Способ получения тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот или их оптических изомеров или их солей

Способ получения тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот или их оптических изомеров или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

«i) 691()93

Соеоз Советскик

Социаиистнчеакик

Рве у

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту

2445 202/ (22) Заявлено 1201.78 (23)/2563098/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 495/02

A 61 К 31/38 (23) Приоритет2801.77(32) 20.07.76

16.12,76 (31) 7637858 " (ЗЗ) Франция

7622066

Опубликовано 05.10.79.Бюллетень,% 37

Государственный комитет ссср но деяам изобретений и открытий (53) УДК 547 ° 737 (088.8) Дата опубликования описания 0510.79 (72) Авторы изобретеняя

Иностранцы

Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж и .Клод Жаме (Франция) Инострайная фирма Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОТИЕНИЛКАРБОНИЛФЕНИЛАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ

ИЭОМЕРОВ„ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 .-Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе тиенотиенилк арбонилфенилалкановых кислот общей формулы

А СО W ЯНСООН (Х), К где R - водор6д или низший алкил;

A - радикал тиено-(2, 3- ф)-тиенил-2 или тиено- (3, 2- 1> ) -тиенил-2, или их оптических изомеров, или их солей, проявляющих биологическую активность. ш

Известен способ получения карбоновых кислот,,заключающийся в нагревании дикарбоновой кислоты в присутствии меди (1).

Использование известной реакции З) позволяет получать новые биологически активные тиенотиенилкарбонилфенилалкановые кислоты обшей формулы (1), обладающие ценными свойствами.

И

Цель изобретения — способ получе= ния новых тиенотиеиилкарбонилфенилалкановых кислот обшей формулы (1), обладающих высокой фармакологической активностью. ЗО

Поставленная цель доотигается тем, что соединение обшей формулы

A са снсоон

{ И

Ь где R имеет вышеуказанное значение;

A — радикалы тиено- (2, 3- $ ) -тие нил-2 или тиено- (3. 2- т) ) -тиенил-2, замешенные карбоксильной группой, нагревают в присутствии меди при температуре 160-290 С и при необходимости раздеЛяют на оптические изомеры с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или s виде соли.

Процесс предпочтительно проводят в таком растворителе, как хинолвн или дифенилавый эфир.

Пример 1. Смесь из 24 г

5-карбокси-2-тиено.-(2,3- Q)-тиенил-3карбонилфенилуксусной кйслоты, 4 г порсшкообразной меди и 10() г песка

Фонтэнбло нагревают при 290 С в течение 1 ч. После охлаждения. реакци-. онную смесь прсвывают пять раэ(350.мл (в целом) хлористого метилена, которую экстрагируют пять раз 400 мп (в целом) водного 10%-ного раствора карбоната натрия. Объединенные водные

6 91093

Пример 2. 14 r 2- (5-карбок си-2-тиено- (2, 3-1т) -тиенил-3-карбонилфенил)-пропионовой кислоты, 3,5 г порошкообразной меди и 1,5 г медных опилок суспендируют в 60 мл дифенилового "эфира и нагревают при "

250 С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют

100 мл хлористого метилена, добавляют 1 r растительной сажи и фильтруют. Фильтрат экстрагируют три раза. 150:мл (в целом) 10%-ного водного раствора: карбоната натрия,:затем промывают два раза 1.00 мл (в центом) дистиллированной воды. Соедийенные водные фазы подкисляют до рй 1 добавлением 12 н. соляной кислоты и экстрагирувт четыре раза 200 мл (в целом) хлористого метйттена.

Соединенные экстракты промывают три раза 90 мл дистиллйрсванной во- - ды„ высушивают безводным сульфагом натрия и выпаривают, Получайт 7,5 r неочищенной 2-(2-тиено-(2,З-Ы -тиенил-3-карбонилфенил)-пропитоновой кислоты в виде масла. 20 г 2- 2-тиено-(2,3-ф)-тиейил-2)-,3,-карбонилфенил.j - пропионовой кислоты растворяет в 100 мл:абсолют- йог о з,тан ола и добавля ют 33,5 см. свежеприготовлениого"1,7 и этанолт.НОГО раСтВОра ЭтИЛата НатрИя. ПОС-. ле охлаждения в течение 1 ч при

4 С кристаллы отделяют, прсйывают : два раза .40 мл (в целом> охлаждейного абсолвтного этанола и высуьявают ттрн ттойижеином давлении (20 мм:рт,ст) при температуре 20 С в прйсутствии

i ÈäðÎîêöÑè êàëèÿ в таблетках..Получают 15 г,соли натрйя 2-.. (2-тиено- (2;3 б)--тиенил)-3-карбонилФенйл) -прояяоновой кислота, т. пл.

2>84С2-. )(5-карбокои-2-тиено-(2,3- 4)—

- тиейил) -3-карбонилфенил ) -пропионовув кислотg йриготовят сттедующим образом.

36 r метил-2 ((5-метоксикарбонил-2-тиено-(2,3-Ъ) -тиенил) -3-карбонилфенил)-пропионата, растворенные в смеси 26,4 г .гидроокиси ка-лия в таблетках, 160 мл диетиллирОванной:воды и 400 мл этанола, перемеШивают 17 ч, при температуре 20 С.

Образовавшуюся суспензив разбавляют 800 мл дистйллированной воды и .-фильтруют. фильтрат перемешивают с

3 г растйтельной сажи и Фильтруют.

Полученный раствор добавляют пО каплям к 400 мл водного 5 н. раст-. вора- соляной киолоты, охлаждейного на ледяной бане, причем скорость добавлейия регулируется таким образом, чтобы температура среды оставалась ниже 10 С. Реакционную смесь перемешивают eiae 1 ч в ледяной бане,,затем появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза 150 мл (в целом) дистиллирован .ной воды и выс .тивают на воздухе, Получают 24, 3 г неочищенной 2-(5-карбок си-2-тиейс- (2, 3-Ъ) -тиенил-3-карбо нил фен ил) - проп ионовой кислоты, т. пл. 244 С.

Этот продукт растворяют в б00 мл кипящего метанола с добавлением

5 r растительной сажи, фильтруют горячим, фильтрат охлаждают при перемещивании приблизительно до 20 С . и затем охлаждают при 4 С в течение о

1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют физтьтрацией, промывают дважды 40 мл (в целом) охлажденного метанола и высушивают при пониженном давлении (200 мл рт. ст,) ° в присутствии гид- .

Роокиси калия в таблетках. Получают

12,3 г 2-(5-карбокси-2-тнено-(2,3- b)-тиенил-3-карбонилфенил)-пропионовой кислоты т. пл. 248 C. осле концентрирования маточных растворов кристаллизации до половины их объема, охлаждейия,: отделения появившихся кристаллов, промывания ,-,: и высушйвания можно выделить 5,2 г продукта плавящегося при 247 С.

Метил-2-(5-метоксикарбонил-2-тиено-(2,3-ф)-тиенил-3-карбонилфенил)— пропионат может быть приготовлен следующим образом.

30 46 г .".-(5-метоксикарбонил-2тиеяо-(2,3-Ы -тиенил-3-карбонилфенил)пропионитрила растворяют в смеси, состоящей из 280мл метанола и 550кл хлористого метилена. Этот раствор, охлажденный в ледяной бане, насыша35 ют сильным током хлористого водоро-. да в течение ?,5 ч., затеи выдерживают. 2- (5-Метоксикарбонил-2-тиено- >

-(2, 3-Ы -тиенил-3-карбонилфенил) -про17 ч при 4 С. К реакционной смеси добавляют 500 мл дистиллированной

Щ воды и смесь постепенно нагревак1т ..при одновременной отгонке хлористого метилена до температуры 70 С, которую выдерживают еще полчаса.

После охлаждения смесь экстрагируют

45 три раза 600 мл (в целом) хлористо-: го метилена. Соединенные экстракты промывают два раза 200 мл (в целом) дистиллированной йоды, высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный маслянистый остаток (50 г) растворяют в 150 мл. кипящего метанола. После охлаждения, начала кристаллизации и выдерживания в течение 2 ч. при 4 С появившйеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза 50 мл (в целом) охлажденного метанола и высушивают при . пойижейном давлении (20 мм рт. ст.) в присутствии гидроокиси. калия в таблетках. Получают, 40 г метил-2Щ -(5-метоксикарбонил-2-тиейо-(2, З-b) тиенил)-3-карбонилфенил-пропионата, т, пл. 122 С.

691093

35

После охлаждения,. йачала кристалли40 зации и выдерживания в течение 1 ч о при 4 С появившиеся кристаллы отдепионитрил может быть приготовлен следующим образом, К смеси, состоящей из 39,6 г метил-2-тиено-(2,3-Ы -тиофен-карбоксилата и 38,7 г 2-(3-хлорформил-фенил)-пропионитрила в 1000 мл хлористого метилена добавляют маленькйми порциями в течение ТД ч прй .

20 С 134 r безводного хлористого алюминия. Реакциойную смесь перемешивают 17 ч при температуре около

20 С, затем гидролизуют осторожно добавлением. .в течение 2 ч 500 мл водного 1 н. раствора соляной кйслоты при поддержании внутренней температуры 20 C.

Раствор в хлористом метилене отдеЛяют декантацией, промывают дважды 1000 мл (в целом) дистиллированной. воды,. высушивают судьФ г ом иат-. рия в присутствии 10 г растит@;ьйбй" сажи, фильтруют и.выпаривают. Оста-. ток растворяют в 125 мл кипящего ацетонитрила. После охлаждения, на. Фала крйсталлизацйи и выдерживания в течение 2 ч при 4 С пОявившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза 100 мл (в целом) охлажденного ацетонитрила и высущивают при пониженном давлении {20 мм рт, ст.) при: температуре близкой к 20ОС в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 46:r

2-(5-метоксикарбонилтиена-(2,"3-Ь) - тиенил-2/3-карбонилфенил-J-- пропионитрила, т. пл. 163 С.

Метил-2-тиено-(2,3-6)-тиофенкарбоксилат может быть приготовлен следуйщим образом.

Сильный ток хлористого водорода

;пропускают в суспензию,. состоящую. из 100 .г 2-тиено-(2,3-Ь) -тиофенкар- боновой кислоты в 1360 мл метанола . Смесь постепенно нагревают примерно в течение 1 ч. до кипения, ки,пятят 6 ч.в токе хлористого водоро" да, затем реакциойную смесь концентрируют путем отгонки метанола при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) до половийы ее обьема. Остаток выливают в 2000 мл дистиллированной воды и экстрагируют четыре раза

1000 мл (в целом) хлористого метилена. ЭкСтракты сушат безводным сульфатом натрия, перемешивают с

3-г растительной сажи, фильтруют и

Выпаривают. Остатбк (131,5 г) растворяют;в 500 мл кипящего.диизопропиловог о эфира и поддерживают в кипящем состоянии в течение 1 ч. с 1 г растительной сажи. После фильтрации горячим раствор охлаждают 1 ч при

4 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают дважды

100 мл (в целом) охлажденного диизопропйлового эфира, сушат при пониженном давлении (20 мм рт; ст.).

Получают 57,8 r продукта с темпера5

15

8 турой плавления 101 С, который растворяют в 400 мл.кипящего метанола.

Раствор охлаждают 1 ч при 4 С. Появившиеся кристаллы отделяют Фильт- . рацией, промывают два раза 100 мл (в целом) охлажденного метанола и . высушивают при пониженном давлении (20 мм рт„ ст.) в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают

50 r метил-2-тиено-(2,3- 4) -тиофенкарбоксилата с т. пл. 107 С.

Пример 3. 15,6 г 2-(5-карбокситиено-(2,3-Ф)-тиенил-3-карбонилфенил)-масляной кислоты и 1 г порошкообразнОй меди суспендируют в

150 см хинолина и нагревают при

19,5-200 С B течение 20 мин, затем

10 мин кипятят. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 300 г льда и 100 мл водного 12 н. раство-, ра соляной кислоты и экстрагируют три раза 600 мл (в целом) хлористого метилена. Соединенные экстракты промывают три раза 300 мл (в целом) дистиллированной воды, затем экстрагиру1от два раза 40 мл (в целом) 2 н. водного раствора гйдроокиси натрия и три раза,600 мл (в целом) дистиллйрованной воды. Соединенные водные фазы подкисляют z(o рН 1 добавлением водного 12 н. раствора соляной кислоты и экстрагируют три раза 450 мл (в целом) хлористого метилена. Соединенные:экстракты промывают три раза 300 мл (a целом) дистиллирован-. ной воды, сушат .безводньм сульфатом натрия в присутствии 5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают.

Полученный остаток; (9,3 r) растворяют в 70 мл кипящего ацетонитрила. ляют фильтрацией, промывают один ра3 15 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (20 MM рт.cT,) в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 7, 8 г неочищенной 2-((2-тиено-(2,3-Ы -тиенил-3-карбонилфенил)масляной кислоты с т, пл. 143 С.

9 г неочищенной 2-(2-тиено-(2,3-Ъ) -тиенил-3-карбонилфенил) -масляной кислоты растворяют в 80 мл кипящего ацетонитрила с добавлением 0,8r растительной сажи. После .Фильтрации горячим фильтрат охлаждают.при перемешивании примерно до 20 С, затем охлаждают при 4 С в течение

2 ч. Появившиеся. кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 20 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 7,8 г 2-(2-тиено-(2,3-Ь) †.тиенил-3-карбонилфенил)масляной кислоты, т. пл. 147 C.

691093

40

2- ((5-карбоксй-2-тиено- (2,3-Ытиенил-3-карбонилфенил) -масляная кислота может быть получена следующим образом.

19,1 r метил-2((5 -метоксикарбонил-2-тиено-:(2,3-3)-тиенил-3-карбонилфенил)-бутирата., суспендированные в смеси из 16,6 г гидроокиси калия в таблетках 75 мл дистиллированной воды И 200 мл этанола, перемешивают 48 ч при температуре, близкой к 20 С. Образовавшийся раствор разбавляют 300 мл дистиллированной воды, промывают три раза 600 мл эфира (в целом) добавляют 3 г растительной сах<Н, фильтруют H дббавл ют по каплям к 100 мл водного 5 н, раствора соляной кислоты, охлажден- ного иа ледяной бане. Скорость добавления регулируют таким образом, чтобы температура среды оставалась ниже 10 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза 150 мл (в целом) дистиллированной воды и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.с ) при температуре, близкой к 2ООС, в при» 25 сутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 15,8 г 2- )(5-карбокси-2-тиено-(2 3-1))-тиенил-3-карбонил1

О фенил))-масляной кислоты, т. пл. 240 С, Метил-2 (5-метоксикарбонил-тие- 30 но-(2, 3-(I) -тиЕнил-3-карбонилфенил))— бутират может быть получен следующим образом.

20 г 2-(5-метоксикарбонил-2-тие но-(2, З-Ъ).-тиенил-З-карбонилфенил) — 35 бутиронитрила растворяют в смеси, состоящей иэ 300 мл хлористого ме-. тилена и 150 мл метанола. Этот раствор охлаждают в ледяной бане, насыщают путем барботажа сильным током хлористого водорода в течение

4 ч., затем выдерживают 2 ч при 4 С.

Реакциоиную смесь, к которой добавлено 350 мл дистиллированной воды, нагревают. постепенно с одновременной отгоикой хлористого метилена 45 до температуры смеси 65 С, которую поддерживают .1 ч. После охлаждения появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза 50 мл (в целом) охлажденного метанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) в присутствии гидро- окиси калия в таблетках. Получают .19,1 г метил-2-(5-метоксикарбонил-

"2-тиено-(2,3-Ъ) -тиенил-3-карбонил- 55

Фенил)-бутирата, плавящегося при

143 С.

2-(5-метоксикарбонил-2-.тиено(2, 3-о)-тиенил-3-карбонилфенил)бутиронитрил может .быть приготовлен щ следующим образом.

К смеси, состоящей из 15,6 r метил-2-тиено-(2,3- Ь) -тиофенкарбоксилата и 16,3 r 2-(3-хлороформилфенил)бутиронитрила в 400 мл хлористого метилена, добавляют небольшими порциямн в течение 1 ч при температуре около 20 С 53,5 г безводного хлористого алюминия. Реакционную смесь перемешивают 5.ч при температуре, близкой к 20 С, затем выливают на

600 г измельченного льда, к которым добавлено 50 мл водного 12 н. раствора соляной кислбты.

Водную фазу экстрагируют два раза 600 мл (в целом) хлористого метилена. Соединенные экстракты промыва- ют три раза 900 мл (в целом) дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и высушивают . Полученный остаток растворяют в 100 Мл кипящего ацетонитрнла. После охлаждения, начала кристаллизации, выдерживания в течение

1 ч при 4 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза 30 мл (в целом) охлажденного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 20..r 2-(5-метокси-, карбоннл-2-тиено-(2,3-Ы -тиенил-3карбонилфенил)-бутиронитрила, т. пл.

130 С.

П р и м е p 4.12,5 г 2-(5-карбокси-2-тиено- (2 3-5) -тиенил-3-карбонил-

Феиил)-гексановой кислоты и 1 г порошкообразной меди суспендируют в

100 мл хинолина и нагревают при 165ОС а

35 мин. Температуру доводят до 190 С эа 10 мин, затем охлаждают, выливают в: смесь из 120 мл водного 12 н, раствора соляной кислоты и 400 мл дистиллированной воды и зкстрагиру- ют три раза 300 мл (в целом) метиленхлорида. Объедийениые экстракты промывают два раза 60 мл (в целом) водного 2 н. раствора соляной кислоты, потом три раза 90..мл (в целом) дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия в при- сутствии 0,,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают, Получают

11, 8 г неочишеннбй 2-(2-тиено-(2, 3-9)-тиенил-3-карбонилфенил)- гексановой. кислоты. ,22,8.г неочищенной 2-((2-тиено-(2,3-4--тиенил)-3-карбонилфенил)-гексановой кислоты растворяют при

50 С растворе. 4.мл этаноламина в

140 мл дистиллированной воды. После.охлаждения мутный раствор перемешивают с 2 г растительной сажи и фильтруют. Прозрачный фильтрат подкисляют до рН 1 водным 12 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют три раза 300 мл (в целом) хлористого метилена. Соединенные экстракты промывают три раза 150 мл (в целом) водного 2 н, раствора соляной кислоты, потом пять раз 250 мл (в целом) дистиллированной воды, высушивают,сульфатом натрия в присутст691093 12

BRH 0,5 г растительной:сажи, фильт- дистиллированной воды и постепенно руют и выпаривают.: Остаток (15 г)1 нагревают, с одновременной отгонкой растворяют в 90 мл кипящего ацето- хлористого метилена, до температуры иитрила н раствор фильтруют горячим. смеси 70ОС, которую поддерживают 2 ч.

После охлаждения в течение 1 ч при: После охлаждения смесь разбавляют

4аС появившиеся кристаллы отделяют 5 700 мл дистиллированной воды и экст,фильтрацией, промыва от три раза. 3() да рагируют три раза 600 мл (в целом) (в целом). охлажденного ацетонитрйла хлористого метилена. и высушивают при поннжeином давле- Соединенйые экстракты промывают нии .(20: мм:рт.ст.) в присутствии трй раза.. ЗОО мл (в целом) дистиллирогидроокиси калия в таблетках. Полу- ;)0 ванной воды, сушат безводным сульчают 12 r чистой 2- )(2-тиено-(2,3-3). Фатом натрия .s:присутствии 1 г pac-THeHHJr)-3-карбонжлфенйл -reKciHo". тительной:сажи фильтруют и вйпарир.... I

- вой кислоты, т. rm. 131 С.:: . вают. Остаток. (61 г) растзоряют в

2- ((5- карбокси-2-тиено- (2 3-Ь) — 120 мл кипящего метанола. после тиенил)-3-карбонилфенил -гексановая 1 охлаждения в течейие 1 ч.при 4 C кислота может быть приготовлена сле- . появившиеся крйсталлы отделяют.фильт15 дующим:образом.::;..-: ::::: : рацией, промйвают три раза 45 мл

29,6 г метил-2- ((5-мeтоксикapбо- (в целом).охлажденного метанола и нил-2-ткано»(2,З-Ъ)-тиеща -.„З=-йар ..„сушат при пониженйом давлении бонилфенил гексаноата, ЩспеМХ(йруЖт 20 мм рт.ст .)в прйсутствии гидроокив смеси 15:,5 г гидроокиси калия в. .. си калия в.таблетках. Получайт таблетках, 50 мл дистиллированной :, 34.,7 r метил-.2-((5-метоксикарбонил-.. воды и 100.мл зтайола,, перемешивают.. . -2-тиейо-(2,3-®-тиенил-З-карбонил17 ч Йри температуре, близкой к .20 С. . Фейил)-гексаноата, плавяшегося

Растворитехщ отгоняют"прн понижен- . <.при 95 С. ном давлении (300 мм рт. ст.) при » . 2-((5-Метоксикарбонил-2-тиено . 40-50 С и остатОк растворяют в 150 мл . -(2,3-Ь) -тиенил-Ç-карбонилфенил)-2-. дистиллированной воды. Полученный гексанонитрил получают сЛедующим обраСтвар перемешивают с 0,5 г расти- . : разом. тельной сажи, фильтруют и подкнсляют до рН добавлением водного 5 н. :,30 .: ? смеси 3 1,7 г метил-2-тиенораствара -соляйой кислоты. Появившие-.... -(RiЗ-Ы -тйОФейкарбоксилата н 39,5 г ся кристаллы отделяют фильтрацией, 2-(3-хлорФормилфенйл)-гексанонитрила промывают три.раза 150 мл (в целом) . s 800 мл хлорйстого метилена добав дистиллированной воды и сушат при . ляют небольшими Фракциями за 3 ч:при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) 35 .20 с приблизительно 106 г безводнопри-70, С в присутствии гидроокиси го.хлористого"алюминия. калия в таблетках.. Получают 28,4 г неочищенной 2-(5.-карбокси-2-тйенб- : . Смесь. первмешивают 17 ч при тем-(2, 3-53.- Téåíèà-3-карбонилфенил) -гек- пер4туре, близкой к 20 с, затем гйд сановой кислоты, т. цл. 200 C; 40 .ролйзуют.:Осторожно добавлением 1060 мл водного 2 н. раствора соляной

Эта кислота может быть очИЩеЙа,кислоты при по щержании внутренней следукщим образом. . :: .:. ::::::: . температуры 10 С, охлажденной снару- -, 14 г неочищенной 2- 1(5-карбокси"- жи ледяной баней. Йодйую фазу отде-2 -тиено-(2,3-Ъ).-тиeнйл)-,3-карбоиил- ляют декантацйей н вкстрагирувт . феиил -гексановой кислоты.-растворя- 4 три.раза 300 мл (в целом) хлористоют в 200.мл ацетона. Полученньб . : - го метилека,:Соединенные экстракты мутный раствор сушат безводньМ суль- промывают три раза 300 wi (в целом)

Фатом магйия, Фильтруют и.в апаРива- . ::- ди тиллировйнной воды, сушат безвод«Я0 ильтруют ют. получают 12,5 г. очищен@ой 2-(5"..:: иыч сульфатом.натрия в присутствии карбоксы-2-..тиено- (2, 3-b) -.тиенил-3; .0,5. г растительной сажи, фильтруют карбонилфенил).-гексановой кислоты, и выпаривают. Остаток (64 г) раствоо плавящейся .йри 216 С. ряют i 150 мл кипящеГо ацетонйтрила

Метил-2 )(5-метоксикарбонйл-тие-: и раствор перемешивают с 0,5 г расно-(2,;3-"и) -тиенил-2-) -карбонил-3- . титульной: сажи, фильтруют, затем фекилл - гексаноат может быть получе 1® охлаждают при 4 С в течение 1 ч. следувкйм образом. .. -: Появившиеся .кристаллы отделяют фильт53,3 г 2-:(5-метоксикарбонил-2- рацией, промывают три раза 60 мл тиеио- (2, 3-Ь) -тиенил-3-карбонилфе- (в целом) охлажденного ацетонитрила нил) - гексанонйтрила растворяют в и сушат при пониженном давлении смес. и 250 мл метанола и.500 мл хло- Щ (20 мм рт..ст.) в присутствии гидрористого метилена. Этот раствор. ох- . окиси калия в таблетках. Получают лаждают до -5 С и насыщают 6 и силь- 53,3 г 2-(5-метоксикарбонил-.2-тиеныи током хлористого водорода, за- но-(2,3-Ü)-тиенил-з-карбонилфенил)— тем выдерживают 17 ч при 4 С. K реак- .2-гексанонитркла, плавящегося прн ционной смеси затем добавляют 400 мл g5 131 с.

691093

13

Формула изобретения

Л СО СНСООН

I ®

Составитель Т. ЛеващОва

Редактор О. Филиппова Техред М.Келемещ Корректор О. Ковивская

Закаэ 5819/57 . Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москвау Ж-35, РауЫская наб.,-д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения тиенотиеннлкарбонилфенилалкаиовцх кислот общей формулы

MO СНС00Н И) ! где R - водород или низший алкил;

A - радикалы тиено-(2,3-5)-тие. нил-2- илн тиено- (3, 2 - Ь)-тиенил-,2, или их оптических изомеров, или их . солей, о т л .и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

1 где R имеет вышеуказанное значением

A - -радикалы тиено- (2,3-.Ы -тиенил-2- или тиено-(3,2-5)— тиенил-2, эамещенные к арбокСильной группой, нагревают .в присутствии меди при

5 -температуре 160-290 С и при необходимости разделяют на оптические изомеры с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в

Миде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейнганд-Хильгетаг. Методы .. эксперимента в .органической химии.

М; Химия,", 19Щ, ПриоРитет по признакам:

20.07.76 при К -, водород, низший алкил, A — тиено(2,3-Ь) -тиенил-2.

16.12.Уб при A - тиено-(3,2-ф)-тиЕнил-2 .