Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью

Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических республик

О П И С А Й-И Й-.

ИЗОБРЕТЕНИЯ » 697500 к лвтогском свидетильстм (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 14.02.1977 (21) 2456106(23-04 с присоединением заявки М— (23) Приоритет— (51)М. Кл.

С 07 С 103/78

А 61 К 31/245 (53) Ул К 547.587. .11 (088,8) Опубликовано 15.11.79. Бюллетень М 42

Д та опубликования описания 15.11.79

Ф. С. Михайлицын, Г,А. Гицу, А. Ф. Бехли, Л,В. Русак, А. И.Кротов, В. И, Шведова, А. С. Найденова, Н. Д, Лычко и В. Ф. Гладких (72) Авторы изобретения

Ордена Трудового Красного Знамени Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им, Е. И. Марциновского (7l) Заявитель (54) САЛИЦИЛАНИЛИДЫ, ОБЛАДА10ЩИЕ

АНТИГЕЛЬМИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединении, конкретно к синтезу салициланилидов, обладающих антигельминтной активностью

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине и ветеринарии. салициланилидов формулы I с

СН (СН,), ОН

Известны салициланилиды, обладающие биологической активностью.

Наиболее близкими по структуре к новым соединениям являются замешенные 3 (или4) -феноксипроизводные салициланилнда (I } .

Эти соединения обладают заметным антигельминтным действием, однако их недостатком явК к"

f Ft где R u R — хлор, бром или иод; R — водород или хлор.

Соединения формулы I получают взаимодействием замешенной салициловой кислоты илн ее хлорангидрида общей формулы l I

15 ляется токсичность.

СОК "

Целью изобретения являются вещества с повышенной антигельминтной активностью и низкой токсичностью, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой хи мической структурой 2-феноксипроизнодных

ГесудврстевннМ квинтет

СССР вв делам нзобрвтвихй н атлрмтвй где R u R имеют вышеуказанные значения, R = ОН или Cl, с замешенным анилнном общей

697500

4 ном формулы ltl. Или смесь замешенной салин циловой кислоты (It, R = OH) и анилина III кипятят в инертном органическом растворителе, например в толуоле, с треххлористым фосфором и получают целевой продукт минуя стадию выделения хлорангидрида (III, R = Cl).

Реакцию осуществляют в растворителе, например в бензоле или толуоле, предпочтительно при температуре кипения. !

О Вышеописанным способом можно получать соединения, характеризуюцтиося общей формулой I, физико-химические свойства которых приведены в табл. 1. формулы 111

CH(Cn3)2

Н1Щ

Таблица 1

Б рутто- форму

Препарат тный анализ, % но вычислено

Г-992

С! Н Сгз Нз1С1г!чОз

125 — 126 (75) С 64,2 С 64,2

Н 51 Н 49

N 3,3 N 3,3

С! !6,7 С! !6,5

Г 991

С! Ct Сзз11г оС1з ЙОз 171 — 173 С 59 4 . (78) Н 4,5

N 3,3

CI 22,7

С 594

Н 4,3

N 3,0

Cl 229

Г-990

Br

144 †1 (73) Сзз Нг1BI г1 !Оз

С 533

Н 4,4

N 3,0

Br 305

С 53,2

Н 4,1

N 2,7

Br 308

Г-985 Br Br Сl Сз з Н1еВгз С!МОз

49.6

3,6

2,7

35,7

175 — 176 С (69) Н

Br + С!

С 49,9

H 3,6

М 2,5

Br + Cl 35,3

Г-989

Н СззНг JãNOз 155 — 156 С 45 7 С 45 1 (71) Н 3,7 Н 3,5

Г-988

Cl Сзз НзоС!з 1 МОз 154 — 155 (67) С 42,4 С 42,7

Н 3,1 Н 3,1.Пример i. 2-(2-Изопропил-5-метилфе50 нилокси) -4-хлоранилин. Смесь 76,8 г (0,4 моля1 2,5-дихлорнитробензола, 66,0 r (0,44 моля) тимола, 8,8 г (0,44 моля) едкого патра, растертого в порошок,и

1 г свежеосажденного порошка меди кипятят в

200 мл диметилформамила с перемешиванием

10 ч. Реакционную массу выливают на I л воды, продукт, выделивпгийся в ниде темин-зеленого масла, промывают водой, !(уг-ным раствором

Х" где R имеет вышеуказанное значение. я

Хлорангидрид формулы II (R = С!) получают из кислоты формулы !((R =- ОН) и тионилIlf хлорида и используют затем в реакции с анилиедкого натра, затем снова водой и извлекают ксилолом. После отгонки растворителя (в вакууме) оставшееся масло перегоняют при 3 — 4 мм рт. ст. Собирают фракцию, кипящую в интервале 215 — 225 C. Получают 2- 2 изопропил-5-метилфенилокси) -4- ллс!1нпробспзол н вид" вязкого окрашенного масла.

Наидено, Я С! 1.0;

С, с Н, |;.С!МОз

Вы чи слно,%: С l l 1, 5.

Таблица 2

Препара ое

Нет

6,3

Г-985

Г-988

6,3

Г-989

6,3

Г-990

6,3

Г.991

4,0

Г-992

6,3

5 697500

Полученный 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси)-4-хлорнитробензол восстанавливают в спирте гидразингидратом в присутствии никеля Ренея при кипении. Получают 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси)-4-хлоранилин в виде вязкого окрашенного масла с т.кип. 210 — 220 /3 — 4 мм, Найдено, %: Cl 12,4;

С Н, gCINO

Вычислено, %: Cl 12,3.

Пример 2. 2-(2-Изопропил-5-метилфенилокси) -анилин.

Указанный продукт получают так же, как в примере 1, заменив 2,5-дихлорнитробензол соответствующим количеством 2-хлорнитробензола. Полученный 2- (2-изопропил-5-метилфенилокси)-нитробенэол, представляющий собой окрашенную жидкость с т. кип. 210 — 215 /3 — 4 мм, восстанавливают гидраэингидратом в присутствии никеля Ренея, как описано в примере 1.

2- (2-Изопропил-5-метилфенилокси) -анилин представляет собой вязкую окрашенную жидкость.

Пример 3. 3,5 — Дибром-2-(2-изопропилI

-5-метилфенилокси) -5- хлорсалициланилид (препарат Г-985).

Смесь 5,92 г (0,02 моля) 3,5-дибромсалициловой кислоты и 5 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. Отгоняют тионилхлорид и к остатку (хлорангидрид 3,5-дибромсалициловой кислоты) прибавляют 5,7 г (0,021 моля) 2- (2-изопропил-5-метилфенилокси)-хлоранилина (пример 1) и 60 мл сухого бензола. Смесь кипятят 2 ч, отгоняют от реакционной массы бенэол с водяным паром, оставшееся масло при охлаждении затвердевает. Для очистки полученный продукт растворяют в бензоле и осаждают гексаном или гептаном. Получают 3,5-дибром-2- (2-иэопропил-5-метилфенилоt

/ кси)-5-хлорсалициланилид в виде бесцветно о порошка с т.пл. 175 — 176 С. Выход 25%.

Найдено,%: С 49,6; Н 3.6; N 2,7;

Br + Cl 357;

Ci зНгоВгьCIМОэ

Вычислено, %: С 49,9; Н 3,6;

N 2,5; Вг + CI 35,3.

Пример 4. 3,5-Дихлор-2-(2-изопропил-5-метилфенилокси) -салициланилид.

Смесь 6,21 (0,03 моля) 3,5-дихлорсалици ловой кислоты, 7,23 г (0,03 моля) 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси)-анилина и 1,0 мл треххлористого фосфора в 100 мл толуола кипятят 2 ч, отгоняют толуол с водяным паром, оставшуюся вязкую белую массу промывают водой и оставляют до затвердевания. после чего растирают в ступке с раствором бикарбоната натрия, промывают водой и сушат на воздухе. Для очистки вещество кристаллиэуют иэ метанола.

Пример 5. З-Бром-5,5-дихлор-2-(2-иэоI ( пропил-5-метилфенилокси)-салициланилид, Смесь 25,15 г (0,1 моля) 3-бром-5-хлорсалициловой кислоты, 27,6 г (0,1 моля) 2-(2-изопропич-5- метилфенилокси) -5-хлоранилина, 4,0 мл РС!э, 80 мл толуола и 20 мл.бензола кипятят с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, вьщслившееся кристаллическое вещество перекристаллизовывают из водного ацетона. Выход 26,0 г (52%). Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 170 — 171 С.

Найдено, %: Br + CI 29,9;

Сэ з 4оВгС!г ИОэ

Вычислено, %:. Br + Cl 29,6.

Препараты вводят внутрь мышам весом

12-15 r в виде смеси в крахмальном клейстере.

Результаты представлены в табл. 2.

697500

Таблица 3 сть, % стене

Г-990

1,0

70

Г-991

0,5

Г-992

0,5

90

Салициланилиды общей формулы

f где R u R — хлор, бром или иод;

Составитель Л. Виноград

Редактор В. Минасбекова Техред Л. Алферова Корректор М. Пожо

Заказ 6871/18 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент™. г. Ужгород, ул, Проектная, 4.Большие дозы препаратов не испытывались.

Биологическую активность целевых соединений изучают на модели гименолепидоза белых мышей, зараженных яйцами карликового цепня.

Белым мышам, зараженным яйцами карликового цепня (200 шт. яиц на мыш), на 16-й день после заражения (к моменту, когда в тонИсследование фасциолоциднойактивности !

3, цибром-2- (2-изопропил-5-метилфенилокси)-! з-хлорсалициланилида (препарат Г-985) проводилн на белых крысах с имплантированными пол кожу спины фасциолами Fasciola hepafica по методу; предложенному Е. Lienert в 1959 г.

Подопытным животным оперативным путем подсаживают под кожу спины половозрелых неповрежденных фасциол с пустыми кишечниками зо и хорошо выраженной присасыввтельн< и способностью. В опытную и.контрольную группы берут

lIo 3 крысы, KoTopbIM имплантируют по 6 трематод каждой, Лечение животных начинают на ,2-й день после операции. Испытуемый препарат вводят парантерально в течение 3-х дней в об35 щей дозе, близкой к максимально переносимой.

Активным считался препарат, при действии которого отмечается гибель не менее трети взятых в опыт фасциол. Критерием жизнеспособности

40 является наличие подвижных фасциол в подкожных капсулах, заполненных густой жидкостью темно-шоколадного цвета. При наличии погибших фасциол наблюдают незначительное количество жидкости бледно-розового цвета, Эффект ком кишечнике животного развивалась половозрелая стадия цестод 11ymenolepis папа) вводят препарат в виде водно-крахмальной эмульсии.

Эффективность лечения (интенс- и экстенсэффективность) определяют через 2 дня после введения препаратов. Результаты испытаний эффективности препаратов приведены в табл.3. тивность лечения определяют на следующий день после окончания лечения. В результате проведен- ных опытов установлено, что интенс- и экстенсэффективность препарата Г-985 составляет 100%.

Формула изобретения

g gs

R" — водород или хлор, обладающие антигельминтной активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Патент США N 3914418, кл. 424-230, опублик. 1975.