Способ получения замещенных циклогексилиденпростагландинов

Способ получения замещенных циклогексилиденпростагландинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сова Советских

Социал истиыеских

Республик

<»>701532 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.09.76 (21) 2405549/23-0 4 (23) Приоритет — (32) 26.09.75 (31) С1 — 1612 (33) 8HP (51) М. Кл.

С 07 С 177/00

С 07 С 13/19//

А 61 К 31/19

Гасударственный кемнтет

СССР ее делам нзобретеннй н аткрь>тнй

Опубликовано 30.11.79. Бюллетень № 44

Дата опубликования описания 3011.79 (53) УДК

547.5 14.71.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иштван Темешкези, Лайош Грубер, Габор Ковач, Вилмош 11!имонидес, Шандор Вираг и Матьяш Сентиваньи (ВНР)

Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОГЕКСИЛИДЕНПРОСТАГЛАНЛИНОВ

COO%

Цель достигается описываемым способом, )0 заключающимся в том, что соединение формулы

НО где У вЂ” водород или оксигруппа;

К -- карбонил или оксигруппа; — этилен;

Q — водород или алкил С,-С,; один из R>, R и R3 — алкил С,— С4, а два других — водород, обладающих ценными фармакологическими свой ств ами.

Использование известных в химии простаглан-20 динов методом, взаимодействия заме>ценного циклопентенона с литиокупратом и гидролиза сложных эфиров позволяет получить не описанные в литературе замешенные пиклогексилиИзобретение относится к способу получения новых замешенных циклогексилиденпростагландинов общей формулы денпростагландины указанной обшей формулы (1) и (2).

Цель изобретения — расширение класса аналогов природных простангландинов. обладающих ценными фармакологическими свойствами, где 1 имеет указанные значения: а — С,-С,;

У вЂ” водород или оксигру»»», >а»п»ценная диметилмето>;симе>иль»ой группой.

В" 1 (111) где Rl R2 Я, имеют указанные значения, R — диметилметоксиметил;

R„- С, — С6-алифатический алкин, предпочтительно гексин-1-ил в среде диэтилового эфира при температуре от -20 до -70" С и полученное соединение формулы I, где Q— алкил С, — С4, в случае необходимости подвергают гидролизу для получения соединения формулы !., где Π— водород, и в случае необходимости восстанавливают соединение формулы 1, где К вЂ” карбонил, в соединение формулы T., где К вЂ” окси!руина, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Пример 1. Раствор 1,155 г 2-(диметилметокси) -мстокси-транс-3-метилциклогексили- 25 денкарбонилбромида и 14 ыл безводного эфира охлажда!от в атмосфере аргона до -70 С, после чего добав!!яют 4,5 мл 1,8 М раствора рл-бутиллигия и иентане. Образуется желтокори шевый раствор. После псремсшивания в течение 3 ч ио каплям прибавляют раствор

1,262 г Cu -C .=-C -С„Н9 2 Р (М Me ) „и 15 мл эфира. Кори шсвато-красный раствор перемешива!ст ири -70 С в течение 40 мин. После этого и1тибав!!яют раствор 05 г 2-(6-метоксикарбонилгсксил)-циклоиентен-3-она в 12 мл безводного эфира и реакционную смесь llcремеигивают ири -70 Г в течение 1 ч, ири

-24 Г в течение 2 ч и без охлаждения B течение 1 ч. Реакционную смесь сливают в смесь из 50 мл воды, 10 г сульфата аммония и 10 мл 20А-иой серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, выпавшее в осадок желтое соединение меди отфильтровывают, промывают эфиром, соединен- 45 ные эфирные растворы отделяют от водной фазы, промывают последовательно дважды по

25 мл воды, дважды ио 10 мл 5 7--ного раствора гидроокиси аммония, 5 раз по 25 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают иад безводным сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель. Остающееся смолоподобное масло (1,35 r) подвергают хроматографии на колон ке (диаметр 20 мм, длина 450 мм), содержащей 60 г силикагеля (размер частиц 0,050,2 мм), и эл!оируют 1400 мл бензола, содержащего 1% метанола. Э!!юат (1000--1100 мл) содержит 0,538 г 2- (6-карбоксигсксил) -3- (21Î подвергают взаимодействию с нуклеофильным купратом формулы

701532 .окси-!раис-3-метилциклогексилиден)-карбонилциклопентанона. Согласно данным тонкослойной хроматографии продукт является од нородны м.

Rf = 0,4 (силикагель, смесь бензола и метанола 10:1); Rf = 0,54 (смесь этилацетата и гексана 1:1).

ИК-спектр, мкм: 2,8 (ОН), 3,4 и 3,5 (С вЂ” H), 5,75 (С-О), 8,6 и 9,45 (С-О).

Н вЂ” ЯМР-спектр, м.д.; 6,7 (дублет 1Н, 3 ==10 Гц); 4,55 (д. 1Н); 4,57 (синглет, ЗН), 3,4-2,94 (мультиплет, 26Н), 1,1 и 1,4 (2 д. ЗН).

С -ЯМР-спектр, м.д.: 220,57 (С=О), 174,65 (С вЂ” ОΠ— ), 14,27 (дублет) (=С ), 123,39 (С вЂ” СН=), 122,67 (Н- — С=С), 78,48 (Q — ОН), 1

55,66 $ -С=О), 51,51 (ОСНз), 41,47 — 24,88

Н (СН,СН,), 18,73 (дублет) (С вЂ” СНз).

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

8,6 r 507-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле суспендируют в 300 мл безводного эфира, охлажденного до 10 С, обрабатывают с 1 мл этанола и перемешивают в течение 15 мин. После этого прибавля-! от по каплям в течение 1,5 ч смесь 18,5 r 2-метилциклогексанона и 15 г этилформиата. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, в результату чего образуется густая паста. Соль енола растворяют при охлаждении со льдом путем осторожного прикапывания 35 мл воды.

Водный раствор отделяют от эфирного слоя и экстрагируют 50 мл эфира. Водный раствор подкисляют до значений рН 4 с помощью 6н. соляной кислоты, экстрагируют дважды по

100 мл эфиром, эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, растворитель удаляют и остаток перегоняют.

Получают 18 r светло-желтой жидкости; т. кип. 69 — 70 С/3 мм рт.ст.; выход 78%. жидкость может храниться в холодильнике в течение нескольких недель без разложения.

25,6 r трифенилфосфина растворяют в

300 мл безводного бензола, после чего раствор охлаждают до 12 — 14 С при перемешивании и по каплям в течение 1,5 ч прибавляют

15,7 г брома в 75 мл безводного бензола. К образующейся белой суспензии прибавляют в течение 15 мин раствор 14,1 г диэтиланилина и 40 мл бензола и смесь перемешивают в течение 15 мин. После этого 13,17 г 2-формил-6-метилциклогексанона, полученного по указанному способу, растворяют в 30 мл безводного бензола и раствор по каплям сливают в течение 30 мин в смесь, содержащую бромирующий агент, при энергичном перемешивании.

Реакционную смесь перемешивают при 25 С

701532

Пример 3: По примеру 1 получают

0,53 r 2- ((6"-метоксикарбонил) -гексил)- транс-3- (2"-окси-транс-3-"н-бутилциклогекснлиденкарбинил)-циклопентанона в виде продукта, который однороден согласно данным ,тонкослойной хроматографии.

5 в течение часа, при 40 С в течение 3 ч. ох лаждают до комнатной температуры и выпавший осадок кристаллического бромгидрата диэтиланилина отфильтровывают. Бензольный раствор концентрируют на роторном испарителе при 25 С/15 — 20 мм рт.ст. до объема 80 — 90 мл и остаточный бензольный раствор разбавляют

30 — 50 мл пентана в нескольких порциях.

Кристаллический трифенилфосфиноксид немедленно выпадает в осадок. Смесь оставляют сто- 10 ять при 0 С в течение нескольких часов, трифенилфосфиноксид отфильтровывают, растворитель полностью удаляют на роторном испарителе, остаточную кристаллическую пасту экстрагируют с несколькими порциями пентана,раствор отделяют от кристаллического трифенилфосфиноксица декантацией и фильтрованием. Следы трифенилфосфиноксида удаляют охлаждением до -14 С в течение 15 — 24 ч и фильтрованием.

Пентан удаляют на роторном испарителе. 20

Таким образом получают 17,2 г 2-оксо-3-метилциклогексилиден-карбинил-бромида с выходом 90%. ИК-спектр, мкм: 3,23 (= — СН), 5,9 (С, сопр.) ..

3,2 r литийалюминийгидрида суспендируют в 80 мл безводного эфира, суспензию охлаждают до 0 С, после чего по каплям прибавляют в течение 1 ч при перемешивании раствор из

17,2 г 2-оксо-3-метилциклогексилиденкарбинилбромида и 60 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают при 5 С в течение 1,5 ч, после чего ее обрабатывают 25 мл 5%-ного водного раствора серной кислоты. Эфирный раствор отделяют от водного слоя, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают.

Таким образом получают 17 — 17,2 r коричневато-желтого масла, которое состоит иэ смеси двух изомеров; согласно данным тонкослойной хроматографии на пластинке с силикагелем R1 = 0,47 и 056 соответственно в смеси хлороформа и метанола состава

70: 1. Иэомеры могут быть разделены на колонке с силикагелем путем элюирования бензолом. Сначала элюируется трансизомер, который может быть извлечен из пентана охлажцением до -18 С. Температура плавления перео кристаллизованного продукта достигает 66 С:

ИК-спектр, мкм: 3,0 (широкая полоса OH), 3,4 и 3,5 (СНз СН2) ° 6 1 (С С).

Н -ЯМР-спектр, м.д.: 7,75 (дублет, 1Н), 4,3 (д. 1H, J =9 Гц), 5,1 (мультиплет, 1Н), 2 — 2,9 (м, 7Н), 2,95 (ЗН).

Тонкослойная хроматография: Rg = 0,56 (хлороформ — метанол 70:1) .

Продукт является 2-окси-3-транс-метилциклогексилиденкарбинилбромидом.

К раствору 1,79 г полученного таким образом 2-окси-3-транс-3-метилциклогексилпдснкарбинилбромида и 4,2 мл свежеперегнанного изопропенилметилового эфира в 4 мл беэводного бензола прибавляют одну каплю хлорокиси фосфора и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 20 ч в условиях, исключающих попадание влаги. Хлорокись фосФ фора нейтрализуется тремя каплями триэтиламина, растворитель удаляют на роторном испарителе при 25 С, остаток растворяют в 20 мл безводного пентана и фильтруют.

После удаления пентана получают 2,396 r

2- ((диметилметокси) -меток си) -3-- транс-метилциклогексилиденкарбонилбромида в виде бесцветной жидкости.

Выход 99%.

Согласно данным тонкослойной хроматографии продукт является однородным: Rg =

0,68 (хлороформ —, метанол 70: 1).

ИК-спектр, мкм: 3,25 (H), 3,4 и 3,5 (СН,.

СН, ), 6,1 (С =С), 9,3, 9,45 и 9,8 (C =0) .

Пример 2, 0,538 г 2-(6 -метоксикарбонилгексил) - rpat«-3- (2"-окси-транс-3 - метилциклогексилиденкарбинил) -циклопентапона перемешивают в растворе 400 мг гидроокиси натрия в 20 мл (3: 1) смеси метанола и воды при комнатной температуре в течение 15 ч. после чего метанол отгоняют. К водному слою прибавляют 5 мл воды и его экстрагируют эфиром.

Водный слой нодкисляют соляной кислотой и снова экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают.

Таким образом получают 320 мг 2-(6 -карбоксигексил)-трат«-3- (2"-окси-транс-3 -метилциклогексилиденкарбинил) -циклопентанона в виде масла, которое является однородным по данным тонкослойной хроматографии.

ИК-спектр, мкм: 2,7 — 4,1 (широкая гюлоса OH, COOH); 3,4 и 3,5 (СН, CH,); 5,75 (С=О); 5,8 (COOH) .

Rg 0,25 (бензол - метанол - уксусная кислота, 35: 4: 1).

Ry 0,50 (этилацетат - гексан - уксусная кислота, 25: 10: 4).

Тонкослойная хроматография: Rf = 0,24 (ге ксан- этилацетат- метанол, 30: 10: 1,21.

ИК-спектр, мкм: 2,85 (ОН), 3,4, 3,45 и 5,75

1 С=О)-, 6,85, 8,55 и 10,2.

701532

Формула изобретения

Составитель И. Федосеева

Техред М.Петко Корректор И. Михеева

Редактор T. Никольская

Заказ 7406/42 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

С -ЯМР-спектр, м.д.; 220,15 (С- ), 174,62 (СОО), 124,53(С вЂ” С), 77,44 (С вЂ” 0), 51,47 (— ОСНз) 14,16 (— СНз)

В качестве исходного вещества используют

2 r 2- (диметилметокси) -метокси-транс-3-и-буВициклогексилиденкарбонилйодида и 0,5 г

2- (6 -метоксикарбонилгексил) -циклопентен-3-она.

Характерными данными исходных веществ формулы (первое соединение) являются следующие: Ry = 0,77 (1:1, смесь зтилацетата и гексана на силикагеле марки С) .

ИК-спектр (максимумы полос), мкм: 3,42;

3,5; 6,15; 7,27; 8,27; 8,68; 9,33; 9,85; 10,1.

Указанное исходное вещество получают из

2-окси-транс-3-н-бутилциклогексилиденкарбинилйодида; Rg = 0,62 (24: 1, смесь бензола и метанола).

ЯМР-спектр, СНС!э. 0,9 (м. ЗН), 1,1 — 2,2 (уширенный м. 12Н), 1,73 (с, 1Н, ОН), 2,75 (м. 1Н), 3,86 (д. 1Н, 1 =8 Гц), 6,23 (с.

1H) .

1. Способ получения замещенных циклогексилиденпростагландинов обшей формулы

1 где У вЂ” водород или оксигруппа;

К вЂ” карбонил, или оксигруппа;

1 — этилен, 0 — водород или алкил С,-Ñä, один иэ R>, Н и R, -- алкил С,— С4 а два других — водород, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы

О где 1 имеет указанные значения;

0 алкил С1 С4

У вЂ” водород или окситруппа, защищенная диметилметоксиметильной группой, подвергают взаимодействию с нуклеофильным купратом формулы

20 где R, R, R3 имеют указанные значения;

R — диметилметоксим ильная группа;

R; — С1 — С -алифатический алкин, в среде диэтилового эфира при температуре от

25 -20 до -70 С и полученное соединение формулы 1 где Q — алкил С,— С4, в случае необходимости, подвергают гидролизу для получения соединения формулы I, где С1 — водород, и в случае необходимости восстанавливают соединение зо формулы 1, где К вЂ” карбонил, в соединение формулы 1, где К вЂ” оксигруппа, и целевые продукты выделяют.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Нх — гексин-1-ил..

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. ТЕС Bsntbesis от Р1.оМа гфапйта .свб E os 4 е NaturoIEB Occurinp

Forms, E. 3. Cores, ТИ. К. Исамаа f, 4I.Höß. -, ЛО UrS.KoeK&er,Ne,d.®uejnShe.ПМЕГ. J.Atoner.

С11елп Soc 92,597 (197o!

2. O . Амег. Стаеm. Soc. Q7,865,)975