Способ получения производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей

Способ получения производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 25.1076 (21) 2414465/23-04 (23) Приоритет — (32) 28.10.75 (31) 626010 (33) СШЛ

Опубликовано 30.117g. Бюллетень ЭЙ 44

Лата опубликования описания 30.1179

701539 (51} М. Кл.

С 07 D 333/56ф

A 61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.737. .07 (088.8) (72) Автори изобретения

Иностранцы

Чарльз Дэвид Джонс (CIA) и Тулио Суареш (Чили) Иностранная фирма Эли Лилли Энд Компани (СШЛ) (54) спОсОБ пОлУчениЯ НРОизВОДных 2-ФейиУ - х-"т="

-АРОИЛБЕНЗОТИОФЕНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

/ Вь

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных 2-Фенил-3-ароилбенэотиофена обшей Формулы где и = 0 или 1;

R — водород, гидроксил или алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода; l5

 — водород, гидроксил, rалоид, алкоксигруппа с 1 "5 атомами углерода, ацилоксигруппа или алкоксикарбонилоксигруппа с 2-6 атомами углеро-а0 да, бензоилокси- или адамантоилоксигруппа, а также группа формулы -ОСН СН БВ В, где R и В+ независимо друг от друга алкил с 1-4 атомами углерода, или R и В4 вместе с атомом азота образуют пирролидиновый, пиперидиновый или гексаметилениминоный цикл) зо

RхводоРод,,ги дрок сил алкокси группа с 1-5 атомами углерода или группа формулы

-ОСН СН ИВ В+ где В, и R+ имеют вйшеукаэанное значение, при условии, что если

R z — водород, R< — водород, гидроксил, алкоксигруппа с

1-5 атомами углерода или гРУппа формулы -ОСНхСНхМВ В4 и по крайней мере один из радикалов R u Rq имеет значение, отличное от водорода, и солей укаэанных соединений, в которых любой из радикалов В„и R — группа формулы -ОСНеСНеИВзR обла,дающих биологической активностью.

Известен способ получения хлоргидрата 2-фенил-3-(п-(2-пирролидиноэтокси) -QeHHJI) -6-метоксибенэотиофена, заключающийся в том, что 3-(п-оксифенил) -2-фенил-6-метоксибензотиофен подвергают взаимодействию с

N-(2-хлорэтил)-пиррслидином (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных 2-фенил-3-ароилбензотиофенов или их солей общей формулы I, обладающих биологической активностью.

701539

Цель изобретения — разработка способа получения новых биологически активных производных 2-фенил-3-ароилбенэотиофенов общей формулы I или их солей.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 2-фенил-3-ароилбен эотиофенов общей формулы I или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы II

R1а

15 где Вц — водоРод, алкоксигруппа с

1-5 атомами углерода, фен ацилокси- или п-галоидфенацилоксигруппа;

R„— водород, галоид, алкокси- 20 группа с 1-5 атомами углерода, фенацилокси- или и-галоидфенацилоксигруппа, или группа

Формулы - CH2CH2NRgRg, где 25

Rg и В имеют вышеуказанное значение, при условии, что по крайней мере один иэ радикалов R „ и

Вк имеет значение иное, 30 чем водород;

A — водород или группа — COCI . подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

2а / где R — водород, алкоксигруппа с

1-5 атомами углерода, Фенацилокси- или и-галоиду) фенацилоксигруппа, или груп- 0 и а формулы -OCH >CH z NR R +, ГДе ВЭИ В+ меют вйеУкаэанное значение;

Т вЂ” водород или группа — СОСО, при Условии, что В„ не 45 является атомом хлора, ког—

Да R2o водород, и A u T не один аковы, в присутствии катализатора Фри- . деля-Крафтса в среде инертногго раст- 50 ворителя при температуре от -20ОС до температуры кипения реакционной смеси или, если A представляет собой группу СОСО с соединением общей формулы IY ггггг ) ca

55 формуи полученное соединение общей лы Ia

Rpa

) а где R<, R u R „имеют вышеуказанное значение, выделяют или в случае необходимости переводят в соединение общей формулы I где R, R, и R д имеют значение, отличное от R, Вд и В соответственно, Соединение общей формулы Ia где

Вг В о HJIH В -фен аЦилокси- или II (-г алоидфен ацилоксигруппа, обрабатывают цинком в уксусной кислоте для получения соединений общей формулы I, где R, Rg или Rg — гидроксил.

Соединение общей формулы I где

В, R èëè R о -алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с хлоргидратом пиридина, этилмеркаптидом натрия и трехбромистым бором для получения соединений обшей формулы I, где R, В.(или R — гидроксил.

Соединение обшей формулы I, где

R, R< или В -гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы C(.CH CH NR В+ для получения соединений общей формулы I где R, R1 и R — группа Формулы -OCH CH NR R

Обработкой соединений общей формулы I, где  — гидроксил, соединением общей формулы В„СО,где R<— ацильная или алкоксикарбонильная группа, содержащая 2-6 атомов углерода, бензоильная или адамантоильная группа, получают соединения общей формулы I, где В.(— ацильная или алкоксикарбонильная группа с

2-6 атомами углерода, бензоильная (или адамантоильная группа.

Соединения общей формулы I, где п = О, окисляют м-хлорнадбензойной кислотой при температуре от -30 до

+30 С для получения соединений общей формулы I, где Il = 1.

Синтез исходных в еще ств .

A. 2-Фенилбензотиофен. К 300 мл

2-бромацетофенона и 83 г (0,75 моль) пиридина прибавляют 150 r (0,75 моль) тиофена.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в -.å÷åíèå 6 ч.

После этого пиридин упаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор тщательно промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и 1 н. соляной кислотой, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Коричневое масло перекристаллизовывают из спирта при температуре 0 С получают 116 г (68% от теории) сс-(фенилтио) -ацетофенона в виде белых кристаллов;т,пл. 5253 С.

Вычислено для С1 Н„- OS,Ъ: С 73,65;

Н 5,30; О 7,01; S 14,04.

Найдено, Ъ: С 73,46; H 5,50;

О 7,25; S 14,30.

701539 б 3, 8 сс. — (Фенилтио) -ацетофенона прибавляют к 450 r полифосфорной кис" лоты при 100 С, нагревают до 190 C в течение 3 ч, после чего охлаждают и добавляют лед. Продукт экстрагируют из нодноорганической смеси эфи- 5 ром, Эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магния и затем упаринают в вакууме досуха, получают смолистое вещество, которое перекристаллизовынают из смеси ацетона и 10 спирта, получают 35,2 r (60Ú) 2-фенилбензотиофена; т.пл. 171-172 С.

Б. 2-(4-метоксифенил)-бенэотиофен.

К смеси 45,8 г (0,2 моль) и-метоксифенацилбромида и 22 г тиофена в спир- 5 те прибавляют по каплям при перемешивании раствор 12 г гидроокиси калия в 30 мл воды. После перемешивания реакционной смеси в течение

30 мин осадок отделяют фильтрованием и растворяют н эфире. Эфирный раствор сушат, концентрируют и охлаждают, отделяют фильтрованием осадок с вЂ(фенилтио)-4-метоксиацетофенона; т . пл. 8 3-85 С.

Вычислено для С„Н„+ О S %: С 69, 74;25

Н 5,46.

Найдено, Ъ: С 69,52; Н 5,48.

Полученный продукт подвергают циклизации с одновременной изомеризацией по методике, описанной н пунк — å A ЗО путем нагревания на масляной бане с полифосфорной кислотой при температуре около 110 С. Реакционную смесь перемешивают и выдерживают в течение

1 ч при 100-110 С. Затем смесь охлаж- 35 дают и прибавляют воду, Водную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме, осадок отделяют оТ источника фильтрованием, получают 6 r 2 †(4"ме- 4п

-.îêñèôåíèë)-бензотиофена с т.пл,188—

190 С,который очищают перекристаллизацией йз этанола, Вычислено для C, H, OS, o:

С 74,97; Н 5,03; О 6,66.

Найдено, Ъ: С 74, 69; Н 5, 19;

О 6,75.

В. 2- (4-Метоксифенил) -б-метоксибензотио ен. К 700 мл зтанола прибавляют 50 — (0,356 моль) м-метокситиофенола и 20 г (0,36 моль) гранулированной гидроокиси калия, после чего небольшими порциями вводят в реакционную смесь 8?,5 г (0,36 моль) с --бром-4-метоксиацетофенона. При" банление реагентов приводят при температуре около 25 C. Затем реакционную смесь перемешивают н течение

3 ч при комнатной температуре. Далее этанол упаринают и полученное коричневое масло обрабатывают 2 л воды и

1,5 л эфира. Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и упаринают досуха.

Остаток растворяют в смеси диэтилового и петролейного эфира в отношении 65

3:1, твердое вещество отфильтровывают, сушат до постоянного веса и получают 78,5 r (76%) о †(3-метоксифенилтио)-4-метоксиацетофенона в виде розоватого кристаллического вещества);т.пл. 53-54 С, Вычислено для С 6 Н 6 О Я %:

С 66,4; Н 5,59; О 16,641 Я 11,12, Найдено,%: С 66,55; Н 5,87;

О 16,82; S 10,86, Полученный продукт поднергают циклизации с одновременной изомеризацией путем прибавления 50 r (0,173 моль) продукта к 250 г полифосфорной кислоты, нагретой предварительно до 95ОС. Реакционную смесь энергично перемешивают и температуру постепенно повышают до 115-120 С.

Анализ смеси с помощью тонкослойной хроматографии показал, что реакция практически полностью завершается примерно за 5 мин. По истечении

30 мин к реакционной смеси добавляют лед, Затем температуру повышают до

130 С, причем все это время к ней прибавляют дополнительные порции льда а затем воду, осадок отделяют от маточника фильтрованием. Полученно дегтеобразное твердое вещество растирают н горячем метаноле, затем охлаждают и отфильтровывают. Осадок перекристаллиэовывают из 2,5 л этилацетата, получают 30 г 2-(4-метоксифенил) -6-метоксибензотиофена т.пл ° 193-194 С °

Вычислено для С Н 0 5, Ъ:

С 71,08; Н 5,22; О 11,84;$11,86.

Найдено Ъ: С 71,03; Н 5, 30;

О 11,81; S 11, 60.

Пример 1. Получение 2-фенил— 3- (4-метоксибен зоил) -бензотиофена.

К 75 мл дихларзтана прибавляют

7 r (0,033 моль) 2-фенилбензотиофена и 5,80 г (0,084 моль) 4-анизоило хлорида. Смеcü охлаждают до 0 С и осторожно прибавляют к ней 4,65 r (0,035 г) хлористого алюминия, Реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч и затем прибавляют к ней лед.

Образовавшийся органический слой отделяют, промывают водой и упари,вают. К остатку прибавляют 250 мл метанола и 10 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия ° Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего упаривают в вакууме. К остатку прибавляют эфир и воду. Эфирный слой отделяют и промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия, затем 1 н.соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Далее эфирный слой сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают.

Остаток пврекристаллиэовывают из метанола с добавлением активированного угля, получают 7,7 r (67% от теории) 2-фенил-3-(4-метоксибенэоил)—

701539

-бензотиофена в виде светло-коричне вых кристаллов; т.пл. 107-109ОC.

Пример 2. Получение 2-фенил-3- (4- оксибензоил) -бенэотиофена.

Смесь 4 r (0,012 моль) из примера 1 и 20 r гидрохлорида пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего горячую реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, находящуюся в смесителе.

Образующийся кристаллический осадок отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы растворяют в этилацетате и этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Высушенный этилацетатный раствор быстро хроматографируют на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Этилацетатный элюент упаривают в вакууме досуха и в остатке полу- 20 чают темное масло, которое медленно эакристаллизовывается при стоянии.

Полученный кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и воды и после сушки в вакууме 25 получают 2,79 г (73%) 2-фенил-3-(4-оксибенэил)-бенэотиофена в виде светло-коричневых кристаллов;т.пл. 163165О С.

Вычислено для С НцО S,Ъ: С 76,31; 30 . Н 4,27; О 9,68; Б 9,70.

Найдено, %: С 76,31," Н 4,48;

О 9,76; S 9,70 °

Пример 3. Получение 2-фенил-3-бенэоил-6-метоксибензотиофена. З5

100 г (0,788 моль) оксалилхлорида растворяют в 100 мл дихлорэтана и к полученному раствору, температура которого 25 С, прибавляют по каплям при перемешивании раствор 25г (0,179моль) 4 м-метокситиофенола в 50 мл дихлорэтана.После прибавления указанного раствара смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и оставляют

IIpH перемешивании на ночь. Затем растворитель и избыток оксалилхлоюида упа45 ривают в вакууме и к остатку прибавляют 100 мл дихлорэтана.Полученную смесь охлаждают до 0 С и при перемешивании прибавляют к ней тремя порциями 23,8г (0,178 моль) хлористого алюминия.Реак- 0 ционную смесь перемешивают в течение

15 мин, после чего добавляют лед.

Дихлорэтан упаривают из смеси и образовавшиеся при этом желтоватооранжевые кристаллы отфильтровывают.

Эги кристаллы сушат в вакууме при

40 С до постоянного веса и получают 31,2 г (89% от теории)-6-метокси-2,3-диоксо-2,3-дигидробензотиофена. Аналитический образец продукта 60 перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, получают чистое вещество; т,пл,. 165-166 С.

К 350 мл кипящей воды добавляют

31 г (1,159 г) синтезированного 65 диоксибензотиофена и 24,8 r (0,234 моль) карбоната натрия. К еще горячей смеси прибавляют раствор

79,4 г (0,466 моль) с -хлорфенилуксусной кислоты и 37,0 r (0,349 моль) карбоната натрия в 500 Мл воды.

После завершения прибавления этого раствора реакционную смесь нагревают в течение 5 мин, добавляют активированный уголь и смесь охлаждают до 30 С Далее реакционную смесь фильтруют и фильтрат подкисляют

100 мл 12 н ° соляной кислоты, при этом происходит образование желтого маслообразного осадка, который при стоянии кристаллизуется. Смесь гомогенизируют в смесителе, промывают водой, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 35-40 C получают

53,9 г (98% от теории) с(†(2-карбоксикарбонил-5-метоксифенилтио)—

-фенилуксусной кислоты.

Вычислено для С)7 Н 4 О6 Я, Ъ:

С 58,95; Н 4,07; О 27,72; S 9,26.

Найдено,Ъ: С 58,83; Н 4,12;

О 27,89; S 9,03.

Смесь 53 г (0,153 моль) синтезированного производного фенилуксусной кислоты и 63 r "(0,765 моль) безводного ацетата натрия в 780 r (7,65 моль) уксусного ангидрида медленно нагревают при перемешивании до кипячения и затем кипятят с обратным холодильником в течение

15 мин. Избыток уксусного ангидрида гидролизуют осторожным добавлением к реакционной смеси 1 л воды.

Полученную смесь выливают на измельченный лед и разбавляют до 3,5 л добавлением дополнительного количества льда, при этом наблюдается образование коричневого осадка, который отделяют фильтрованием и тщательно промывают холодной водой.

Полученный влажный твердый продукт используют на следующей стадии синтеза без дальнейшей очистки. Анализ образца продукта показывает, что он представляет собой смесь 2-фенил-3-карбокси-8-метоксибензотиофена и его предшественника ангидрида 2-фенил-3-ацетокси-б-метокси-2,3-дигидробензотиофен-2,3-дикарбоновой кислоты

Влажный продукт, полученный на предыдущей стадии синтеза, кипятят с обратным холодильником в смеси

700 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и 250 мл этанола в течение

20 мин, после чего этанол упаривают, к остатку добавляют лед и холодную воду и смесь подкисляют, добавляя

25Л мл 6 н, соляной кислоты при 0 С, при этом наблюдается образование твердого рыжевато-коричневого осадка, который отделяют фильтрованием. Этот коричневый твердый продукт перекристаллизовывают из метанола и получают

701539

31,2 r (71% от теории) 2-фенил-3-карбокси-6-метоксибензотиофена;т.пл. 196199 С.

Вычислено для С Hq203Sr %:

С 67,59; Н 4,25) 0 16,88; S 11,8.

Найдено, %: С 67,38; Н 4,47;

О 16,85; S 11,16, Масс-спектр: вычислено 284; найдено 284, Полученное вещества 10,0 г (0,0352 моль превращают в соответст- О вующий хлорангидрид перемешиванием его с 8,3 г (0,07 моль) тионилхлорида и двумя каплями пиридина в 200 мл безводного эфира при 25 С в течение

12 ч, Затем эфир и избыток тионилхла- 15 рида упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 50 мл бензола, смесь упаривают досуха и обработку остатка бензолам повторяют еще раз.

Полученный таким образом хлорангидрид растворяют в 100 мл сухого эфира и к раствору прибавляют суспензию дифенилкадмия, полученного в результате прибавления при 25 С 5,7 r (0,031 моль) хлористого кадмия к

100 мл эфира, содержащего 0,07 моль 25. фенилмагнийбромида. После завершения прибавления суспензии реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После этого к смеси добавляют лед, образовавшийся 30 эфирный слой отделяют и промывают последовательно 1 н. соляной кислотой, 1 н. раствором гидроакиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Далее эфирный слой сушат, получают 12,3 г желтого кристаллического продукта; ега перекристаллизовывают из смеси 700 мл бензола и 40 мл гексана. Первая порция кристаллов (6,4 r) и вторая порция кристаллов (2,2 г) составляют в суъпче

71% от теоретически вазможнога выхода целевого продукта. Аналитический образец продукта 2-фенил-3-бензаил-6-метоксибензотиофена, перекристалли- 45 зованный еще раз, имеет. т.пл„ 108110 С. Продукт идентифицирован па данным элементного анализа.

Вычислена для С Н„, О Я, %:

С 76,2; Н 4,68; О 9,23; S 9,31 °

Найдено, %: С 76,65; 4,92;О 9,56;

S 9,33.

Пример 4. Получение 2-фенил-З-бензоил-б-оксибензотиофена.

Смесь 6 г (0,017 моль) продукта из примера 3 и 25 r гидрохлорида пи- 55 ридина нагревают с обратным холодильником (кипятят) в течение 1 ч, затем обрабатывают и хроматаграфируют как в примере 2, получают желтов кристаллическое вещество. эти кристаллы 60 растворяют в горячем ацетоне, к раствору добавляют метанол и ацетон отгоняют. Оставшуюся смесь упаривают да объема, равного примерно 100 мл и прибавляют к ней 10 мл горячей ва- 65 ды. Затем смесь охлаждают и затирают да получения 4,4 г (76%) 2-фенил-3-бензоил-б-аксибвнзотиафена в виде желтовато-золотистых кристаллов ) т.пл, 221-222 С. Продукт идентифицируют по данным элементного анализа.

Вычислено для С „ Н 0 8,%:

С 76,34; Н 4,27; О 9,68; Я 9,70.

Найдено, %: С 76,18; Н 4,39;

О 9,40; S 9,85

Пример 5. Получение 2-фенил-3-(4-метоксибензоил)-б-мвтоксибензотиофена.

Используя методику примера 3, 10 r (0,0352 моль) 2-фенил-3-карбакси-б-метоксибензотиофен превращают в соответствующий хлорангидрид. Полученный хлорангидрид растворяют в

150 мл дихлорэтана, К этому-раствору прибавляют 3,89 г (0,036 моль) анизола. Смесь охлаждают до 0 С и осторожно прибавляют к ней 4,80 r (0,036 моль) хлористого алюминия.

Реакционную смесь перемешивают при

0 С в течение 1 ч, после чего к ней прибавляют лед, образовавшийся органический слой отделяют, промы" вают водой, сушат безводным сульфа- том магния и после упаривания в вакууме досуха получают желтое масло, которое кристаллизуют из метанола, получают 11,60 r (88% от теории) 2-фенил-3-(4-метаксибензил)-б-метоксибензатиофена в виде почти бесцветных кристаллов;.т.пл. 132132,5 С, Вычислено для С з H«0 S,%:

С 73,77; Н 4,85; О 12,32; Б 8,56.

Найдена, %: С 74,02; Н 4,96)

О 13,05; Б 8,38.

Пример 6. .Получение 2-фенил-3-(4-оксибензоил) -б-оксибензотиофена.

Используя процедуру димвтилиравания, описанную в примере 2, 70 r продукта (0,0187 моль), полученного в примере 5, подвергают обработке гидрохлоридом пиридина, получают

5,72 г (88% ат теории) 2-фенил-3†(4-оксибензоил) -6-оксибензотиофена) т.пл. 245-246 Св

Вычислено для С Н.ц О S %3

С 72,81 Н 4,07; О 13,86 Я 9,26.

Найдено, %: С 72,58; Н 4,24

О 13у82; Б 9р40 °

Пример 7. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-бензоил-6-мвтоксибензотиофен.

К 300 мл дихлорэтана, охлажденного до 0 С, прибавляют 6,0 г (0,022 моль) 2-(4-метоксифенил) -6-метаксибензотиофена и 3,10 г (0,22 моль) бензоилхлорида, Поддерживая температуру. смеси на уровне

0 С осторожно прибавляют к ней при интенсивном перемешивании хларистый алюминий небольшими порциями. Полученный реакционный раствор, окра701539

12 шенный в красный цвет, перемешивают в течение 1 ч, после чего разбавляют водой. Желтый органический слой отделяют, промывают 200 мл 1 н . водного раствора гидроокиси натрия и затем 200 мп насыщенного водного раствора хлористого натрия. Далее органический слой сушат безводным карбонатом калия и после упаривания растворителя получают вещество слегка желтоватого цвета, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя бензол и 53-ный раст. вор этилацетата в бензоле в качестве элюентов., Упаривание соответствующих фракций элюата приводит к получению продукта в виде желтоватых кристаллов. Этот продукт первкристаллизовывают из метанола и получают

3 5 г (42% от теоретически возможного выхода) 2-(4-метоксифенил)-3-бензоил-6-метоксибензотиофена; 20 т . пл. 110, 5-111 С.

Пример 8. Получение 2- (4-оксифенил) -3-бензоил-б-оксибензотиофена.

Продукт, полученный в примере 7, 25 взятый в количестве 2,5 r (0,067 моль), подвергают диметилированию в соответствии с методикой примера 2, используя для этого 10 г гидрохлорида пиридина. В результате диметилирова- 30 ния получают 2,1 г (91Ъ от теоретически возможного выхода) целевого соединения; т.пл. 203-205 C (с разложением).

Вычислено R С Н 4 0 S 35

С 72,81; Н 4,07; О 13,86; Я 9,26.

Найдено, %: С 72,54; Н 4,09;

О 13,80; 8 9,23.

Масс-спектр: вычислено 346; найдено 346. 40

Пример 9.Получение 2-(4-метоксифенил) -3-(4-метоксибецзоил) -б-метоксибензотиофена.

Смесь 10 г (0,037 моль) 2-(4—

-метоксифенил)-б-метоксибензотиофена в 700 мл дихлорэтана охлаждают

45 до О С и при перемешивании прибавляют к ней по каплям смесь б, 31 г (0,087 моль) 4-анизоилхлорида и

5, 07 г (О, 038 моль) хлористого алюминия в дихлорэтане.

Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч, после чего вылнвают ее в смесь воды со льдом.Органический слой отделяют от водного в делительной воронке, водный слой 55 экстрагируют хлороформом и хлороформенный экстракт объединяют с органическим слоем, который промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Органический экстракт 6О сушат безводным сульфатом магния и после упарив ния в вакууме получают масло, которое растворяют в 500 мл метанола, и к полученному раствору прибавляют 15 мл 5 н. водного раство- 65 ра гидроокиси натрия. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего метанол упаривают. Остаток экстрагируют эфиром и эфирный слой промывают сначала водным раствором хлористого натрия, а затем водой. Затем эфирный слой отделяют и упаривают в вакууме досуха, получают 14, б r желтоватого масла, очистка которого хроматографией дает 13,9 r (93% от теоретически возможного выхода)

2-(4-метоксифенил) -3-(4-метоксибензоил)-б-метоксибензотиофена в виде желтого масла.

Вычислено для C ä.Н О S, %5

С 71,25; Н 4,98; О 15,82;Я 7,93 °

Найдено, %: С 71,25; Н 4,90;

О 15,78; S 7,65.

Пример 10. Получение 2-(4-оксифенил) -3-(4-метоксибензоил)—

-б-оксибензотиофен, Смесь 53 г продукта, полученного в примере 9, с сухим хлороформом охлаждают до 10 C и осторожно прибавляют к ней 75 г трехбромистого бора. Реакцнонную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч,после чего выливают в воду. ллороформенный слой отделяют, а водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлороформа, причем эту хлороформенную вытяжку объединяют с первоначальным хлороформенным слоем, Полученную хлороформенную смесь фильтруют:и фильтрат концентрируют в вакууме досуха.

Остаток растворяют в бензоле, бензольный раствор фильтруют, концентрируют досуха и остаток хроматографируют из силикагеля, используя 10%-ный раствор эфира в бензоле в качестве элюента. Фракции, содержащие вещество с одинаковым значением R 1 объединяют и повторно хроматографируют на окиси алюминия, используя эфир в качестве растворителя с последующим элюированием продукта 10%-ным раствором метанола в эфире. 2-(4-Оксифенил)-3-(4-метоксибензоил)-б-оксибензотиофен, получают выходом 5,8 г; т.пл. 138-140 С.

Вычислено для С Н ь 048 Ъ:

С 70,20; Н 4,28; О 17,00.

Найдено, Ъ: С 70,46; Н 4,50;

О 16,87.

Пример 11. Получение лимоннокислой соли 2-фенил-3-(4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил)-бензотиофена, К 50 г (0,328 моль) метилового эфира и-оксибензойной кислоты в

250 мл безводного диметилформамида прибавляют 68 г (0,4 моль) хлоргидрата N-(2-хлорэтил)-пирролидин. К полученной смеси прибавляют порциями 19,2 г (0,8 моль) гидрида натрия.

Когда выделение газа прекращается, реакционную смесь нагревают до 80 С

13

14

701539

50 в течение 72 ч, Избыток гидрида натрия разлагают, добавляя к реакционной смеси по каплям 50 мл метанола.

Остаток после отгонки растворителя растворяют в смеси этилацетата в ледяной воде. Этилацетатный слой отделяют, трижды промывают его (порциями по 50 мл) водным раствором хлористого натрия, затем сушат безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха получают темно-коричневов масло, которое растворяют в эфире и полученный эфирный раствор экстрагируют 400мл 1 н. соляной кислоты. Солянокислый экстракт дважды промывают 500 мл эфира, затем охлаждают до 0 С и нейтрализуют 250 мл

2 н. водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь, имеющую щелочную реакцию, экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают в ва- 2() кууме досуха, получают 53 r (65Ъ от теории) метиловогo эфира 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензойной кислоты в виде почти бесцветного масла; т.кип. 151-155 С при 0,1 мм рт.ст. 25

К 150 мл метанола прибавляют

30,5 r (0,122 моль) полученного метилбензоата и 61 2 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, Реакционную смесь кипятят с обратным холо- 30 дильником в течение 12 ч, после чего охлаждают и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в воде и раствор промывают несколько раз эфиром. После этого водный слой подкисляют 42 мл (0,25 моль) б H. соляной кислоты, Полученный кислый раствор концентрируют до объема порядка

300 мл и нагревают на паровой бане до образования прозрачного р створа, который затем охлаждают до 5 С. Выпавшие в осадок белые кристаллы ссбирают, промывают ледяной водой ипосле сушки B Hакууме получают

29,1 г (87,5% от теории) сслянокислой соли 4-(2-пирролидиноэтокси)—

-бензойной кислоты; т.пл. 255-250 С, Соль идентифицируют по данным элементного анализа.

Вычислено для С„ I«CENO, Ъ:

С 57,46; H 6,68; N 5,15;С6 13,05.

Найдено, Ъ: С 57, 24; Н б, 75;

N 5,11; СР 13,07.

К 50 мл бензола прибавили 5,0 (0,018) моль синтезированной солянокислой соли 4- (2-пирролидиноэтокси) — 55

-бензойной кислоты и 25 мл (0,35 моль) тионилхлорида. Реакционную соль кипятят с обратным холодильником в течение двух часов с добавлением двух капель диметилформамида, при этом QQ наблюдается растворение кислоты с образованием раствора бледно-желтого цвета. Далее реакционную смесь упаривают досуха и к остатку прибавляют

50 мл дихлорэтàía.. Полученную смесь снова упаривают досуха. К полученной солянокислой соли, представляющее более кристаллическое вещество, прибавляют 150 мл дихлорэтана, 2,4 г (0,018 моль) хлористого алюминия и

3,78 r (0,018 моль) 2-Фенилбензотиофена. К этому раствору добавляют дополнительно 2,4 r хлористого алюминия и смесь оставляют при перемешивании на ночь, при этом наблюдается выделение хлористого водорода и образование раствора красно-коричневого цвета. К этой реакционной смеси прибавляют лед, затем подщелачивают 5 н, водным раствором гидроокиси натрия и затем упаривают. Остаток после упаривания растворяют в этилацетате и э тилацет ат ный раствор промыв ают сн ачала 2 н. раствором гидроокиси натрия и затем водой. Далев этот этилацетатный раствор сушат безводным сульфатом магния, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, получают 6,2 г (81%) свободного основания, которое превращают в лимоннокислую соль прибавлением к нему

3,05 r лимонной кислоты в 60 мл о метилэтилкетона, получают 8,23 r лимоннокислой соли 2-Фенил-3-(4 †(2-пирролидиноэтокси) -бензоил) †бензотиофена

Вычислено для Сз Н„ N0, S, Ъ|

С 63,96; Н 5,37; N 2,26.

Найдено, Ъ: С 63,67; Н 5,26;

N 2,18 °

Пример 12 Получение лимоннокислой соли 2-Фенил-3 †(4 †(2-пирролидиноэтокси) -бензоил)-б-метоксибензотиофе:a.

К 200 мл дихлорзтана прибавляют

6,72 г (0,0.35 моль) 2-пирролидинозтоксибенэола, полученного при обработке фенола солянокислой солью

1-пирролидина-?-хлорэтана в присутствии гидрида натрия в безводном диметилформамиде при 0 С. Смесь охлаждают до О С и пропускают через нее избыток хлористого водорода.

Полученчый раствор упаривают досуха и белый кристаллический остаток суспендируют в 200 мл дихлорэтана. К этой смеси прибавляют при перемешивании хлорангидрид, получениый из

10 г (0,035 моль) 2-фенил-3-карбокси-6-метоксибензотиофена. Полученную смесьохлаждают до О С и прибавляют к ней 4,8 r (0,036 моль) хлористого алюминия и через некоторое время еще 4,8 г хлористого алюминия, оставляют при перемешивании на ночь. Затем прибавляют лед и подщелачивают 5 н. водным раствором гидроокиси натрия. Далее смесь упаривают, а остаток растворяют в смеси этилацетата и воды с добавлением небольшого количества хлороформа, Органический слой отделяют и

701539

16 промывают 2 н. водным раствором гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют из органического слоя, используя для этой цели избыток 0,05 н. соляной кислоты. Солянокислый экстракт промывают эфиром и затем подщелачивают 5 н, раствором гидроокиси н атри я, Полученный продукт э к страги.— руют этилацетатом и этилацетатный раствор сначала сушат безводным сульфатом магния, затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха, получают

6,75 г свободного основания, которое превращают в лимоннокислую соль обработкой 3,4 r лимонной кислоты в 60 мл ацетона. Упаривание ацетона и растирание остатка с эфиром дает

8,85 г (39Ъ от теории) целевого продукта в виде кристаллического твердого вещества, Вычислено R С 4 Н КО, S,%:

С 62,85; Н 5,43; И 2,16; Я 4 91, Найдено, Ъ: С 62,95; Н 5,48;

N 1,99; S 5,05.

Пример 13. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метоксибензоил)—

-бензотиофена. 25

К 250 мл дихлорэтана прибавляют

15 r (0,0625 моль) 2- (4-метоксифенил) -бензотиофена, 10,74 r (0,063 моль) анизоилхлорида и 8,4 г (0,063 моль) хлористого алюминия. 30

Реакционную смесь выдерживают при

0ОС в течение 1 ч. Тонкослойная хроматография реакционной смеси показала, что по истечении указанного периода в реакционной смеси обнаружи- 35 ваются следы исходного бензотиофена.

Поэтому к смеси прибавляют дополнительно 1,1 г анизоилхлорида и 0,8 г хлористого алюминия и перемешивают в течение 1 ч. Используя методику выделения продукта, описанную в при— мере 1, получают 22,7 г (98Ъ от теоретически возможного выхода) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метоксибензоил)—

-бензотиофена; т.пл. 124-126 С. 45

Вычислено Spica С Нщз OS, Ъ:

С 73,77; Н 4,85; О 12,82; Я 8,56.

Найдено, Ъ: С 73,68; Н 4,95;

О 13,01; S 8,38.

Пример 14,Получение 2-(4—.оксифенил) -3- (4-метоксибенз ил)—

-бензотиофена.

К 500 мл хлороформа прибанляют

15 r (0,04 моль) бензотиофена из примера 13. К этой смеси, температуру которой поддерживают на уровне 25 С, при перемешивании добавляют 17,9 r (0,071 моль) трехбромистого бора.

Смесь перемешивают в течение 36 ч, после чего прибавляют к ней воду и лед. Хлороформенный слой отделяют, 60 сушат безводным сульфатом магния и упарннают в акууме досуха, получают 15,2 г коричневого масла, которое хроматографируют из колонки диаметром 2,54 см и длиной 30 см, за- 65 полненной силикагелем, с использованием градиентной элюции. Градиент создают с помощью 1500 мл бенэола и 1500 мл 10Ъ-ного растнора этилацетата н бензоле. Фракции, содержащие нещестно, упаривают и получают 9,21 г (64Ъ от теории) 2-(4-оксифенил)-3†(4-метоксибензоил)-бензотиофена, Пример 15. Получение лимоннокислой соли 2-(4-(2-пирролидиноэтокси) -фенил)-3-(4-метоксибензоил)—

-бензотиофена.

К 100 мл диметилформамида, охлажденного до 0 С, прибавляют 9,2 г (0,0256 моль) бензотиофена, полученного в примере 14, 4,35 г (0,0256 моль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)-пирролидина и 1,44 г (0,060 моль) гидрида ,натрия. Смесь нагревают при 70 С в течение 4 ч. Анализ реакционной смеси методом тонкослойной хроматографии показал наличие в ней исходного нещестна. Поэтому к смеси прибавляют дополнительно 0,72 г гидрида натрия и нагревают при 80 С в течение 1 ч, после чего ее охлаждают и смешивают со льдом. Далее из полученной смеси отгоняют н вакууме диметилформамид и к остатку прибавляют воду и эфир.

Эфирный слой отделяют, промывают дважды 50 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, а затем 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Эфирный слой сушат безводным карбонатом калия и после упаривания н вакууме получают 9,3 r (80Ъ от теории) масла, которое растворяют в 50 мл горячего метилэтилкетона и к полученному раствору прибавляют 4,28 г (0,02035 моль) моногидрата лимонной кислоты, растворенного в 50 мл горячего метилэтилкетона. При охлаждении реакционной смеси наблюдается выпадение кристаллического осадка. Эту смесь разбавляют 400 мл эфира и оставляют при 0 С, после чего извлекают образовавшийся осадок и получают 11 г (64Ъ от теории) соединения в ниде бесцветных кристаллов; т.пл ° 86-92 С.

Вычислено для СЗ Н 7ИО.ц Б, Ъ:

С 61,16; Н 5,59; N 2,10; О 26,36;

S 4,80, Найдено, Ъ: С 61,43; Н 5,46;

N 2,26; О 26,58; Я 4,62 °

Пример 16. Получение 2-(4— †(2-пирролидиноэтокси) -фенил) -3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена.

Продукт, полученный в примере 15 (3,33 г, 0,005 моль), смешивают с

75 мл воды, к этой смеси прибавляют лед вместе с 150 мл эфира и затем осторожно прибавляют при перемешивании и встряхивании 10 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия. Эфирный слой отделяют, промывают 25 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат безводным суль18

701539

17 фатом магния и упаривают в вакууме досуха. Полученное желтоватое масло сушат в вакууме при 40 С до постоянного веса, получают 2,21 r (97% от теоретически возможного выхода) соединения, 5

Вычислено @AH Cgg Hgg NOg S g В:

С 78,50; Н 5,95; И 3,06; S 7,01.

Найдено, В: С 73,35; Н 5,96;

N 3,00; S 7,06.

Пример 1.7. Получение солянокислой соли 2-(4-(2-пирролидиноэтокси) -фенил) -3) †(4-метоксибензоил)-бензотиофена.

Продукт, полученный в примере 15 (3,82 г 0,005 моль), превращают в свободное основание по методике, описанной в примере 16. Далее продукт растворяют в 50 мл метиленхлоо рида. Смесь охлаждают до 0 С и прибавляют к ней избыток сухого хлористого водорода. После этого метилен- 20 хлоридный раствор упаривают и остаток сушат в вакууме при 40 С, получают 2,31 г (94%) гидрохлорида 2- (4— (2-пирролидиноэ ток си ).-фенил) - 3- (4-метоксибензиол) -бензотиофена в виде 75 белой вспенившейся массы.

Пример 18. Получение 2-(4†(2-пирролидиноэтокси) -фенил) -3- †(4-оксибензоил)-бензотиофена.

К 50 мл сухого диметилформамида 30 прибавляют 1,2 г (2,6 моль) продукта, полученного н примере 16. К этой смеси прибавляют в атмосфере азота 0,625 г (25 ммоль) гидрида натрия, а затем медленно вводят из шприца 35

0,620 (10 ммоль) этилмеркаптана, при этом наблюдается бурное вскипание реакционнбй смеси, обусловленное интенсивным выделением газа. Когда выделение газа прекращается, реакцион- 40 ную смесь нагревают при .75 С на масляной бане в течение 12 ч, после чего к ней по каплям прибавляют 5 мл этилового спирта. Полученную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорис- . того натрия и затем многократно 15 мл.

1 н. соляной кислоты. Солянокислые вытяжки объединяют, промывают эфиром и подщелачивают холодным раствором

1 н. гидроокиси натрия. Далее щелочную смесь экстрагируют зтилацетатом, этилацетатный слой отделяют, сушат безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха, получают 0,54 r желтого масла, .которое очищают хроматографией, получают 0,4 r соединения в виде желтой вспенившейся массы.

I1 р и м е р 19. Получение лимон- 6О нокислой соли 2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)-фенил)-3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена.

Используя методику, описанную в примере 15, 4,9 r (0.,014 моль) 2-(4-окси-65 фенил) -3- (4-мвтоксибензоил) -бензотиофена обрабатывают гидридом натрия и 1-диэтиламино-2-хлорэтаном. Продукт обрабатывают лимонной кислотой и получают 4,8 r цитрата 2-(4-(2 -диэтилами" ноэтокси)-фенил)-3-(4-метоксибензоил)бензотиофена1 т.пл. 128-132 С.

Вычислено для C H» NO« S, %:

С 62 66; Н 5 72; О 24 55 S 2 15

Найдено, Ъ С 62,95 Н 5,46

О 24,36; S 2,02 °

П р и м в р 20. Получение 2-(4-оксифенил)-3-(4-оксибенэоил)-бенэотиофена.

5 г (0,0134 моль ) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метоксибензоил)-бенэотиофена, полученного по методике приме" ра 13, смешивают с 20 r гидрохлорида пиридина. Полученную смесь обрабатывают по методике примера 2 получают 4,22 г (91% от теоретически возможного выхода) 2-(4-оксифенил)-3†(4-оксибензоил) -бензотиофена в виде красновато-коричневых кристаллов, т.разм. 90 С.

Вычислено для С „ Н 4 ОЗЯ, 4:

С 72,81; Н 4,07; О 13,96 Я 9,26, Найдено, Ъ: С 73,05; Н 4,27! о

0 14,10; S 8,95.

Пример 21. Получение 2-(4-(2-пирролидиноэтокси) -фенил) -3-(4†(2-пирролидинозтокси)-бензоил)-бензотиофена в виде бислимоннокислой соли.

Продукт, полученный в примере 20, обрабатывают двумя эквивалентами гидрида натрия и двумя эквивалентами

N-(2-хлорэтил)-пирролидина в соответствии с методикой примера 19, получают 16,5 г красновато-коричневого масла.

Это масло обрабатывают лимонной кислотой и затем нагревают в ацетоне. Образовавшуюся суспензию охлаждают и прибавляют к ней эфир. Масло отделяют и растворяют в метаноле.

Полученный раствор оставляют при комнатной температу