Способ получения производных мочевины или их натриевых или калиевых солей

Способ получения производных мочевины или их натриевых или калиевых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАЛЙQ".

ИЗОБРЕTEHNЯ ""7ООО62

Сеюз Советсиии

Сецивлиетичаеиик

РЕЕПУбЛИИ (61) Дополнительный к патенту (22) Замвлено 100475(23) 2123079/23-04 (Я) М. Кл.

С 07 Э 335/02

С 07 D 333/48

С 07 Q 331/04

С 07 С 127/00 (2З) Приоритет - (32) 17. 04, 74

Государственный комитет

СССР, по делам изобретений и открытий (3) ) 461699 {33) США (53) УДК 547.495.

° 2 ° 07 (088;8) Опубликовано 25.11.7%Бюллетень И 43

Дата опубликования описания 2511.79

Иностранцы

Поль Эдвард Алдрич, Джильберт Харви Березин и. Брус Айвор Диттмар (СИА) (72) Автори

-изобретении

Иностранная фирма Э.И.Дю Пон дэ Немур Энд Компани (США) (71) Заявитель с (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫМ МОЧЕВИНЫ

ИЛИ ИХ НАТРИЕВЫХ ИЛИ КАЛИЕВЫХ СОЛЕЙ

Вз

СНз С

E — C — ХН вЂ” СΠ— NK — С ®

1 1 г () В. с

О=С БОг х B) Предлагается способ получения . новых производных мочевины общей формулы где В и R < — метил, этил, винил, пропил или R и их вместе — 1,4-бутилен1

R g — водород, метил;

Х вЂ” метилен, 1,2-этилен или 1,2-пропилеи, или их натриевых или калиевых солей °

Целью изобретения является синтез новых производных мочевины, обла" ® дающих противогипертоничвским действием в организмах теплокровных.

Предлагаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы

СИ

Яб

B. — С вЂ” NE CO-NH

1 г

Рг (2) где Rq u R г имеют указанные значе- © ния, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R и Х имеют указанные значения, в присутствии кислотного катализ атора, желательно и-толуолсульфокислоты, и в среде растворителя, такого как бензол, толуол или ци1слогексан, при кипении реакционной массы с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в форме натриевых или калиевых солей.

Предлагаемый способ основан на из в ест ной реакции вз аимодействи я амина с кетосоединением с отщеплением воды (1) . Однако использование в качестве исходных производно- го мочввины общей формулы 2 и соединения общей формулы 3 позволяет получить новые соединения, обладающие противогипертсничвским действием.

700062

Пример 1. S,S-Двуокись

l-трет-бутил-3-(4,5-дигидро-3-тиенил)мочввины.

В раствор 6,7 r S,S-двуокиси

3-оксо-тетрагидротиофена в . 100 мл бензола добавляют 5,6 r трет-бутилмочевины и 100 мг и-толуолсульфокислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, удаляя воду, в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждают и концентрируют.

Остаточный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая

6,8 r S Я-двуокисиl-трет-бутил-3-(4,5-дигидро-З-тиенил)мочевины, т.пл. 195-197 С, выход 58%,, Найдено,Ъг С 46,25, Н 7,05;

N 12,32.

С ) Н 6 1 1г БО (232)

Вйчйслено,Ъ: С 46,55; Н 6,89;

N 12,06.

ЯМР- и ИК-спектры соответствуют указанной структуре.

ЯМР (ДМСО), 8 8,50 (s-1H); 6,53 (s-lH); 6,23 (s-lH), 3,33-2,66 . (m-4Н) 1 1,23 (s-9Н).

ИК: 3571, 3448, 1739, 1639, 1538, 1282, 1098, 913 и 781 см

Натриевую соль получают взаимодействием эквимолярного количества соединения с NaOH в водном растворе с последующим выпариванием досуха, т.пл. 199оС

Опыт повторяют, применяя вместо бензола толуол, получают те же самые результаты.

Пример 2. S S-Двуокись

l-трет-бутил-3-(4-метил-4,5-дигидрс.

-З-тиенил)мочевины.

В раствор 6,4 г S S-двуокиси

4-метил-3- оксотетрагйдротиофена в

100 мл бензола добавляют 6,0 г трет-бутилмочевины и 100 мг п- толуолсульфокислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка, в течение 18 ч, Полученный раствор охлаждают и концентрируют. Остаточный продукт хроматографируют на 400 г кремниевой кислоты с применением бенэола(этилацетата) метанола (б:3:1). Полученный подле хроматографии кристаллический продукт перекристаллиэовывают иэ ацетонитрила, получая 4,5

S,S-двуокиси 1-трет-бутил-3-(4-метил-4:,5-дигиЩ>б-3-тиенил)мочевины, т.пл, 195ОC (с разложением).

Структура соединения подтвержда,ется ИК- и ЯМР-спектрами, а также элементным анализом. Выход 36% °

Соединение отвечает формуле

0

CH3 C XHC

СН 802

СН

СН О

С-КН- СОЗНг+ ()

40 г — -NH- С-3К

Выход 50%, т.пл. 210 С (с разложением) .

Найдено,Ъ: С 51,79; Н 7,44;

N 10,72, С.и H(@N SOg (258)

Вычислейо,В: С 51 14ó H 7,02;

N 10,84, ЯМР (ДИСО) д 8, 56 (s-1Н); 6,60 (s-1H); 6,40 (s-1Н); 3,43-2,73(m-4Í)

2 р Г6-1,46 (m-84); 1,40 (s-3H), 55 Пример 5.

H eH3 !

СН С- С-ЯИ-С014Н + Гр

Ь г l

СН / .

3 (33 — е сН с- с-м-с- н

)1 $0г

Найдено, Ъ: С 49,00; Н 7, 39;

N 11, 38.

C o H)s N SOs

Вычислено, %: С 48, 76; Н 7, 37;

N 11, 37.

Опыт повторяют р применяя в кsчестве растворителя циклогексан.

Получ ают т аки е же ре зуль таты.

Целевой продукт переводят в соль, применяя КОН, аналогично примеру 1, 10 т.пл 1970С

Пример ы 3-6. Применяя описанный в примере 1 способ, получают предлагаемые соединения. В некоторых случаях предпочтительной оказывается очистка полученных веществ с помощью хроматографии.

Пример 3.

I СŠ— СН вЂ” С вЂ” ЯНСООН + в

3 г

3 0 О

ССН Н3

ll — СН вЂ” СИ - С- КК- С-AH

3 ", г — 0

25 CH3 $ йо

Выход 43%, т.пл. 184-.186 С, Найдено,Ъ: С 49,02; Н 7,47;

N 11,64.

30(о181)аВОз(246)

Вычислено, Ъ: С 48,78; Н 7,31;

N 11,38.

ЯМР (ДИСО), с 8,53 (s-1H); 6,5 3 (s" 1H); б р 13 (s-1H); 3, 33-2, Бб (т-4Н) р 1,83-0,63 (m-llH) .

Пример 4;

700062

Выход ., т.пл ° 172-174 С.

Най но,%: С 49,17; H 7,01;

N 11,58.

С4о Н,!ь N2SO ъ (244)

Вычислейо,В: С 49,16; Н 6,60;

N 11,48.

Пример 6 °

СН3

СН 0

СН СН С NHC NH + ееК3

0 0

СН

l (СН, 0 и

Н 3СН2 — С -ЗНСМН ж

Выход 44%, т.пл. 197 С (c разложением) .

Найдено,Ъ: С 50,65; Н 7,60;

N 11,13.

С!! 2оН280З (260)

Вычислено,Ъ: С 50,75; Н 7,741

N 10,76.

Пример ы 7-10. Применяя способ, описанный в примере 2, иэ приведенных реактивов получают соответствующие продукты.

Пример 7.

Сн СН3 0

СН -СН -С-1 НСОНН + ()—

3 . 2 2

СН

$02

СН

I — СН СН -C-NHC03H

СН„ 30

СН.

Выход 75%, т.пл. 178 С (с разложе.нием) .

Найдено,%: С 50,98; Н 7,82;

N 10,56.

Сц H2oN>SOg (260) °

Вычислено,Ъ: С 50,76! Н 7,69;

N 10,71.

ЯМР (ДМСО) ; Ю :8,53 (в-1Н); 6,58 (s-1H); 6,30 (в-1Н); 3 50-2,66 (m-3H); 2,0-0,56 (m-14H).

ИК! 3448, 1721, 1515, 1265, 1098, 917 и 77 см

Пример 8.

СН

CH СН-С-NHQI11I$, +

I г

СИ 80

Сн ! — !ь СН =Qi-С-1!HCOWH г

I тЗ 802

С 2

Выход 243, т.пле 174-176 С.

Найдено,Ъг С 51,79; Н 7,44;

N 10,88.

С„, н„в N2SOg (258)

Вычислено,Ъ: С 51,16; Н 7,02;

N 10,84.

П име 9.

P р

CH Щ 0

СН СН СН С-14НСОМН +

° ЮОе

3 г 2

$0, СН3

I — СНЗСНгСН С КИСИН

СК3 02

m3

Выход 37,5Ъ, т.пл. 122-124 С.

Найдено,Ъ: С 52,30; H 7,42;

N 10, 35.

С,!г H2qN2SOg (274)

Вычислено,Ъ: С 52,53; Н 8,06;

10,35, Пример 10.

20

СН3

ЗНСОМН ,„с Ь, 30

3 Выход 349, т.пл. 167-169 C: (с разложением) .

Найдено,Ъ: С 52,69; Н 7,69;

N 10,11.

С„2 Н2о3!2яо э (272)

40 Вычислено,В: С 52,94; Н 7,35;

N 10,29.

Пример 11 S S-Двуокись

l-трет-амил-3-(2-метил-4,5-дигидро-3-тиенил)мочевины.

В раствор 18 r S S-двуокиси .

3-оксотетрагидротиофена в 150 мл бвнзола добавляют 15 г пирролидина и 100 мг и-толуслсульфокислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, удаляя воду, в течение 4 ч. Раствор охлаждают, рвэинообразный осадок фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 15 r 5,5-двуокиси-3-пирролидино-4,5-дигидро-3-тие55 на, т.пл. 148-150 С (с разложением).

Структура соединения подтверждается ИК- и ЯМР-спектрами, элементным анализом.

В раствор 12 г полученной S,S60 -двуокиси З-пирролидино-4,5-дигидро-3-тиена в 50 мл диоксана добавляют 20 мл йодистого метила. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота с размеши65 ванием в течение 20 ч. В конце это700062

СН3 0

О

Il НС Н2+

/

Сн

ЖКС-1Ж Г О р

cn o

СН вЂ” СН вЂ” С -NHC — NH

3 2

СН, СН5

О

30

40

50 го периода добавляют 25 мл воды и

3 мл уксусной кислоты и раствор нагревают б ч с обратиым холодильником. Полученный раствор/ охлаждают и концентрируют. Остаток экстрагирую2 (тремя порциями) кипящего бензола, (по 150 мл) . Еенэольный раствор концентрируют, остаток хроматографируют на 100 г кремниевой кислоты. Элюированием,этилацетатом(толуолом)гексаном (бз3:1) получают кристалличвс- 0 кий продукт, который перекристаллиэовывают иэ этанола, получая S,S двуокись,2-метилоксотетрагидротисфена, т.пл. 83-85 С. Структура подтверждается ИК- и ЯМР-спектрами, элементным анализом.

Заменяя S,S-двуокись 4-метил-3-оксотвтрагидротиофена (см. пример 2, Я S-двуокисью 2-метил-3-оксотетрагидротиофена, получают S,S-двуокись

1-трет-амил-3-(2-метил-4,5-дигидро-2-тиенил)мочевины, т. пл. 160162 C„ Структура подтверждается ИКИ ЯМР-спектрами, элементным анали-зом. Соединение отвечает формуле

Найдено, Ъ: С 51,01; Н 7„27;

N 10,65, С Н сИ БОэ (260)

Вычислено, Ъ: С 50,76! Н 7,69;

N 10,76, П р и м в р ы 12-14. Применяя описанный в примере 2 способ, иэ ука эанных реактивов получают соответствующие продукты. Исходный материалЯрЯдвуокись 3 тиэтанолао

Пример12, СН О О !!

СН -С-ЖНС MH, + () — и

2 I 2

СН

3 0 О с

СБ, О

l 1! — СН вЂ” С -ИНС Й Н р О 0

Выход, 10Ъ, т.пл. 180-181 С (с разложени вм), Нййдено,Ъ: С 43,94; Н 6,54;

N 12 рб7.

СВ Н44 2.8О3

Вычислено, Ъ: С 44,03; Н 6,42;

N 12,84.

Пример 13.

Сн, 0 н

3 - 2 2 )

1 8

СН / м

0 0

CH5

I (! — СН -СН вЂ” С-2ЧНС-ЖН

3 2 !

Снз 8 а 0

Выход 45Ъ, т.пл. 180 С (c разложением) .

Найдено, Ъ: С 46,42; Н 6,92;

N 11,77 °

С9Н Ь NqSOq (232)

Вычислено,Ъ: С 46,55; Н 6,89;

N 12,06.

H p и м е р 14.

Выход 19Ъ, т.пл. 182ОC (с разложением) .

Найдено,Ъ: С 49g65J Н 6,83у

N 11,72,.

С о Н И ЯОэ (244)

Вычислено, Ъ: С 49, 18; Н б,. 55;

N 11,47.

Пример ы 15 и 16. Применяя описанный в примере 2 способ, иэ при веденных реактивов получают соответствующие продукты. Исходный материал

Я,Я-двуокись .2-метил-3-тиэтанола.

Пример 15. сн; о о ! u

Сн — Сн — с-жнс- н+ Сн

Я 2 I 2 3

ССНН3

0 0

СН, 3

СН5 СН2 С 3HCNE . Сн ! !! О

Снз О S, 0 выход 23,7Ъ, т.пл. 120-122 C т.пл.

140-141 С.

Найдено, Ъ: С 48,78I H 7,00;

N 11 70.

С с Н ь яЯОъ

Вычислена,Ъ: С 48,78„ Н 7 31;

N 11138

Пример 16.

СН О

СН СН - СН2СМНСЗН2+ СН ! 8

СН

0 0

II — В- СН -СН СН вЂ”.С -WHCNH СН

Ц о 0

700062

1 !

СК

О=С 80

Г г

Сост авитель А, Иващенко

Техред М.Келемеш Корректор Г. Решетник

Редактор О.Кузнецова

Заказ 7260/62

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб °, д.4/5

Филиал ППП Патент, r,ужгоpop, yz ° Проектная, 4

Выход 24,6%, т.пл. 153-154 С.

Найдено,В: C 50,821 Н 7,31;

N 10 i 83.

С11 Н йод БОь (260)

Вычислено, Ъ: С 50,76; Н 7,69;

10,76.

Формула изобретения

1. Способ получения производны мочевины общей формулы

13 сн с ! ф

К вЂ” C — МН- СΠ— КН вЂ” С Я0

) ю г, R Х где R< и R< - метил, этил, винил, пропил, или R < и. R < вместе - 1,4-бутилен; водород, метил;

Х - метилен, 1,2-этилен или 1,2-пропилеи, или их натриевых или калиевых солей, отличающий с я тем, что соединение общей формулы

СН

Ь

>г-С-11Н-CO m

2 где Rq u R q имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

10 где R> и X имеют укаэанные значения, в присутствии кислотного катализатора в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов в свободной форме или в форме натрие15 вых или калиевых солей.

2. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что, в качестве кислотного катализатора используют

fj-толуолсульфокислоту.

3. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют бензол, толуол или циклогексан.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. П.Каррер. Курс органической химии. М.: Госхимиздат, 1960, с.222.