Способ получения 4-0/2,6-диамино2,3,6- тридезоксирибогексопиранозил /6-0-/3-метиламино-3"4" 6"- тридезокси ксилогексопиранозил -2-дезоксистрептамина, или его солей

Способ получения 4-0/2,6-диамино2,3,6- тридезоксирибогексопиранозил /6-0-/3-метиламино-3"4" 6"- тридезокси ксилогексопиранозил -2-дезоксистрептамина, или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ, I

Сеюз Советским

Сециалисти жкии

Реснубю.ик

К ПАТЕНТУ (61) Допочнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 Н 15/12

С 07 Н 5/06//

A 61 К 31/70 (22) Заивлепо 27.1075 (21) 2I34005/23-04 (23) Приоритет — (32) 13, 11,74

131) 7437374 (33) Франция

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 25.1179.бюллетень ¹ 43 (56) УДК 547. 918. 07 (088. 8) Дата опубликовании оииааниа 251179 (72) Авторы изобретении

Иностранцы

Жан-Бернар Шазан и Жан-Клод Гаск (Фр ан ц и я ) Иностранная фирма Руссель-Юкла (Франци я) (7!) Заивитель (54) CIIOCQB ПОЛУч"НИП 4-0- 2 б -ДИАИИНО-2, 3,6

I e „! s I

-ТРИДЕЗОКСИ-aL, З-Р .БО1 ЕКСОПИРАНОЗИЛ)-6-0†(3"" 4ЕТИЛЫЧИНО-3,4 р б -ТРИДЕЗОКСИ-О, Р-КСИЛОГЕКСОПИРАНОЗИЛ)-2"-ДЕЗОКСИСТРЕПТАМИНА

ИЛИ Е О СОЛЕЙ

Изобретение относится к спо;:обу получения нового аминогликоэидного

n„. îèçâoäHoãî или его солей, обладающего ценными фармакологическими свойствами и расширяющего арсе- б нал сред:т воздействия на живой организм.

Даль изобретения — получение

4-0-(2, б -диарио-2, 3, б к I

-тридезокси-, D-рибогексопира- ноэил)-6-0-(3" -метиламино-3н,.

4", б" -тридвзокси-с, D êсилогвксопиранозил)-2-деэоксистрвптамина или его солей.

СН> О

ННСО2СН, Это достигается путем синтеза, основанного на известной реакции

Кенигса-Кнорра с использованием разАМчных защитных групп участвую щих в реакции реагентов с последующим их снятием (1), описываемый способ получения

4-0- (2, б .-диамино-2, 3, б -три.к.с илввокои-еК, Й -ри богексопиранозил) .

-6-0 3 -метиламино-3 4, б -три г и в и и дезокси- Ы, Э-ксилогексопиранозил) °

-2-дезоксистрептамина формулы 1

ОН

15 или его солей заключается во взаимоцействии соединения формулы П +2 )Нс02сН3 ЯНС02СН1

ИНС02СН) с и-толуолсульфохлоридом в присутствии пиридина при 0-20 С с образоваЗО нием тозилпроизводного формулы Ш

700067

CHg 3HC0g СНу

) — О Н

ННСОгсн HCOzCH>

ОСН СОО

NHCOzcH.

УНСО,СН, ТоР = СН1С Н ВО которое обрабатывают иодидом щелочно

1ь

ro металла в диметилформамиде при

85-115ОС, полученное иодопроизводное формулы 1У

cHg 1Ч Н C og CH3

«5

«Н3

ОО,О,ИО1 ««

" -СК, «C1

ИНСО СН, МНСОгСН

2О в присутствии цианистой ртути в диоксане при комнатноР температуре с последующим повьпаением температуры до 50 — 70 С «полученную смесь

Д, -и Р -аномеров формул 1Х и 1х

3 ИНСОгСН -;нгинсогс — ОЯ,! г

»Нсог

СН С00

ЯНСОг С 1-1 подвергают кислотному гидролизу при

50-70 С с последующим взаимодействием полученного соединения формулы УП

CHZNHCOg CH) КНСО СН)

1чНСОг СН обрабатывают .воцородом B присутствии никеля Pенея, палладия, солей палладия или производных платины в инертном органическом раствори.се ле с последующим ацилированием полученного соединения формулы У снг с Ог СН1 НСОг СН, ОН МНСОгсна ук суснь ангидридом в п«рисутствии органического основания, полученное ацетатное производное формулы У1

СнгЖНСОгсн

ЖИСОгСН) с с оединением формулы УШ

Снг Инсог СН, «НСОгсн

О H nj — О«СН, 1

ННСОгСН;

CHj

l

ОСНг С С НО

Н1 КЫ Огсн, — -, HCQzCH-.

, ОН,, СК, I

О

О (««.

«О О,««

,! « .г /ОСИ,(gH) Е обрабатывают в инертном органическом растворителе водородом в присутствии катализатора, выбранного из группы: палладий на :. †.ле, соль палладия для платины, производного платины, радия, рутения или никеля, с последующим снятием аминои оксизащитных групп путем обработки в щелочной среде, состоящей из гидроокиси бария или натрия н

700067 водно-спиртовом растворе и водного этанола, при 80-105 С с последующим выделением целевого продукта н виде свободного основания или соли.

Пример 1. 4-0-(2,6-диамино-2, 3, б -тридеэокси-с{,D-ри/ / богексопираноэил)-6-0-(3"-метиламино-3 ", 4", б" — тридезокси-d .Р-ксилогексопиранозил) -2-дезоксистрептамин.

Фаза й, 5,6-0-Биклогексилиден.—

-3-0-тозил-тетра-N-карбометоксин еамин, 100 г 5,6-0-Циклогексилиден-тетра-N --карбометоксинеаминарастноряют в 2 л пиридина. Охлаждают до О С и прибавляют порциями в течение

1 ч 150 r хлористого тоэила. Дают температуре подняться до комнатной и перемешивают в течение 18 ч при

24 С. Затем прибавляют в течение

3 ч 52,5 г формиата натрия. Кон- 2О центрируют под уменьшенным давлением и выливают остаток в воду °

Экстрагируют хлороформом, промывают водой органический слой и сушат на сернокислом натрии. После выпарива- 25 ния растворителя и сушки в вакууме или 40 С получают 112 r 5,6-0-циклогексилиден-3-0-тозил-тетра-N-карбометоксинеамина в виде кристаллрн/ который употребляется в следующей фазе.

Этот продукт может быть перекристаллизован при помощи смеси этиловый эфир уксусной кислоты — эфир. хроматография в тонком слое Я (двуокись кремния, хлороформметанол

95:5); Rg =0,3., Фаза Б. 5, б-0-Циклогвксилиден-3 -двзокси-3 -иодо-тетра-N-карбоl метоксинеамин.

Смешивают 393 r иодида натрия и

790 мл димвтилформамида. Нагревают до 956С и прибавляют к полученному раствору 76 г полученного в Фазе

A продукта, Нагревают до 103 С в течение 16 ч, а затем после охлаждения прибавляют 2,5 л хлористого метилена. Отсасывают полученное твердое вещество и прополаскивают хлористым метиленом, Фильтрат промывают водой и упаривают досуха органический слой.

Полученный кристаллический остаток экстрагируют хлористым метиленом, промывают два раза водой хлорметиленовый раствор и сушат его на сернокислом магнии. Выпаривают досуха хлористый метилен и получают 50,2 r

5,6-0-циклогексилидвн-3 -дезокси-3-нодо"тетра-N-карбомвтоксинеамиЮ на, который употребляется в таком . виде в следующей фазе. кроматогра- 6О фия в тонком слое (днуокись кремния, хлороформ-метанол 95:5) R =0,4.

Фаза В. 5,6-0-11иклогексилиден-3 -двэокси-тетра-И-карбомвтоксинеамин. 65

Смешивают 47,7 r полученного и фазе

B продукта, 1,5 л метанола, 95 смз триэтиламина и около 300 см водной суспенэии никеля Ренея, Пропускают при перемешинании в смесь медленный поток водорода и течение . 4 ч. Очищают смесь, пропуская азот, и фильтруют, промывая удержанный продукт на фильтре при помощи метанола. Фильтрат упаривают досуха, экстрагируют полученный остаток хлористым метиленом, сушат на сернокислом магнии и упаривают досуха.

Получают 50 r 5,6-0-циклогексилиден-3-деэокси-тетра-И-карбометоксинеамина, который можно употреблять в таком виде в следую(цей фазе. хроматографированная на двуокиси кремния при элюировании смесью хлороформ-метанол (95:5) проба имеет следующие характеристики:

Найдено,Ъ: С 50,1; Н 6,9; И 8,7;

Со/, Н4 N О„

Вычислено,Ъ: С 50,5; Н 6,85;

1) 9, 6 (А) > = + 3 (с = 0,85Ъ; хлороформ) . хроматография на тонком слое (двуокись кремния, хлороформ - метанол

95:5) R = 0,25, Фаза Г. 5,6-0-Циклогексилиден-4

-ацетил-3 -дезокси-тетра-Х-карбоf метоксинеамин..

50 r полученного в фазе В продукта растворяют в 500 сМ з пиридина, содержащего 250 см- ангидрида уксусной кислоты. После выдержки в твчение 5 ч при комнатной температуре упаринают досуха, совершенно удаляя при помощи толуола присутствующие жидкости. Получают 55 г 5,6-0-циклогексилиден-4 -ацетил-3 -дезокси(/

-тетра-N-карбометоксинеамина, который употребляют в таком виде в следующей фазе. хроматография н тонком слое (двуокись кремния, хлороформ-метанол 95:5): R-= 0,.45.

Фаза Д. 4 -Ацетил-3 -дезокси(-тетра-й-карбометоксинеамин, 55 г полученного в фазе Г продукта растноряют н 500 смз уксусной кислоты, содержащей 20Ъ воды. Нагревают в течение 3 ч при 60 С, а затем (после охлаждения) упаривают досуха в вакууме ° Полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформметанол .(96:4) Получают 23 г

4-ацетил-3-дезокси-тетра-N-карбомв" токсинеамина/ (сЦ > ††. 60,5 (c = 0,55Ъ; хлороформ).

Хроматография на тонком слое (двуокись кремния, хлороформ-метанол 95 5 /: -р=0, 30, Фаза Е. 4-0- (2, б-ди-М- Карбометоксйамино-4-0-ацетил-2,3,б -тридезокси-1)-рибогексопиранозил)-б—

-0- 3"-(карбэтокси-М-метил)-амино-2 -О-бвнэил-3", 4", 6 "-тридезокси -d, T3-ксилогексопиранозил 1-1, 3-диметилоксикарбонил-2-дезоксистрептамин.

Растворяют 3,1 г 1-О-ацетил-2-0-бенэил-3-(N-карбэтокси-N-метил)—

-амино-3,4,6-тридезокси -D-ксилогексопиранозы в 33 см диоксана, содержащего 10Ъ газообразной соляной кислоты и б,б см > ацетилхлорида.

Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Полученный остаток экстрагйруют б „б см диоксана и выливают при 60 С полученный раствор в раствор 2,2 г 4 -ацетил-3-деэок- сИ-тетра-N-карбометоксиамина в

77 см диоксана, содержащего 3,3 г циановой ртути. Выдерживают при перемешивании в течение 4 ч 30 мин при 60 С, а затем прибавляют 3,3 r циановой ртути и хлорное производное из 3,1 г 1-0-ацетил-2-О-бенэил-3-(N-карбэтокси-N-метил)-амино"3,4,б--тридезокси-D-ксилогексопИраноэы. Перемешивают еще в — .. течение 17 ч при 60ОС, а затем . вЫпаривают диоксан. Прибавляют

/ водный раствор кислого углекис-лого натрия при концентрации 45 г/л и э кстрагируют хлороформом. После сушки органического с".лоя на сернокислом магнии и упаривания досуха остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-ацетон (7:3) . Получают 2„8 г

4-0-(2,6 -ди-N-карбометоксиамино1 /

-4 -О-ацетил-2,3,б -тридезокси-D-рибогексопиранозиг) 6-0- (3 — (Nкарбэтокси-.N--метил) -амина-2" -О-бвнзил "3 4,6 -тридезокси - с(, Р-ксии -и логек сопиранозил) -1, 3-диметилоксикарбонил=2-дезоксистрептамина з виде белого твердого вещества„ (сА)

+ 52 (c = 0 „-55Ъ; хлороформ}, лрома" ографи;" в тонком слое (двуокись кремния, уЛЬ)эоформ" ацетон 7:3): R,=, О 25

Фаза Я, 4-0- (2 б — иамино"2

3,6 -тридеэокси-6., D-рибогвксопираноэил) -6-0- (3 -мзтилаж но-3, 4, If б -тридвзокси- д, D-ксилогексопира1 нозил) -2-дезоксист;-,: пт"";ìrí.

4 „5 -.. пс>лучвнного в фазе Е продукта растворяют в, 80 см этанола, содержащего несколько капель хлористого мвтилена, 0,32 смЗ концентрированной соляной кислоты и

2,7 г 10%-ного палладия на угле.

Перемешивают в атмосфере водорода в течение 1 ч 30 мин. Отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток хрома:".orðà(tfèðóþò на двуокиси кремния„ элюируя смесью хЛОроформ-метанол (95:5). г полученного чистого продукта, имеющего в хроматографии в тонком

15

25

«ое с предыдущим злюзнтом Р. =О 15 ! I g . астворяют в смеси, содержащей 4 см

:танола, 8 см воды и 7,87 г гид3 ,:атиэированной окиси бария. Переме.,ивают в течение 4 ч при 90-94 С, затем охлаждают и фильтруют реак,,ионную смесь. Поводят фильтрат .Ia pH 3 при помощи нормального раствора серной кислоты, отсасывают осадившийся сернокислый барий и нейтрализуют полученный фильтрат при помощи ионообменной смолы, находящейся в виде основания. Отделяют смолу и доводят досуха фильтрат. Полученный осадок очищают прохождением на ионообменной ко.лонке карбоксильного типа (в виде аммония) и элюированием при помощи 0,15 н, водного раствора ам сиака, а затем 0,5 н. водного раствора аммиака. Продукт, элюированный 0,5 н, водным раствором аммиака, хроматографируют на двуокиси кремния для отделения аномеров в положении 1, элюируя смесью хлороформ-метанол-раствор юв иака (2:2:1). Получают 58 мг аномера у целевого продукта и

143 мг аномера d

Аномер,cb (c(3rf =- 124 (c=0,5%; вода); R = 0,5 (двуокись кремния, хлороформ-метанол-раствор аммиака

?:2:1). йномер (Ь: (А) -1 =- - 5?,5 (c=-0,2%; зада) ) R = О, б (двус>кись кремния, хлороформ-метанол-раст-.:ор аммиака, 3;2; 1)

Употребленную в начале Фазы

Г 1-О-ацетил-2-0-бензил-3- (N" êàpefэтокси-N-метил) -амико- 3,4,6-тридезокси-П-ксилогексопираноэу, можно получить следующим Gáðàçaì:

Фаза 1. Этил-3 f (N-карбэтокси-N-метил) -амико-3, 4,6-тридезокси-D-ксилогексопираноэид, Растворяют 67 г этил-3- (N-кароэ-,aêси=N-метил) — amrно-3, 4,6-тридеэокси-2-0-этоксикарбонил-D-ксилогексопиранозида в 500 ем этанола, а затем прибавляют 200 см

2 н. раствора едкого натрия,.

Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают водой и упаривают . егo досуха в вакууме. Получают

57 -, целевого продукта в ниде желтого масла, которое употребляют в таком виде в следующей Фазе

Фаза 2. Этил-2-0-бензил-3-(Nкарбэтокси-N- ìåòèë)-амино-3,4,6-тридеэокси-D-ксилогвксопиранозид.

Вводят в суспензию 1? r диспергированного в минеральном масле гидрида натрия в 300 см тетрагилрофурана. При перемвшивании прибан700067

Полученное масло хроматографируют на двуокиси кремния при помощи смеси хлороформ-ацетон (9: 1) .

Получают 60 г продукта в виде бело- .35 гQ кристаллизованного твердого продукта.

Чистый аномер с(получают перекристаллизацией в изопропиловом о эфире;, т . пл. 87 С.

Найдено,Ъ: С 62,7; Н 7,7; И 3,7

С(9 «д7 . е

Вы-::"слено, Ь." С 62,45, Н 7,45, N 3,83.

П р и i в р ". Сульфат 4-0-(2

6 -диамино-2,.,б -тридезокси-с(, / " i ) )

D-рибогексопиранозил)-6-0-(3"-метиламина-3,4,б -тридезакси-о(, D-кси)! и )) логексопиранозил) -2-двзоксистрептамин а.

169 г полученного по примеру 1 аномера А 1 астворяют в 20 см воды.

Полученный раствор нейтрализуют при помощи 0,1 н. раствора серной кисло ты, контролируя нейтрализацию при помощи рН-метра. Таким образом, рас- 55 ходуют 16,5 см кислоты. Фильтруют полученный раствор, концентрируют фильтрат в вакууме и прибавляют метанол, н результате чего осаждается целевой сульфат. Получают 230 мг60 сульфат 4-0-(2,б -диамино-2,3), 6) -тридезакси-с(, D-рибогексапиранозил)-6-0-(3 -метиламино-3,4, б-триll v )) )) двзакси-d, 2-ксилогексопиранозил) -2-дезаксистрепт амина в виде твердого 65 ляют раствор 57 r полученного в фазе 1 продукта в 100 см тетрагидрофурана. Нагревают до KHIIBHHF B течение 15 мин, а затем охлаждакт до 25 С. Прибавляют 29см бромбено 3 зила и оставляют в течение 15 при комнатной температуре. Разбавляютт водой и э к страгируют э тиловым эфиром уксусной кислоты, После выпаривания этипоного эфира уксусной кислоты полученное масло хроматографируют на двуокиси кремния при помощи смеси бензол - этило вый эфир уксусной кислоты (8:2), Получают 60 r целевого продукта в виде белого кристаллизованного тнердого продукта; т.пл. 65 С.

Фаза 3. 1-0-Ацетил-2-0-бензил-3-(N-карбэтокси-N-метил)-амина-3,4,6-тридезокси-D-ксилогексопираноза.

Газообразный хлористый водород барботируют до насыщения и смесь

600 см уксусной кислоты и 60 см ангидрида уксусной кислоты при;

25 С. Прибавляют 60 г полученного н фазе 2 продукта и оставляют н течение 16 ч при комнатной температуре, ныдержиная барботаж хлористого водорода. Затем упаривают досуха в вакууме, не превы,н)ая 40 С.

4, 10

30 белого вещества формулы С„9 Н N Q -5/2

Н)БОл.) (с() > = + 89 (0=0,84) вода);

R$=0 5 (двуокись кремния, хлороформметанол-раствор аммиака 2:2:1) °

Формула изобретения

Способ получения 4-0-(2 б -диами) I

I но-2, 3, б -тридезокси-д., .1)-рибогексопиранозил) -6-0- (3" -мвтиламино-3", 4",б"-тридезакси-с(, D-ксилогексапиранозил)-2-дезоксистрептамина формулы 1 Hg>Hg

ОН 1Б, 1 Н, ОН или его солей, отличающийся тем, что соединение .общей формулы Il

ЩИИСО,СН, унсо,сн, МНСОРСН3 подвергают взаимодействию с и-толуолсульфохлоридом в присутствии пиридина при 0-20 С с образованием азилпроизводнога формулы t6

СН ЯНСО Сп) ВНСО2СН

MH<0g

УНСО

T0S СН)СбН) 30) катаров обрабатывают иодидом щелочного металла н диметилформамиде при

700067

СНг МНСОгСН

Сну

НСогСН»

С1

ОСНгС Н, ЯНСОгсн в присутствии цианистой ртути в диоксане при комнатной температуре

15 с Последующим повышением температуры до 50-70 С, полученную смесь

"Щ и -аномеров формул 1х и 1г(0

ЯНСОг СН

СНЗ СО

О—

mCOzeH»

Оспг С 6 Н

ЯНСогСН»

БНСОгсн»

СнгМНСОгСН» ИНСОгСН»

БНСОгСН» 40

»УНСО г СН»

ЯНСОгСН, ПОдв epr ают ки слОт ному ГидрОли э у при 50

50-70 С с последующим взаимодействием полученного соединения Формулы УИ

ОСНгсбн5 ХЕ

ИНСОгСН»

ОН

85-115 С, полученное иодопроиэводное Формулы 1У обрабатывают водородом в присутств:ии никеля Ренея, палладия, солей палладия или производных платины в инертном органическом растворителе с последующим ацилированием полученного соединения формулы У

CHz NHCOg СН» 3HCOg СН»

ЯНСОгсн» уксусным ангидридом в присутствий органического основания, полученное ацетатное производное формуль1 У1

СнгИНСОгСН» ЯНСОгсН»

ЯНСОг Сн» с соединением формулы УШ снгЯнсогсн» NHcog СН»

КНСОгСН обрабатывают в инертном органическом растворителе водородом в присутствии катализатора, выбранного иэ группы: палладий на угле, соль палладия или платины, производного платины, родня, рутения или никеля, с последующим снятием аьынои оксиэащитных групп путем Обработки в щелочной среде, состоящей иэ гидроокиси бария или натрия в водно"спиртовом растворе и водного этанола,при 80-105 C с после700067

14

Составитель Л ° Никулина

Техред Н.Ковалева КорректорВ.Синицкая

Редактор Т. Загребельная

Заказ 7260/62 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал - Патент, г.ужгород, Ул ° Проектная,4 дующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертиэе

1. Фиэер Л., Фиэер М. Реагенты для органического синтеза. - М., Мир, 1970, с. 187.-Успехи органической химии. - M. Мир, т.3, 1966, с. 158-248.