спирт, разбавляют водой, промывают эфиром в щелочной среде, переводят в подкисленную водную фазу, экстрагируют эфиром, сушат 40 экстракт над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фиттьтрат. Получают твердое тестообраэное вещество, которое используют . в неочищенном виде в следующей стадии.
5- (4 -Метоксибензоип) - индан-2-карбоновая. 45 кислота.
С НО
В реактор емкостью 2 л, оборудованный мешапкой и холодильником, вводят 77,5 г (0,228 моля) неочищенной кислоты и
1070 смэ концентрированной хлористоводородной кислоты. Нагревают с обратным холодкпьником в течение 15 ч. После охлаждения экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия, фильтруют и концепт. рнруют фильтрат. Получают тестообразное твердое вещество, которое после кристаллизации нз этипацетата плавится при 149 — 151 C
16 (в капиллярной трубке), Если очистка кислоты методом кристаллизации представляет затруднения, можно, например, превратить ее в метиловый эфир и очистить его перегонкой (т. кип. 218 С/0,67 мм рт. ст.), затем подвергнуть гидролизу водно-спиртовым раствором едкого кали известными приемами.
Полученная кислота легче подвергается очистке.
Кислотное число: теоретически 189; найдено 186.
ИК-спектр:
4 СО кислоты: 1710 см, ) СО кетона:
1650 см .
Вычислено, %: С 72,96; Н 5,44
Найдено, %: С 73,10; Н 5,48
Пример 4, 5-Бензоил-N-(2 -оксиэтил)-индан-2-карбоксамид.
В реактор емкостью 250 см, оборудованный мешалкой, холодильником, воронкой дпя брома и термометром, вводят 6,2 г (0,084 моля + 20%) монозтиноламина в
30 см диоксана. При 15 — 20 С медленно добавляют раствор !2,2 г (0,042 моля) хлоран: гидрида 5-бензонлиндан-2-карбоновой кислоты (полученной действием хлористого тионипа на кислоту) в 30 смз диоксана. Смесь оставляют перемешиваться в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем выливают ее в ледяную подкисленную воду. Отделяется беловатое масло, которое затем кристаллизуется. Путем повторной кристаллизации иэ . ацетона получают твердое вещество, которое плавится при температуре 106 — 107 С (в капиплярной трубке).
ИК-спектра: т NH ÎÍ: 3300 см ; т СО: 1640 см ;
5 ароматических соседник атомов Н: 695—
725 см
Вычислено, %: С 73,77; Н 6,19; N 4,53
Найдено, %: С 73,89; Н 6,16; N 4,44
Пример 5. N,N-Hameraveto-2-этил- (5-бензоипиндан) - карбоксилат.
Сг з Нг тйОз
Мол. вес. 365,46
В реактор емкостью 250 смэ, оборудованный мешалкой, холодильником и воронкой
688121 IS (т.кип. 210 — 22(ГС/0,5 мм рт. ст.) . Путем перевода в оксалат получают твердое вещество, которое после кристаллизации из смеси ацетон-этанол плавится при 141 — 143 С (в каIIRJHIBpHoH трубке).
Кислотное число: теоретически 244; найдено: 239.
ИК-спектр:
4 СО сложного эфира: 1735 см ; 4 СО
1î кетона: 1655 см
Вычислено, %: С 65,92; Н 6,42; и 3,08
Найдено, %: С 65,88; Н 6,30; N 3,10.
Пример 6. Циннамамид-2 -этил-5-бензоилиндан-2-карбоксилат.
О
СО0 СЯ СНу ЯН СО СБ=СБ зе з 1ч04
Мол. вес. 439,49
В реактор емкостью 250 см, оборудован- гв ный мешалкой и.холодильником, последовательно вводят 5,55 г (0,29 моля) й-(2 -оксиэтил)циннамамида, 70 смэ бенэола, 8,25 г (0,029 моля) хлорангидрида 5-бенэоилиндан-2-карбоновой кислоты и 3,1 г (0,029 моля + 25
+ 5%) триэтиламина. Нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат концентрируют и кристаллизуют остаток иэ . смеси этилацетат-гексан. Получают твердое вещество, плавящегося при 117, 5 — 118 С (в капиллярной трубке).
ИК-спектр:
NH: 3280 см ; 4 СО сложного эфира:
1735 см" ; т СО: 1650 см ; 5 ароматических соседних Н: 730 — 700 см
ЯМР-спектр:
Уширенный 13 протонов ароматических +
+ протон СН=СН транс: в сторону 7,5 м.д.;
1 дублет + 1 протон СН=СН транс; 6,42м.д.;
1 протон NH: 6,3 м.д.; 1 триплет 2 протона СН : 4,; 1 триплет 2 протона СН,:
3,8 мд.; 5 протонов индана: 3,35 м.д.
Вычислено, %: С 76,51; Н 5,73; N 3,19.
Найдено, %: С 76,43; Н 5,93; N 3,13
Пример 7. 4-Бенэоил-о-ксилол
Формула изобретения
О:.7-ооон, О С15Н140
Мол. вес. 210,26. 5о
%.;йх3. СООИ, 17 для брома, последовательно вводят 11,5 r (0,043 моля) 5-бензоилиндан-2-карбоновой кислоты, 110 смэ изопропанола, 7,15 г (0,043 моля + 20%) карбоната калия, 7,40 r (0,043 моля) хлоргидрата хлорэтилдиэтиламина, растворенного в 70 см изопропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения изопропанол отгоняют в вакууме, разбавляют водой и промывают эфиром в кислой среде. Переводят в подщелоченную водную фазу, экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия
Фильтруют и фильтрат упаривают. После пере.гонки остатка получают вязкое масло
Кроме известного способа, основанного на применении оксида цинка, данное вещество можно получить следующим образом: в реакторе емкостью 250 смз, оборудованный холодильником, воронкой для брома, трубкой для выделения азота, готовят раствор
Гриньяра из 4,7 г (0,234 моля) магния, 43,3 г (0,234 моля) 4-бром-о-ксилола, 150 см тетрагидрофурана. После растворения магния этот раствор добавляют при 0 С к 29,8 г (0,212 моля) хлористого бензоила в 100 смэ тетрагидрофурана. После выдержки в течение
1 ч при GС,,в течение 18 ч при температуре окружающей среды, гидролиза, экстракцни эфиром сушки над сульфатом натрия, фильтрования, упаривания и перегонки остатка получают масло, свойства которого соответствуют свойствам известного 4-бензоил-о-ксилола.
Способ получения инданкарбоновых кислот формулы в которой R — арильная группа, содержащая до С» атомов углерода, 5- или 6-членную гетероарильную содержащую азот, серу или кислород группу нли циклоалкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшей алкоксигруппой, амино-,; диалкиламино-, ацетамидо-, нитрогруппой, фенилом, или их солей, эфиров, аминоэфиров или амидов, отличающийся тем, что соединение формулы
Редактор Т. Загребельная
Заказ 5759/55 Тираж 513 . Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R — низший алкил, подвергают взаимодействию с ароилгалогенидом формулы R — СОХ, где R имеет указанные значения, Х вЂ” атом галогена, в условиях реакции Фриделя-Крафтса или в присутствии окиси цинка и полученное соединение при необходимости подвергают щелочному гидролизу в
688121 20 водно-спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты, ее солей, эфиров. аминоэфиров или амидов.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент СССР по заявке Х 2108439, кл. С 07 С 63/42, 1975.
Составитель E. Щипанова
Техред З.Фанта Корректор Е. Лукач