Способ получения -третамилоксикарбонильных производных аминосоединений

Способ получения -третамилоксикарбонильных производных аминосоединений

Реферат

 

яв т ен .,»,; «как б,ha еаза вЬ Д

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ "69601О

К АВТОВСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. сеид-ву

Союз Советских

Свциалистических

Республик (51)М. Кл (22) Заявлено 180577(21) 24ЕЧ381/23-04 с присоединением заявки N9 (23) Приоритет

С 07 С 101/12

С 07 С 87/16

Государствеиный комитет

СССР по делан изобретений н открытий

Оаубликовано 051179 «бюллетень é9 41,(53) УДК 547. 466. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 08,1 1.79 (72) Автор изобретения

В.Ф.Позднев

V ) 3аяВИтЕЛ Институт биоло ической и медицинской хи ЪИН СССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ H-ТРЕТ.-АИИЛОХСИ1(АРБОНИЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ АИИНОСОЕДИНЕЙИЙ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

N-трет;амилоксикарбонилъных производных аминосоединений применяемых в лептидном синтезе.

В патентной и научной литератуРе описаны различные способы получения, И-трет.-амилоксикарбонильных производных некоторых аминокислот, например путем взаимодействия аминокислот с трет.-амилоксикарбонилазидбм (1J или трет.-амил-пиримидинтиокарбонатом (2), Наиболее близким pro технической сущности к описываемому способу является способ получения Я-трет; амилоксикарбонильных производных аминокислот путем их взаимодействия с трет;амиларилкарбонатами в среде диметилформамида (3).

Недостатками этих способов являются малая доступность исходных реагентов, сравнительно низкие выходы целевых продуктов — не более 90%.

Целью изобретения является повышение выхода целевых продуктов, Указанная цель достигается опиСываемым способом получения Н-трет. — ЗО

2 амилок сикарбоиильных производных, аминосоединений, в котором в качест ве трет;амилоксикарбонилирующего агента аминосоединений, в частности,. солей аминокислот,используют ди-трет.-амилпирокарбонат, Процесс проводят, как правило, в среде пропилового спирта или в смеси его с водой при температуре 2045 С. Целевые продукты выделяют известными приемами.

Пример 1. Ди-трет;амилпирокарбонат.

В треххорлой колбе с мешалкой и обратным холодильником s 85 мл трет;амилового спирта растворяют

7,3-(0,31 г) металлического натрия.

Алкоголят разбавляют 300 мл толуола и в смесь барботируют сухой СОя до насыщения (привес 14,0 r). Приливают

30 мя диметилформамида, смесь охлаждают до +5 -10 C. При охлаждении прибавляют по каплям раствор 14 мл (0,125 моль) трихлорацетилхлорида в

15 мл толуола в течение 30-40 мин, перемешивают 2 ч при 10 С, постепенно нагревают до обычной температуры и оставляют при этой температуре на 12-16 ч: Затем добавляют воду л растворения солей, органический раст696010 вор от)вселяют, промывают водой, рассолом и высушивают над Na SO+. Растворитель отгоняют в вакууме при 40 С остаток растворяют в 50 мл петролей.дого э ира и фильтруют через 20 мл силикагеля, промывают бензолом (50 мл) и фильтрат упаривают при

40сC. Остаток (20-?3 r) перегоняют в вакууме. Получают 12-14 r (40-46Ъ)

AOK О с т.кип. 70-71 С/1 мм рт,ст.

) о 1,425бу д 1,008 °

Найдено, Ъ: С 56,30; Н 8,82

С„ Н„О

Вычислено,Ъ: С 56,51; Н 9,00

ИК-спектр: 1825, 1775 см -" (C=0-0), Пример 2. N-трет.-амилоксикарбонил-глицин.

К раствору 0,15 r (2 ммоль) глицина и 0,3 К СО> в 2 мл воды добавляют 2 мл изо-пропилового спирта и 0,52 мл АОК<О и смесь йерймешивают при 25-30 С в течение 1 ч °

Затем разбавляют водой до 20 мл, экстрагируют эфиром (5 мл) непрореагировавиий AOK О, водный раствор подкисляют лимонной кислотой (3 г) и экстрагируют хлористым метиленом (15+2x5 мл). Экстракт промывают рассолом, высушивают Na SO+, угаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси эфир — петролейный эфир. Полу чают 0,33 r (87,6Ъ) AOK — rëèöèíà с т,пл. 82-83 С.

Пример 3. AOK-L-пр.олин.

В условиях примера 1 из 0,23 r

L-пролина получают 0,5 г АОК-L-=пролина в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии. Кристаллическую массу растирают в гексане, осадок отфильтровывают, промывают гексаном и высушивают в вакууме.

Получают 0,43 r (93,8Ъ) АОК-),-пролина с т.пл. 96-98 С. с(. — 48 (C1 С Н ОН).

Пример 4. AOK-Ь-триптофан.

В условиях примера 2 из 0,4 r (1,26 ммоль) Ь-триптофана после упаривания высушенного экстракта .получают кристаллический оСадок, который перекристаллизовывается из смеси этилацетата с петролейным эфиром. После высушив ания в вакууме выход 0,60 r (96,3Ъ), т.пл. 137138 С. с(. т +7 (Cl, С НЕОН) .

Пример 5. Дициклоцексиламмониевая соль АОК-Ь-треонина, К раствору 0,24 r (2 ммоль) L-треонина и 0,3 г К CO в смеси 2 мл воды и 2 мл изопройилоного спирта добавляют 0,5$ мл АОК О и перемешивают 1 ч при 35-40 С. Разбавляют водой до 15 мл, экстрагируют эфиром (5 мл), водный раствор насыщают

NaC1, приливают 15 мл хлороформа и подкисляют лимонной кислотой (3-5 r). Хлороформеыный раствор .отделяют, водный раствор экстрагируют хлороформом (2х10 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом и нысушивают Na

"холоду на ночь. Образовавшийся крис-таллический осадок отфильтровывают, промывают смесью эфира с гексаном

)О и высушивают в вакууме. Получают

0,66 r (90Ъ),ПЦГА-соли АОК-4-треони на с т.пл. 110-112 С.

С(. + 15,0 (Cl, С Н ОН).

После упаривания йильтрата остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан, Получают еще 70 мг продукта с той же температурой плавления.

Общий выход 88,5Ъ.

Пример 6. ДЦГА-соль АОК-Ь-тирозин а.

Из 0,4 r (2,2 ммоль) Ь -тирозина в условиях примера 2 (температура реакции 45-50 С) получают АОК-Ь-тирозин в виде в язкого масла, которое растворяют в эфире, добавляют 0,45 Мл

ДЦГА. СМесь кипятят и смолообразную массу растирают до полной кристалли-. зации. Разбавляют эфиром до 20 мл, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают в

-30 вакууме. Выход 0,88 г (83,6Ъ), т.пл.

202-203 С.

+ 45 (Сl, С Н ОН) .

Пример 7. Дициклогексиламмониевая соль АОК-Ь-фенилаланина, 35 .В условиях примера 2 из 0,31 r

L --фенилаланина получают 0,6 r маслообразного AOK-производного, которое смешивают в эфире с 0,4 мл

ДЦГА и получают 0,84 r (91,2Ъ) ДЦГА-!

40 -соли АОК-фенилаланина с т.пл. 209210 С.с(.41 (Cl, С Н ОН), Пример 8. АОК-Ь-аспарагин.

К раствору 0,26 г (1,97 ммоль)

L -аспарагина и 0,3 г К<СО> в 2 мл воды и 2 мл изопропилового спирта добавляют 0,6 мл АОК<О и смесь перемешивают при 40-45 С 3 ч. Реак- . ционную смесь разбавляют водой до 15 мл, экстрагируют эфиром, водный раствор подкисляют 2 мл 2 н,Н SO+ и добавляют 1 мл lн,раствора ацетата натрия. Раствор оставляют на 1 ч в холодильнике, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой. Фильтрат упаривают досуха, к осадку добавляют 2 мл воды и бтфильтровывают вторую порцию АОК-Ь-аспарагина.Обе порции вещества объединяют и после высушивания в вакуум получают 0,38 r (78,7Ъ) AOK-Ь-аспарагина

60 с т.пл. 159" 160 С. с -8 (Сl, С НЕОН).

Пример 9. Дициклогексиламмониевая соль N,N"" AOK -Ь-гистиди на.

К раствору 0,16 г (1,0 ммоль) L=

-гистидина и 0,2 r К СО з в 2 мл воды

696010

Формула изобретения

ЦНИРПИ Заказ 6700/25 Тираж 513 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул.,Проектная, 4 и 2 мл изопропилового спирта добавляют

0,52 мл (2,1 ммоль) AOK О и перемешивают 1 ч при 30-35 С. После обработки реакционной смеси по примеру, 2 получают АОК -гистидин в виде масла. Масло растворяют в эфире, добав-5 ляют 0,2 мл ЩГА, раствор упаривают и остаток кристаллизуют из гексана.

После высушивания над Р О5 в вакууме, Получают .0,48 r (86,3Ъ) хроматографически однородного (Силуфол, 10 бензол-ацетон-уксусная кислота 8О;

:40:1 0,45) ДЦГА-соли АОК> -гистиди- на с т.пл. 119-120 С.

0 Я + 39 .{Cl C H OH).

Найдено, Ъ: С 63,66; Н 10,00;

N 9,78

Сзо Н5 И, О

Вычислено,Ъ: C 63,81у Н 9,74;

N 9,91

Пример 10. N --AOK-гидразил-N -б ен зилок сик арбонил- L-в алинoL

1 — 4 -тирозина.

K суспензии 0,43 г (1 ммоль) гид- разина в 3 мл диметилформамида (ДМФА) добавляют О, 3 мл (1,2 ммоль) АОК О и смесь перемешивают при 35-40 С о

2 ч, причем образуется однородный

"раствор. Его разбавляют водой (20 мл), подкисляют 1 мл 1 н. Н,S04., образуется смолообразный белый осадок.

Его промывают водой и оставляют на холоду. Белый кристаллический, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме над СаС1 . Получают О, 52 г (96, 2Ъ) хроматографически однородного AOK-гидразида З5 дипептида с т.разл,, 115-120 С. После перекристаллизации из смеси этилацетата с петролейным эфиром т.разл.

125-130 С (-53 .(Cl С Н5ОН) е

Найдено, Ъ: С 63,40; Н 7,25; 40

N 10,32

С 28 Н>1 4-О7

Вычислено, Ъ: С 63.,14; Н 7,20;

N 10,51

П р и м е Р 11. AOK-производные 45 и-аминобензойной кислоты, Смешивают 0,23 г (2,0 ммоль)n-аминобензойной кислоты в 3 мл изопропилового спирта с 1,1 мл 2 í.NaOH и 0,55мл

AOK О и смесь перемешивают при 35- и .400С 2ч. После обычной обработки и упаривания экстракта получают кристаллический осадок, который перекристаЛлизовывают из смеси э*ира с гексаной (1:10). Осадок фильтруют, пРомывают гексаном и..высушивают. Получают

0,36 г (70.,5Ъ) N-AOK-.ÏAÁ с т..разл

149-150 С.

Найдено, Ъ: С 61,96; Н 6,95;

И 5,40

Cqg Н„, NOp

Вычислено,Ъ: С 61,74; Н 6,81;

N 5,57

Пример 12. N-AOK-N-,6-гидрок сиэтилоксикарбонилэтилендиамин °

К раствору 0,75 r p> -гидроксизтилоксикарбонилэтилендиамина в 5.мл изопропилового спирта приливают 1,3 мл

АОК<О и смесь перемешивают при 20 С

15 мин. Изопропиловый спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в 25 мл втилацетата, раствор промывают водой,раствором NaC1 И высушивают

Na>SO4. После упаривания этилацетата в вакууме получают смолообразный осадок {1,3 г 100Ъ), который кристаллизуют из октана. Осадок фильтруют, промывают циклогексаном, высушивают в.вакууме над силикагелем. Получают 1,0 r (75,5Ъ) хроматографически чистого N AOK-Б-р-гидроксиэтилоксикарбонилэтилендиамина с т,пл. 4345 С, " звено Ъ N 10 25

C«H22N2O5

Вычислено,%:N 10, 68.

ИК-спектр (в %Br) ° 1290 (C-О) °

1470,1550 (амид И); 1700 (амид Т);

3400 (ОН) см

1. Способ получения N-трет.-амилоксикарбонильных производных аминосоединений путем обработки аминосоединений N-трет;амилоксикарбонилирующим агентом в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что,с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве N-трет.-амилоксикарбонилирующего агента применяют ди-трет;амилпирокарбонат.

2. Способ по п.l, о т л и ч а юtq иH и с o я a тTеaмM, что, в качестве амнносоединений применяют соли аминокислот, 3. Способ по п.l,о т л и ч а юшийся тем, что процесс трет;

-амилоксикарбонилирования проводят в пропиловом спирте или в смеси его с водой пРи температуре 20-45 C.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СИА Р 3445447, кл ° 260-585,опублик.1969.

2. Патент Японии Р. 50-20052, кл.lб В 81 (С 07 С 68/00), опублик.

11,07.75.

3. буп bese von М-te t ВМЮо хус « Ьоьу

und N-te t Алубохуса Ьо Ю arninosauveп.

B,. Rzeszotarska,$.wi6jav„Any.chere,âî,,64,1968.

   

 

Похожие патенты:

Способ получения а-цистеинсодержащих // 296409

Способ получения 4-аминобензтриазол ил пептидов // 281477

Способ получения азануклеопептидов // 176302

Патент 158064 // 158064

Патент 135086 // 135086

Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ предупреждения и устранения тромбозов // 2103276

Производные карбамоилмочевины и фармацевтическая композиция // 2134684

Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу // 2174519Изобретение относится к ингибиторам ретровирусных протеаз, в частности к новым соединениям, композиции и способу ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV)

Способ получения сложных эфиров l-карнозина и их солей // 2188204Изобретение относится к способу получения сложных эфиров L-карнозина и их солей, включающему взаимодействие L-карнозина с низшим спиртом в безводной среде соответствующего спирта при охлаждении, в присутствии кислотного катализатора, последующее выделение целевого продукта и его очистку

-кетоамидные ингибиторы 20s протеасомы // 2192429Изобретение относится к способу подавления нарушений клеточной пролиферации, инфекционных заболеваний и иммунологических заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, путем использования соединений следующей общей формулы: где Х2 представляет собой Аr или Аr-Х3, где Х3 включает в себя -С=О, -СН2СО- или (СН2)n, где n=0-2, и где Аr представляет собой фенил, замещенный фенил, индол, замещенные индолы и любой другой гетероарил; R1 и R2 независимо выбраны из боковых цепей известных природных -аминокислот и не природных аминокислот, водорода, 1-10 углеродного линейного и разветвленного алкила, 1-10 углеродного линейного и разветвленного замещенного алкила, арила и замещенного арила, 1-10 углеродного линейного и разветвленного замещенного арила, алкоксиарила, 3-8 углеродного циклоалкила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, или гетероарила и замещенного гетероарила

Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции // 2217436Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х и Y - N или О; R1 - замещенный алкил, замещенный арилалкил или циклоалкилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; А - -С(O)-, -ОС(O)-, -S(O)2-; R4 - алкил, циклоалкил или (С5-С12)арил; соединениям формулы (2), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, необязательно замещенный арилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; В - -С(O)-; R6 - заместитель, включающий систему конденсированных гетероциклических колец; и соединениям формулы (3), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, алкилциклоалкил, (С5-С12)арилалкил, (C5-С12)арил; R2 и R3 - Н или алкил; R2' и R3' - Н; R11, R12 и Е вместе образуют моно- или бициклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы

Замещенные триптофансодержащие дипептиды с холецистокининонегативной или холецистокининопозитивной активностью // 2227144Изобретение относится к области медицины и касается новых N-феналканоилзамещенных триптофансодержащих дипептидов формулыC6H5-(CH2)n-CO-NH-(CH2)m-CO-X-Trp-R,где n=1-5;m=1-3;X=L или D-конфигурация;R=OH, OCH3, OC2H5, NH2, NHCH3,а также фармацевтических композиций, содержащих их Способ получения l-аланил-l-глутамина // 2279440Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано в фармацевтике и пищевой промышленности

N'-{n-[3-оксо-лупан-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенил-пропионовая кислота и ее соли как противовирусные и иммуностимулирующие агенты // 2317996Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к N'-{N-[3-оксо-лупан-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенил-пропионовой кислоте и ее солям, формула I, обладающим противовирусной (анти-ВИЧ) и иммуностимулирующей активностью