Способ получения производных пирролидона ли их с-5 эпимеров

Способ получения производных пирролидона ли их с-5 эпимеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

вй.т ч тно те л"..р,-не на":; .;6,1иоте;."а М Е A

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<о703016

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.08.77 (21) 2511155/23-04 (23) Приоритет — (32) 06. 08. 76

{5!) N. К».

С 07 С 1 f7/00

С 07 D 207/02Р

A 61 К 31/19

Государственный комитет

СССР но делам изобретений, и открытий! (31) 712362 (33) Опубликовано 05.1279. Бюллетень ЭЬ 45 (53) УДК 547.514.71. .07 {088. 8) Дата опубликования описания 05.1279 (72) Автор изобретения

Иностранец

Альбин Джеймс Нельсон

{СЮА) Иностранная фирма Пфайэер Инк

{США) PI) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДОНА

ИЛИ ИХ С -ЭПИМЕРОВ

5 или

0Н 110 К

Изобретение относится к способу получения производных пирролидона общей формулы или их С -зпимеров г где Q — COOR, тетразол-5-ил или

CONHR";

„ l5

W — одинарная связь или цис-двойная связь;

Š— одинарная связь или трансдвойная связь; а(.-тиенип, фенил, феноксил, монозамещенный фенил или монозамещенный феноксил, 25 заместителями в которых являются хлор или фтор, фенил, Метоксигруппа или трифторметип; водород или метил; зо

2 R"- COR" или ЯОБАН", где R фенил или метил, являющихся

8-азааналогами природных простагландинов, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.- -..Применение известного метода восстановления кетонов и альдегидов до спиртов с,помощью боргидрида лития позволяет получать новые производные пирролидона, обладающие фармакологической активностью, и тем самым расширить класс аналогов простагландинов {1), Предлагаемый способ получения производных пирролидона заключается в том, что С-15-кетогруппу промежуточного соединения общей формулы . ! 0

0 в n R .0 где Q, W, Z u R имеют виаеукаэаниые значения, восстанавливают боргидридом лития в среде безводного тетрагидрофурана (ТГФ), после чего в случае необходимости проводят гидролиэ полученного соединения, где Q — COOR, 3

70 3016 где R — метил, для получения соединения, где Q — СООН, или этерифицируют соединение, где Q †COOH, для получения соединения, где Q — карбометоксигруппа, после чего целевые продукты выделяют.

Для получения целевого соединения, где Q — CONHR желательно проводить взаимодействие С- 15-тетрагидропиран-, -2-илоксипроизводного пирролидиновогб промежуточного соединения с веществом )0 общей формулы R"CONCO или R SO ИСО, где R " имеет вышеуказанные значения, с последующим удалением С-15-тетрагидропиран-2-ильной группы с образованием С-15-гидроксильной группы.

Пример 1. 5-р-(тетрагидро1- 15 пиран-2-илоксиметил ) -2-пирролидон. В колбу, высушенную пламенем, в ! атмосфере азота загружают 2,54 r (22 1 ммоль) 5-D-оксиметилен-2-пирI

20 ролидона и 50 мл хлористого метилена, при 0-5 С добавляют 3,72 г (44,2 ммоль) дважды перегнанного ди гидропирана и 0,2 r и-толуолсульфокислоты. Раствор самопроизвольно нагревается до комнатной температуры. 25

Перемешивают его 8 ч, разбавляют

20 Мл этилацетата, экстрагируют

2 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 1 10 мл насыщенного рассола. Органический слой сушат 30 над сульфатом магния, упаривают в вакууме с получением 4,1 r желтого масла. Это масло хроматографируют

" на колонке, заполненной 50 г силикагеля (Nepic) в хлороформе. Элюируя 35

1 л хлороформа, удаляют незначительные кбличества полярных примесей, затем элюируют 2Ъ-ным раствором метанола в хлороформе и собирают фракции rio 10 мл. Целеве фракции упари- 40 вают в вакууме и получают 3,95 r (90%) желтого масла.

ЯМР-спектр, d синглет 6,60(1Н), мультиплет 4,60 (1H), мультиплет

4,05-3,25 (5Н), мультиплет 2,50-2,10, мультиплет 2,00-1,40 (10H) м.д.

ЙК-спектр,см:3425,2980,2930,2850, 1680, 1250-1200, 1025.

Пример 2. 1-(7-(ЭтйЯгепта-

If нато) -5-Р- (тетрагидропиран-2 -илок.симетил) -2-пирролидон .. 50

В колбу, вйсушенную пламенем, в атмосфере азога загружают 0,725 r (18,7 ммоль) 62%-ной дисперсии гидри"да йатрия-в минеральном масле и

10 мл сухого ТГФ, при перемешивании 55 по каплям добавляют 3,74 г (18,7 ммоль) 5-D-(тетрагидропиран-2- илоксиметил) -2-пирролидона в 10 мл сухого ТГФ и перемешивают 30 мин до полного прекращения выделения водо- 60

I рода.

К полученной пульпе при комнатной температуре добавляют по каплям

5,34 r (22,5 ммоль) этил-7-бромгептаноата в 15 мл сухого диметилформЪ амида, в течение 15 мин пульпу растворяют и начинают медленно выделять из. раствора бромид натрия. Реакционную массу перемешивают 8 ч, фильтруют, упаривают фильтрат, к остатку добавляют 100 мл этилацетата и экстрагируют 2 20 мл воды. После сушки над сульфатом магния органический слой упаривают в вакууме, остающееся желтое масло хроматографируют на колонке, заполненной 120 г силикагеля (Мерк) в хлороформе. Элюируют 250 мл хлороформа, 500 мл 5Ъ-ного этилаце тата в хлороформе и 1 л 1ОЪ-ного этилацетата в хлороформе, собирая фракции по 10 мл. Фракции, содержа щие целевой продукт, объединяют, уйаривают и получают 3,39 r (51%) бесцветного масла.

ЯМР-спектр, O : мультиплет 4,60 .(1H), 4,17 (J = 8 Гц), мультиплет

4,00-2,70 (9H) мультиплет 2,6-1,4, триплет 1,3 Я = 8 Гц, 23 Н) м.д.

ИК-спектр, см : 2975, 2840, 1720, 1665, 1450, 1250-1200, 1125, 1025.

Масс-спектр (нагретый впуск), m/е: (Ъ): 356 (1), 355 (3) i 310 (17), 240 (100), 194 (83) °

Пример 3. 1-(7-Метилгептаf нато) -5-) -формил-2-пирролидон;

В колбу, высушенную пламенем, в атмосфере азота вводят 0,1287 г (0,5 ммоль) 1-(7-метилгептанато)-5-бета-оксиметил-2-пирролидона в 5 мл сухого бензола, добавляют 0,1286 г (1, 5 ммоль) хлоргидрата диметиламинопропилэтилкарбодиимида (ДАПК) и О, 142 мл (2 ммьль) диметилсульфоксида, спустя 5 мин добавляют

О, 108 г (0,55 ммоль) трифторацетата пиридиния, перемешивают при комнатной:температуре в течение 1,75 ч в атмосфере азота и декантируют бензол. Образующуюся на дне колбы вязкую массу промывают 3 ° 5 RTI бензола.

Бензольные фазы объединяют, упаривают в вакууме и голучают 0,152 r прозрачного желтого масла. Сырой продукт используют немедленно и без дополнительной очистки в последующей реакции.

ЯМР-спектр (неполный спектр), 8 l дублет 9,72 (J = 3 Гц, 1H), мультиплет 4,37-4,07 (1Н), синглет 3,70 (ЗН) м.д..

Пример 4. 1-(7-Метилгептана Р то) -5-fb-(4" -фенилбут-1" -ен-3 -онил)—

-2 пирролидон; В колбу, прогретую пламенем, в атмосфере азота загружают 0,1188 г (2,97 ммоль) 60%-ной дисперсии гид"рида натрйя в минеральнoM масле и

5 мл ТГФ, добавляют раствор

О» 7815 г (3,24 ммоль} диметил-(3 =фенилпропан-2-онил) -фосфоната

5 мл ТГФ. После йрекращения выделения водорода образуется белая суспензия, которую перемешивают 15 мин, добав703016 ляют 0,6894 г (2,70 ммоль) 1- (7-ме-, тилгептанато) -5-р-формил-2-пирролидона в .10 мл ТГФ в течение 1 мин. В течение 5 мин реакционная масса прев- . ращается в прозрачный желтый раствор, который перемешивают еще 2 ч. Реакцию останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5. Растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают со 100 мл этилацетата, экстрагируют 2 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 10 мл воды и 1 10 мл насыщенного рассола. Орга- нический слой сушат над сульфатом (магния, упаривают в вакууме и полу:чают 1,141 г желтого масла, которое ,хроматографируют на колонке, заполненной 35 г силикагеля (Мерк) в этилацетате. Элюируют этилацетатом, собирая фракции по 10 мл. Целевые фракции объединяют, упаривают в вакууме и получают"0,614 г (61%) бесцветного масла.

ЯМР-спектр (неполный спектр), Д : синглет 7,33 (5Н), 6,73 (JÄ = 7 Гц, g = 16 Гц), дублет 6,60 (J = 16 Гц, 2Н), мультиплет 4,27 (центр, lH), синглет 3,93 (2Н), синглет 3,73 (ЗН) м.д.

ИК-спектр(сМ 2980, 2900, 2840,"

1725, 1685 (c.), 1675, 1625, 1250—

1200. 30

Масс-спектр (LKB 9000), m/е, (Ъ): при 70 э — 372 (20), 371 (82), 252 (96), 226 (24), 194 (35), при

12 э — 372 (18), 371 (100), 252 (24), 226 (39) ° 35

Аналогично, используя 1-(замещенные}-5-) -формил-2-пирролидоны, полу- чают соответствующие 1-(замещенные)—

-5-(-(4-фенилбутил-l -ен-3" -онил)—

-2-пирролидоны. Кроме того, вместо 40 диметил(3-фенилпропан-2-онил)-фосфоната можно применять фосфонаты общей формулы

II Il

0 0 где Y — м=СНзС Н4, сс-тиенил, и ОСН С Н4(м — СьН СьН4(п CF>С Н4(О CEСьН4 и ПОЛучать сОответствующие 5р

1- (замещенные ) -5- p- (4-з амещенные-бут-1- ен-3" -онил) -2-пирролндоны.

П р и м .е р . 5. 1- (7-МетилгептаI( нато) -5- ф- (3" -окси-4 -фенил-бут-1"—

-енил) -2-пирролидон.

В колбу, просушенную пламенем и снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота вводят 0,5784 r (1,56 ммоль) 1-(7 -метилгептанато)-5-P- (4" -фенилбут-1" -ен-3" -онил)—

-2-пирролидона в 20 мл сухого тГФ. 60

Прозрачный бесцветный раствор охлаждают до -78 С, через шприц, иглу и чашечку для сыворотки по каплям до,бавляют в течение .15 мин 1,56 мл...... (1,56 ммоль) боргидрида триэтилли- 65 тия. Спустя 1 ч по данным-ТСХ в реакционной массе отсутствует исходный енон. Реакцию останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл этилацетата, экстрагируют 1 ° 10 мл полунасьлценного раствора бикарбоната натрия, 4 ° 10 мл воды и,l 10 мл насыщенного рассола. Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме, 700 мг сырого продукта хро.матографируют на колонке, заполненной 9 r силикагеля в этилацетате, :и элюируют этилацетатом, собирая фракции по 5 мп, целевые фракции объединяют, упаривают в вакууме и получают 0,298 г (513) бесцветного масла.

ЯМР-спектр (линейчатый спектр), синглет 7,37 (5Н), дублет 5,72 (7,(= 7 Гц), дублет 5 62 (д.(= 7 Гц, 2Н), мультиплет 4,67-4,33, мультиплет 4, 30-3, 83 (2Н), синеет 3, 73 (ЗН), дублет 2,90 (,У = б Гц, 2Н) м.д.

ИК-спектр; см : 3450-3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665 1250-1200.

Подобным образом получают 1-(замешенные )-5-Pi-(4 -замешенные-8" -оксибут-1" -енил)-пирролидоны, используя

1-(замещенные)-5-Р-(4" -замещенные.-бут-1 -ен-3-онил)-2-пирролидоны.

Пример б. 1-(6 -Карбоксигексил)-5-(Ъ-(3" -окси-4" -фенилбутил((.-1 -енил) -2-пиррОлидОн ° °

К раствору ь мг (0, 185 ммоль)

1 — (7-метилгептанато) -5-(- (3-окси-4 -фенилбут-1-енил) -2-пирролидона в

3 мл метанола добавляют 0, 185 мл (0(185 мэкв 1 н.едкого натра, кипятят с обратным холодильником н течение

8 ч и до рН 4 добавляют ледяную уксусную кислоту. Растворитель удаляют в вакууме, маслянистый остаток растворяют в 15 мл этилацетата, экстрагируют 2 2 мл воды и l 2 мл насышенного рассола, сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают 59,4 мг (89%) желтого масла.

ЯМР-спектр (неполный спектр},() : синглет 7,33 (5H), синглет 6,30 (центр, 1H), дублет 5,73 (J< = 7 Гц), дублет 5,6 (Ю(= 7 Гц, 2Н), мультиплет 4,6-3,2 (4Н), дублет 2,93 (J4 = 2 Гц, 2Н), м.д.

ИК-спектр, см-": 3500-3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250-1200.

Пример 7. 1 †(7-МетилгептанаI ((ro) -5-р- (4 -феноксибут-1 -ен-3" -онил)—

2-пирролидон.

В колбу, просушенную пламенем, в атмосфере азота загружают 22 мг (0,55 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и мя ТГФ, добавляют раствор 0,1549 r (0,6 ммоль) диметил- (3-феноксипропан-2-онил) -фосфоната в 5 мл ТГФ. После

703016 воды и 1 10 мл насыщенного рассола.

Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме, 101 мг сырого продукта хроматографируют на колонке, заполненной 25 г силикагеля в бензоле, элюируя этилацетатом и собирая фракции по 5 мл.

Однако при этом не достигается разделения на два эпимера. Фракции объединяют, упаривают в вакууме и получают 85,6 мг (82%) целевого продукта.

ЯМР-спектр (частичный спектр), d мультиплет 7,54-6,82 (5H), мультиплет

5,94-5,73 (2Н), мультиплет 4,79-4,43 (1Н), мультиплет 4,33-3,94 (3Н), синглет 3,70 (ЗН) м.д.

ИК-спектр, см : 3600, 3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 1600, 1200-1250

Вместо исходного пирролидона можно применять другие 1-(зам ат«нные)—

5-р-(q>Píоксибутеноил)-2-пирролидоны н получать соответствующие 1- замеРР шенные) -5-р-(4 -фенокси-3 -оксибут-1 -енил) -2-пирролидоны.

В приведенных примерах ЯМР-спектр (Т-.60) снймаЮт в дейтерохлороформе, а ИК-спектр в хлороформе, Формула изобретения

30 Способ получения производных пирролидона общей формулы и !

К, или. их С--эпимеров, где Q — CODR, тетразол-5-ил или CONHR

N — одинарная связь или цисдвойная связь1

Š— одинарная связь или трансдвойная связь; или

11 0Н ИО К

R — А-тиенил, фенил, феноксил, монозамещенный фенил или монозамещенный феноксил, заместителями в которых являются хлор или фтор, фенил,метоксигруппа или трифтор-, 1 MeTHJI P

R — - водород или метил;

Н4- СОНН или SORRPPP, где Н" —.

5 фенил или метил, ! отличающийся тем, что ,С-15-кетогруппу промежуточного производного соединения общей формулы прекрашения выделения. водорода полу чают прозрачный бледножелтый раствор, который перемешивают 15 1лин. К раствору добавляют 0,1277 r (0,5 ммоль)

1-(7-метилгептанато) -5- -формил-2—

-пирролидона в 5 мл ТГФ в течение 5

1 мин. В течение 5 мин масса превращается -в прозрачный желтый раствор, который перемешивают 2 ч. Реакцию останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл этилацетата, экст рагируют 2 5 м насыщенного раствора бикарбоната натрия, 2 " 5 мл воды и 1 ° 5 мл насыщенного рассола. Органи-15 ческий слой сушат над сульфатом магния, упаривают в-вакууме, 0,231 г полученного желтого масла хроматографируют на колонке, заполненной 25 г силикагеля (Мерк) в циклогексане. .. Элюируют 50Ъ-ным хлороформом в циклогексане, собирая фракции по 10 мл.

Целевые фракции объединяют, упаривают в вакууме и получают 53,6 мг (28%) .целевого продукта. 1

ЯМР-спектр (частичный спектр, d мультиплет 7, 40-6, 70 (5H), мультиплет 6,7-6,33 (2Н), синглет 4,67 (2Н) „ мультиплет 4, 40-3, 97, синглет 3, 67 (ЗН) м. д.

Из 1-(1-замешенных) -5- +-формил1-2-пирролидонов аналогично получают соответствующие 1-(1-замещенные)-5-)Ъ-(4" -феноксибут-1 -ен-3" -онил) -2-пирролидоны. Кроме того, вместо диметил- (3- феноксипропан-2-онил) — 35

-фосфоната можно применять фосфонаты общей формулы (СН,О ) 2 Р СИ, 0 СН,-0-

tl Ц

0 О, 4() где Ч вЂ” п=СН СьН4 M=CF>C

Э п-С(, Н С, Н, п-.-ОЕН зСьН4, о-С 0 Сб Н4, или С Н, что позвбляет получать соответствующие 2- пирролидоны.

Пример 8. 1-(7 -Метилгептанато)-5-р-(3" -окси-4 -феноксибут-1-енил)-2-пирролидон.

В колбу, высушенную пламенем и снабженную магнитной мешалкой и термометром, в атмосфере азота загру- 5 жают О, 1046 r (0,27 ммоль) 1- (б-метилгептанато) -5- (4" -феноксибут-1 -ен-3"-онил)-2-пирролидона в 5 мл сухого ТГФ, Прозрачный бесцветный раствор охлаждают до -78 С и в течение 15 мин по каплям через шприц, иглу и чашечку для сыворотки, вводят боргидрид трйэтиллитйя. Спустя 1 ч по данным

TCX исходный еной в смеси отсутствует.

6О

Реакцию останавливают добавлением

,ледяной уксусной кислоты до рН 5,, отгоняют в вакууме растворитель. Остаток растворяют в 25 MJI этилацетата, I экстрагируют 1 5 мл полунасыщенного раствора бикарбоната натрия, 1 10 мл

703016

Составитель И.Федосеева

Техред M.Ïåòêî Корректор E.Ïàïï

Редактор Т.Шарганова т

Заказ 7624/57 Тираж S 13 Подписное...-ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Q, W, 1 и R имеют вышеуказанные, значения, восстанавливают боргидридом лития в среде безводного тетрагидрофурана, после чего в случае необходимости проводят гидролиз полученного соединения, где Q — COOR

I где R — метил, для получения соединения, где Q — COOH, или этерифицируют соединЕние, где Q — COOH, для получения соединени я, где Я вЂ” кар(< метоксигруппа, после чего целевые продукты выделяют.

Источники информации, 5 принятые во внимание при экспертизе

1. Бартошевич P. и др. Методы восстановления органических соединениЯ.

М., 1960, с, 223-243.