Способ получения замещенных гетероциклом производных 5- сульфамоилбензойной кислоты или их солей

Способ получения замещенных гетероциклом производных 5- сульфамоилбензойной кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

Союз Советских

Социалистических Республик

<">703017 (61) N. Кл.

С 07 D 207/00

0 07 0 209/44

С 07 С 147/107 (22) ЗаЯвлено 140476 (2!) 2128796/2344310/

/23-04 (23) Приоритет081075(32) 27.12 ° 74

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (31) P 2461601, 1 (33) ФРГ

Опубликовано 05,1279. Бюллетень УЙ 45 (53) УДК 547.541. .521.07 (088.8) Дата опубликования описания 05.1279 (72) Автори изобретении

Иностранцы

Дитер Борманн, Вульф Меркель, Роман Мушавек и Дитер Манна (ФРГ) Иностранная Фирма

49Хехст AI "4 (ФРГ) . " At) ) до0 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОМ

ПРОИЗВОДНЫХ 5-СУЛЬФАМОИЛБЕНЗОЙНОЙ ХИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,А

СН Сн

2 2

R2

)Х023 )(®й Б6

Ei где В и В причем Y — простая связь или алкилей с 1-4 атомами углерода; R5 и R6 одинаковые или разные, водород или алкил с 1-4 атомами углерода, или их солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения аминов путем восотановлвния амидов карбоновых кислот с помощью комплексных гидридов (1)

Основанный на известной реакции, Предлагаемый способ йолучвния замеценных гетвроциклом производных 5-сульфамоилбвнзойной кислоты или их солей заключается в том, что про1

R g

Изобретение относится к способу получения не описанных а литературе замещеиных гетероциклом производных

5-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы одинаковые или разные, 1в водород или алкил с

1-4 атомами углерода; водород, алкил с

1-4 атомами углерода с прямой или разветвленной цепью;

-OR4, -ЯВ4, -SOR<, -SOzR4 и -NHR4, где

R 4 фвнил, нез амещенный или замещенный га-25 логеном, окси-, алкилили диалкиламнногруппой, алкилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода; ненасыщенная алкиленовая цепочка с 1-3.атомами углерода, которая может быть прервана атомами кислорода или серы или замещена атомами галогена и низшим алкилом и/или

A может быть остатком о-фенилена или группой общей Формулы

703017

to у,, 8:

С- м

ЗО где R R 8 и R — одинаковые или разййе низшие алкилы, причем Rq так- (5 же может быть водородом и/или два из R, R, R могут также быть связаны друг с другом циклически, подвергают взаимодействию с азотной кислотой в олеуме при 55-70 С и полу- 20 чейное соединение общей формулы .ОО Я

<Н> Сн

Х,Ь где А, В, Х, R имеют вышеуказанное значение, гидролизуют и в соответствующих случаях в соединениях формулы, I гидрируют двойные связи или при помощи реакций отщепления вводят двойные связи и/или свободные карбоновые кислоты формулы I (R > — водород) этерифицируют и/или эфиры карбоновых кислот формулы I (R > = Р,) переводят путем гидролиэа или реакции отщепления в карбоновые кислоты и/или путем отщепления защитной группы освобождают окси-, амино- или меркаптогруппы, окисляют меркапто- или сульфинильные группы или алкилируют аминогруппы и/или карбоновые кислоты формулы I (R g — водород) переводят путем обработки основаниями или кислотами в соли.

В качестве кислот Льющ:а предпочтительно используют хлориды алюмиНия, титаиа, олова, кобальта, железа (III), цинка, каломель, трехфтористый бор или его эфират. Кислоту

Льюиса используют в избытке, а боргидрид - в стехиометричвском количестве.

Пример 1. 4-Фенокси-3-пирролидино-5-сульфамоилбензойная кислота.

К раствору 58,9 г (0,25 моль) 4-хлор-5-сульфамоилбенэойной кислоты в 183 г (2,5 моль) диметилформамнда (ДМФА) при -10 С прикапывают

90 мл (1,25 моль) тионилхлорида, выдерживают до достижения комнатной температуры, перемешивают 2 ч и вылйвают на лед, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Получают кристаллическую 4-хлор-5-N,N-диметиламинометилен аминосульфонилбенэойную кислоту с (хорошим выходом, т.пл. 266-2б7ОC.

В%О,3 СООВ3 где В и Yz имеют вышеуказанное значение, если R > — водород, зтерифицируют и затем соединение формулы II, где Вэ — алкил с 1-4 атомами углеро- 30 да, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы НХ, где Х имеет

" "*"вышеуказанное значение, в присутствии основания или с его щелочной или ще лочноземельной солью в амидном раст- 35 ворителе при 90-130 С или беэ растворитйля при 100-200 С и полученное соединение общей формулы

I

ВМОф СООВ8

СООК

ЛЩ02

1изводное сульфамоилбенэойной кислоты общей формулы

2 ! .где У > г ало г ен; R > име ет вышеук азанное значение и  — защитная группа общей формулы г)це R> — алкил; В и Х имеют вышеука- 45

Манное значение, гидрируют на никеле Рейея" в"oprаническом" растворителе йри температуре 20-50 С и давлении

1-100 атм и полученное соединений общей формулы где R, "В и Х имеют вышеукаэаннсе значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

0+С-А- С, Г о.где А иМеет вышеуказанное значение; Z — два атома водорода или кислород, б5 при 120-250 С и полученное соединение общей формулы

А

x=-С С =0 г Г

В1И,а СООВ g где А, В, Х, Z, Р э имеют вышеуказанноее значение, подвергают взаимодействию с боргидридом щелочного металла в присутствии кислоты Льюиса в диглиме при температуре от -10 С до комнатной, и полученное соединение общей формулы

Ф

K 60 мл 20Ъ-ного олеума при охлаждении льдом прикапывают 42 мл дымящей азотной кислоты, медленно вводят

34,9 г (0,12 моль) 4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойкой кислоты, перемешивают 24 ч при

55-60 С,охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед и осадок промывают водой до нейтральной реакции, получают кристаллическую 3-нитро-4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленами- |O

:носульфонилбензойную кислоту, т.пл. 274-276 С.

50,4 r (0,15 моль) 3-нитро-4-хлор-5-N,N-диметйламинометиленаминосульфонилбенэойной кислоты кипятят со 150 мл тионилхлорида, содержащего

5 капель ДМФА, в течение 1 ч с обратным холодильником. После удаления избыточного количества тионилхлорида в вакууме твердый хлорид кислоты суспендируют в 200 мл метанола, Суспензию кипятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и промывают колодным метанолом.

Получают кристаллический метиловый эфир З-нитро-4-хлор-5-Б,И-диметил-1с аминометиленаминосульфонилбенэойной кислоты т.пл. 168-169оС

Раствор 105 г (0,3 моль) метилового эфира 3-нитро-4-хлор-5-N N-диметиламинометиленаминосульфонилбензой- ЭО ной кислоты и 47,5 r (0,36 моль) фенолята калия в 60() мл ДМфй кипятят

2 ч с обратным холодильником. После охлаждения и отделения хлорида калия раствор выливают в смесь льда с во- 35 дой и перемешивают 1 ч, осадок от.Фильтровывают, промывают водой и сушат.

Сырой продукт растворяют в 900 мл ацетона, осветляют углем, упаривают АО до объема 500 мл и разбавляют 1 л метанола ° Осадок отфильтровывают после перемешивания при 10 С в течение

1 ч и промывают холодным метанолом.

Получают, кристаллический метиловый эфир З-нитро-4-фенокси-5-N,N-диметиламиног етилен амин осуль фонилбе из ойной кислоты т.пл. 191-193" С.

61 r (0,15 моль) метилового эфира

З-нитро-4-фенокси-5-N,N-диметиламяно-. метиленаминосульфонилбензойной кислоты гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в метаноле при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 8 ч.

Катализатор отделяют, суспендируют в горячем ДМфй, отделяют, фильтрат выливают на смесь льда с водой и получают кристаллический метиловый эфир З-амино-4-фенокси-5-N,N-диметил аминометиленаминосульфонилбенэойной 6О кислоты, т.пл. 255-256 С.

30 r метилового эфира 4-амино-4-фенокси-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты расплавляют с 26 г ангидрида янтар- 65

17

i. ной кислоты при 180 С. Через 2 ч образовавшийся имид осаждают метанолом и перекристаллизовывают из н-бутанола, т.пл. 283-284 С, выход хороший.

23 r (0,05 моль) метилового эфира З-N-сукцинимидо-4-феноксИ-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислЬты суспендируют в

200 мл диглима и добавляют 13 мл (0,1 моль) эфирата трехфтористого бора, медленно при охлаждении прикапывают раствор 3,8 г (0,1 моль) боргидрида натрия в 200 мл диглима, поддерживая температуру от -10 до

+5 C. Затем нагревают до комнатной температуры, наблюдая образование прозрачного раствора. Спустя 1,25 ч реакции заканчивается, добавлением воды осаждают продукт, после перекристЬллизации из метанола получают метиловый эфир 4-фенокси-3-(1-пирролидинил)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 189-190 С.

l3 r (0,03 моль) метилового эфира 4-фенокси-3-(1-пирролидинил)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кйслоты суспендируют в 100 мл 2 н. гидроокиси натрия и при интенсивном перемешивании омыляют при 80-90 С. После образования прозрачного раствора перемешивают 1 ч при той же температуре, охлаждают до 0 С и добавляют медленно при интенсивном перемешивании

ll0 мл 2 н, соляной кислоты. После интенсивного перемешивания еще B течение 30 мин отсасывают целевое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси метанол-вода.

Т пл 226 228 Са

Пример 2. Повторяют пример 1, но полученный метиловый эфир 3: нитро-4-хлор-5-N,N- днметиламинометиленаминбсульфонилбензойной кислоты нагревают с фенолятом калия в течение 2 ч до 190-200 С, охлаждают, растворяют в ацетоне и после отделения хлорида калия получают метиловый эфир 3-нитро- 4-фенокси-5-И,И"диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, из которого аналогично примеру 1 получают целевой продукт.

-Пример 3. Повторяют при-: мер 1, но гидрирование метилового эфира 3-нитро-4-фенокси-5- N,N-диме гиламинометиленаминосульфонилбенвойной кислоты осуществляют в автофлаве при температуре 50 С и давлении 50 атм. После Охлаждения выде,пяют метиловый эфир 3-амико-4-фенокси-5-N,N-диметиламинометиленами:носульфонилбензойной кислоты, !.

Повторяют пример 1, но гидриро вание метилового эфира 3-нитро-4-фенокси-5-Й,Ы-диметиламинометилен703017 мщдвра щцщщрцюм щь йе-.вя»««а« ужж»»»»»»»ж :. »»л-. :-.="«»«»м=- ь«««-:".".=.":---..ъ1 Г аминосульфонилбенэойной кислоты осу4 ществляют в ДМФЛ в присутствии скЕ- летного никелевого катализатора при комнатной температуре и нормальном давлении. После отфильтровывания катализатора фильтрат выливают на лед. 5

Получанвт метиловый эфир 3-амина-4-фенокси-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл, 255-256 С.

Пример 4. Проводят опыт,как в примере 1, но в качестве исходного соединения используют метиловый эфир 4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты.

К раствору 74,9 г (0,3 моль) метилового эфира 4-хлор-5-сульфамоилбензойной кислоты в 183 г (2,5 моль)

ДМФЛ при -10 С прикапываЬт 90 мл (1,25 моль) тионилхлорида, смесь разделяют, как в примере 1, и получают метиловый эфир 4-хлор-5-И,И-диметиламинометиленаминосульфоннлбензойной кислоты, т.пл. 175-176 С, «Из 36,5 r (0,12 моль) метилового эфира 4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кис- 25 лоты йолучают смесь 3-нитро-4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты и метилового эфира З-нитро-4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленамнносульфонилбен- 30 зойной кислоты, которую обрабатывают

5Ъ-ным водным раствором карбоната натрия и получают метиловый эфир 3-нитро-4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кис- 35 лоты, т.пл. 168-169 С, а после подкисления — 3-нитро-4-хлор-5-N N-диметнламинометиленаминосульфонилбен".эойную кислоту,т.пл. 270-272 С, которая может .быть переведена в ме- 4О тиловый эфир и затем в целевой продукт.

Пример 5. Повторяют пример 1, но вместо метилового эфира используют этиловый эфир. 45

К раствору 65 r (0,25 моль) этилового эфира 4-хлор-4-сульфамоилбензойной кислоты в 183 r (2,5 моль)

ДМФА при -10 С прикапывают 90 мл

;(1,25 моль) тионилхлорида и, как в примере 1, получают кристаллический 50 этиловый эфир 4-хлор-5-N, N-диметиламинометилен аминосульфонилбензойной кислоты, т. пл. 119-121" С, аналогично примеру 4, из 38,3 г (0,12 моль) этилового эфира 4-хлор-5-N, N-диметил амин ометилен аминосульфонилбензойной кислоты получают кристаллический этиловый эфир 3-нитро-4-хлор-5-N N-диметиламинометиленI 60 аминосульфонилбензойной кислоты, т .пл . 182-184 С, а"после подкисления водного раствора — 3-нитро-4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойную кислоту, т.пл. 270272 С

Пример 6, 3-Нитро-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота.

Как в примере 1, -получают метиловый эфир 3-нитро-4-фенокси-5-N N-диметил амин ометиленаминосульфонилбензойной кислоты, 100 r которого кипятят в 500 мл 2 н. гидроокиси натрия в течение 2 ч с обратным холодильником, охлаждают, подкисляют концен= трированной соляной кислотой и получают кристаллы целевого продукта, т,пл. 254-255 С °

Пример 7. Метиловый эфир 4-фенокси-3- (1-пирролндинил) -5-сульфамоилбенэойной кислоты.

36,2 г 4-фенокси-3-{1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 200 метанола и 7 мл концентрированной серной кислоты, нагревают 4-6 ч с обратным холодильником, охлаждают,перекристаллизовывао ют осадок из метанола.Т.пл. 191 С. Пример 8. 4-Фенилмеркапто-3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойная кислота.

Как в примере 1, получают метиловый эфир 3-нитро-4-хлор-5-N N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, раствор 21 r (0,06 моль) которого вместе с 7,7 r (О, 07 моль) тиофенола и 8, 2 r

{0,077 моль) карбоната натрия в

100 мл ДМФй кипятят 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения и фильтрования раствор выливают в смесь льда с водой, перемешивают

1 ч„ осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают кристаллический метиловый эфир З-нитро-4-.фенилмеркапто-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т,пл. 207 С.

2 r (0,0047 моль) метилового эфира З-нитро-4-фенилмеркапэо-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в 30 мл ДМФА при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 8 ч. Катализатор отсасывают, промывают горячим ДМФА и фильтрат выливают на смесь льда с водой. Получают метиловый эфир

З-амино-4-фенилмеркапто-5-N,N-циметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, кристаллы которого после перекристаллизации из ацетона плавятся при 214-215 С.

Для получения метилового эфира 3-

-N-сукцинимидо-4-фенилмеркапто-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты 35 r (0,089 моль) метилового эфира 3-амино-4-фенилмеркапто-5-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты тонко растворяют с 26,6 r (0,2668 моль) ангидрида;

703017

10 янтарной кислоты и расплавляют в течение 2 ч при 175 С. После охлаждения до 150 С разбавляют 100 мл ДМФА и медленно выливают на смель льда с водой. Осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают иэ смеси ДМФА 5 метанол, Т,пл. 261-263 С.

Для синтеза метилового эфира 4— фенилмеркапто-3-(1-пирролидинил)—

-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты к раствору

32 г метилового эфира 3-сукцинимидо-4-фенилмеркато-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбенэойной кислоты и 17,5 мл эфирата трехфтористого бора в 135 мл абсолютного диглима при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 5,7 г боргидрида натрия в 135 мл абсолютного диглима при 0-10 С, через 2 ч проводят омыление и продукт осаждают водой.

Осажденный продукт нагревают с

2 н, гидроокисью натрия с обратным холодильником до образования прозрачного раствора, 4-фенилмеркапто-3-(1-пирролидинил)"5-сульфамоилбензойную кислоту осаждают 2 н. соляной кислотой и перекристаллизовывают из смеси метанол-вода, т.пл. 237238 С.

Пример 9. 4-Фенилмеркапто-3-(1-(3-метилпирролидинил)) -5-суль- З0 фамоилбензойная кислота.

Раствор 110 г метилового эфира 3-нитро-4-фенилмеркапто-5-N,N-диметиламинометнленаминосульфонилбензойной кислоты в 400 мл ДМФА гидрируют 35 в присутствии 10 г скелетного никелевого катализатора в течение 8 ч при температуре 40 С и давлении

100 атм. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выливают на лед, осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из ацетона, выделяя метиловнй эфир 3-амино-4-фенилмерк апто-5-N, N-диметил аминометиленаминосульфонилбензойной кисло- 45 ты, т,пл. 2 14-215 С.

40 r (0,1 моль) метилового эфира

З-амина-4-фенилмеркапто-5-N,N-W" метиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты расплавляют с 34 r (0,3 моля) ангидрида метилянтарной кислоты в течение 2,5 ч при 175 С.

После охлаждения до 150 С разбавляют

10 мл ДМФл, медленно выливают на смесь льда с водой, осадок отсасывают перекристаллизовывают из ме.танола и получают имид, т.пл. 206207 С.

Для синтеза метилового эфира 4-фенилмеркапто-3-(1-(3-метилпирролидинил))-5-N,N-диметиламинометилен-. 60 аминосульфонилбенэойной кислоты к раствору 29,4 г метилового эфира

3-N-(3-метилсукцинимидо)-4-фенилмеркапто-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбеиэойной кислоты и

15,9 мл эфирата трехфтористого бора в 120 мл абсолютного диглима прикапывают при 0-10 С раствор 4,65 r боргидрида натрия в 120 мл абсолютного диглима, перемешивают 2 ч, осторожно добавляют воду и перекристаллиэовывают осадок из метанола, т.пл. 147148 Се

4 r полученного эфира нагревают в 40 мл 2 н. гидроокиси натрия в течение 2 ч с обратным холодильником.

Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают и подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2-3. Осадок перекристаллиэовывают из смеси метанол-вода, т ° пл. 216-217 С

Пример 10. 4-Фенилсульфонилокси-3-(1-(метилпирролидинил))-5-сульфамоилбенэойная кислота.

Раствор б r 4-фенилмеркапто-3-(1-метилпирролидинил)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты в 70 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при 5-20 С, через

20. ч раствор выливают в ледяную воду осадок промывают водой, сушат и омыляют 30 мл 2 н. гидроокиси натрия в течение 2 ч при 100 C. Гидролизат фильтруют и на холоду при перемешивании подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2-3. После перекристаллизации осадка иэ смеси метанол-вода получают желтые кристаллы, т,пл. 143-145 С (разл.).

Пример 11. 4-(4-Нитрофенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

35 r метилового эфира 3-N-сукцинимидо-4-фенокси-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты вводят при температуре от

-20 до -10 С отдельными порциями в

200 мл дымящей азотной кислоты, перемешивают 10 мин и выливают в 2 л воды со льдом, перемешивают 1 ч, осадок отсасывают и тщательно промывают водой, получая с хорошим выходом метиловый эфир 3-N-cyxuvнимидо-4-(4-нитрофенокси)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, белый кристаллический порошок т.пл. 260-261 С.

30 г имида суспендируют в 250 мл абсолютного диглима, добавляют 22 мл зфирата трехфтористого бора, прикапывают раствор 3,2 r боргидрида натрия в 250 мл диглима при 50-60 С и спустя 1,5 ч разлагают избыточное количество восстановителя небольшим количеством воды и осаждают ледяной водой метиловый эфир 4-(4-нитрофенокси) -3-(l-пирролидинил)-5-N,N-диметиленаминометиленамидосульфоиилбензойной кислоты, который перекристаллизовывают иэ Метанола, т.пл. ?)6217 С, 703017

l2 остаток смешивают с метанолом,Образовавшийся имид кристаллизуют из метанола и небольшого количества ацетона, получая 45 r желтых кристалр лов, т.пл. 228 Св

35,5 r имида суспендируют в 200 мл абсолютного диглима и добавляют

16,8 мл эфирата трехфтористого бора, при комнатной температуре прикапывают растнор 5 r боргидрида натрия н 200 мл абсолютного диглима и перемешинают 30 мин. Избыточное количество восстановителя осторожно разла- гают водой и небольшим количеством разбавленной соляной кислоты (нспе2Р нивание ) ) и продукт осаждают 1 л воды. После перекристаллизации иэ метанола получают 31 6 r мвтилоного эФира 4-(4-бензилоксифенокси)-3†(1-пирролидинил) -5-N,N-диметил-.

25 аминометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т,пл. 152 С.

31 г полученного эфира суспендируют в 300 мл 2 н. гидроокиси натрия и нагревают на паровой баЗР не ° После образования прозрачного раствора охлаждают и осаждают целевую кислоту 2 н. соляной кислотой (рН 3) ° Кислоту перекристал лизонынают из метанола, выделяя

З5 бело-желтые кристаллы,т,пл, 226228 С.

ЯМР-спектр (Д,-ДМСО, 60 МГц, ТМС), с); 1,73 (кнази-с; 4Н), 3,24 (кнази-с; 4Н), 5,05 (C; 24)

4О 6,6-7,9 (Му 13Н)

Пример 1.4. 4-(4-Оксифенокси)"3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

9,5 г 4-(4-бензилоксифенок"и) -3-.

45 -(1-пирролидинил) -5-сульфилбвнэойной кислоты растворяют в воде путем добавления эквивалентного количества гидроокиси калия и гидри, руют в присутствии скелетного никелевого катализатора при давлении

100 атм и температуре 50 С в автоклаве, фильтрат подкисляют 2 н, соляной кислотой (рН 3) и после перекристаллиэации из смеси метанол-вода получают 6,2 r светложелтых игл, т.пл. 271-273 С.

ЯМР спектр (Дь-ДМСО, 60 МГц, TNC)>..

d . 1,73 (кнази- с; 4Н), 3,24 (квази-с;

4Н), 6,64 (кнази-с; 4Й), 7,24 (с; 2Н), 7,58 (Др 1Н), 7,88 (Ду 1Н), 9,0 (с, бр широкий, 1Н).

Пример 15. 4-(4-Метилфенокси)-3-(Э-пирролин"1-ил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

1 25 r мвтилового эфира 3-амино-465 -(4-метилфвнокси)»5-N,N-диметиламино-, 24 r полученного эфира нагреваютдо образования прозрачного раствора в течение 1,5 ч в 200 мл 1 н. гидро-, окиси натрия и небольшом количестве метанола на паровой бане, охлаждают, осаждают свободную кислоту 2 н .. 5 соляйой кислотой, перекристаллиэовывают из смеси монометиловый эфир гликоля-вода, т.пл. 235-238 С (разл.) .

Пример 12. 4-(4-Аминофен,окси)-3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойная кислота.

18,5 r 4-(4-нитрофенокси) -3-(1*пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в ДМФА и гидрируют в присутствии скелетного никеле- ногo катализатора при комнатухой температуре и нормальном давлении в течение 8 ч. Фильтрат обрабатывают водой, коричневые кристаллы после перекристаллизации из смеси ДМФА-вода плавятся при 234-240 С с разложением.

Соединение кристаллизуется с 0,5 моля

ДМФА, который даже после длительной сушки н вакууме при 120-150 С не улетучивается.

П р и м в р 13. 4-(4-Бенэилоксифейокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

87,5 г (0,25 моль) метилоного эфи-. ра 3-нитро-4-хлор-5-димвтиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты .растворяют в 500 мл безводного ДМФА и добавляют 77,5 г (0,35 моль) 4-бен..зилоксифенолята натрия. При интенсивном перемешинании нагревают 3-4 ч с обратйым холодильником, после охлаждения мутный раствор добавляют по капля в 3 л смеси льда с водой, желтый осадок отсасывают, тшательно промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Получают 94 г мвтилового эфира

Э-нитро-4-(4-бензилрксифвнокси) -5-Я,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, желтые кристаллы, т .пл. 132 С

94 г полученного эфира растворяют в 1,5 л ДМФА и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора при комнатной температуре и нормальйом дайлении "в течение 6-7 к, фильтруют, прозрачный фильтрат вводят по каплям в смесь льда с водой. Осадок метилового эфира 3-амино-4-(4-бензилоксифенокси)-5-N,N-диметиламинометйленавяно сульфонилбензойной кислоты перекрис"таллиэовывают из метанола, получая

70 г белйх кристаллов, т.пл. 170 С.

Для синтеза метилового эфира 3-N«сукцинимидо-4-(4-бензилоксифенокси)-5-N,N-димвтиламинометилвнаминосульфонйлбензойной кислоты 48,3 r. (0,1 моль) мвтилового эфира 3"амино-4-(4-бвнзилоксифенокси) -5-N N-диметиламинометиленаминосульфонилбенэойной кислоты растворяют в 250 мл абсо"лютного диокоана и нагревают до кипе-! нйя","к кийящему растнору медленно

ЙВ " "- .."„ и равномерно прикапывают раствор

24,5 г (n 0,16 моль) дихлорида янтарной кислоты н 100 мл абсолютного ацетона и раствор 16 мл пиридина

|0,2 моль) в 100 мл абсолютного ацетона. Спустя 2 ч смесь упаривают и

703017

35 метилен аминосуль фонилбен эойной кислоты расплавляют вместе с 25,9 г ангид-. рида хлорянтарной кислоты при 180 С °

Спустя примерно 2,5 ч реакция заканчивается, обраэонавшийся имид осаждают метанолом и получают белые крис- 5 таллы, т.пл ° 294-295 С (при 215216 С спекается).

20 г имида суспендируют н диглиме и добавляют 10,3 мл эфирата трехфтористого бора, при комнатной температуре прикапывают раствор 3,1 г боргидрида натрия н диглиме и перемешивают

2-3 ч. Продукт осаждают в виде масла небольшим количеством 2 н. соляной кислоты и большим количеством воды, отделяют и сразу же омыляют 2 н. гидроокисью натрия на паровой бане. Из прозрачного раствора осаждают продукт 2 н. соляной кислотой. Смесь

4-(4-метилфенокси) -3-(3-пирролин-1-ил)-5-сульфамоилбензойной кислоты и 4-(4-метилфенокси)-3-(3-хлор-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты сушат, растворяют в диметилсульфоксиде и добавляют 5-кратное молярное количество трет-бутилата калия. Нагревают 2-3 ч до 120 С, подкисляют при комнатной температуре 2 н. соляной кислотой и осаждают продукт водой, получая бело-желтые кристаллы, которые перекристалли- 30 зовывают из смеси метанол-вода или из ацетонитрила т.пл. 270-272 С.

Пример 16. 4-(4-Мвтилфенокси)-3-(3-фенил-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

Раствор 235 r (0,67 моль) метилового эфира 3-нитро-4-хлор-5-N,N-ди- метиламинометиленаминосульфонилбенэойной кислоты и 140 r (0,96 моль)

4-метилфенолята калия в 1 л абсо- 4р лютного ДИФА перемешивают 2 ч при

90-100 С, холодный раствор медленно при интенсивном перемешивании прикапывают к. 4-5 л ледяной воды, осадок отсасывают на нутч-фильтреу промы 45 вают водой и перекристаллизовывают иэ метанола, получая желтые кристаллы метилоного эфира 3-нитро-4†(4-метилфенокси) -5-N,N-диметиламиномвтиленаминосульфонилбвнэойной кислоты, т.пл. 200-201 С.

171 r метилоного эфира 3-нитро-4-(4-метилфенокси) -5-NiИ-диметилами- . номвтиленаминосульфонилбенэойной кислоты гидрируйт в присутствии скедетного никелевого катализатора в смеси метанол-уксусный эфир-,ЦЙФА при температуре 50 C и давлении

100 атм в течение 8 ч. Катализатор отсасывают на нутч-фильтре, промывают ЛМФА и упаривают фильтрат, ос- 60 таток перекристаллиэонывают из метанола, получая белые кристаллы о аминосоединения, т.пл, 172-173 С, 11ля получения метилоного эфира

3-N- (3-фенилсукцинимидо) -4- (4-ме- ) б5

;тилфенокси) - 5-N,N-диметиламино метиленаминосульфанилбензойной кислоты 15 r аминосоединения расплав" ляют вместе с 20 r ангидрида фвнилянтарной кислоты в течение 2 ч при 180-190 С, добавляют метанол, осадок имида перекристаллиэонынают из этанола в ниде белых кристаллов, т,пл. 249-250"C

24,5 г имида суспендируют в 225 мл абсолютного Диглима и 24 мл эфирата трехфтористого борЬ, при комнатной температуре прикапывают раствор

4,5 г боргидрида натрия н 200 мл диглима и нагревают при перемешивании в течение 1 ч до 60-80 С, Продукт осаждают смесью льда с водой, отделяют и, сразу же омыляют 2 н. гидроокисью натрия. Иэ прозрачного раствора осаждают на холоду свободную кислоту 2 н. соляной кислотой, перекристаллиэонывают из смеси ледяная уксусная кислота-вода или метанол-вода. Т,пл. 204-206 С.

Пример 17 ° 4-(4-Метокси- фенокси)-3-(3-метил-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

Метиловый эфир 3-нитро-4-(4-метоксифенокси)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты получают аналогично примеру 16, используя 4-метоксифенолят калия. Сырой продукт непосредственно гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора и

ДМФй н течение 8 ч при температуре

50 С и давлении 50 атм. Образовавшееся аминосоединение после отделения катализатора осаждают водой, перекристаллизовывают иэ метанола и выделяют белые кристаллы, т.пл.

141-143 С, Дл я синте э а метилов ого э фира

3-N-(3-метилсукцинимидо) -4-(4-метоксифенокси) "5-N N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты 16 r (0,045 моль) аминосоединения расплавляют с 14 r ангидрида метилянтарной кислоты при 180 С.

Спустя 2 ч еще жидкую смесь при охлаждении смешивают с метанолом, при этом медленно кристаллизуется имид, После перекристаллизации иэ смеси метанол-ацетон получают белые кристаллы, т.пл. 20 7-208 С.

16,5 r (0,033 моль) имида суспендируют в 150 мл абсолютного диглима и добавляют 9 мл эфирата трехфтористого бора, при перемешквании и

0;10 С прикапывают раствор 2,7 г боргидрида натрия в 150 мл диглима, перемешивают 15 мин при комнатной температуре и осаждают продукт небольшим количеством соляной кислоты и большим кб) йчеством воды. Сырой продукт суспендируют в 2 н, гидроокиси натрия и нагревают до образования прозрачного раствора, после

16

703017 подкисления до рН 3 получают свободную кислоту, которую перекристаллизовывают из смеси метанол-вода,т. пл.

190 С»

Пример 18. 4-(4-Фторфенокси) -3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойная кислота.

Раствор 210 r (0,6 моль) метилового эфира 3-нитро-4-хлор-5-N N-диметиламинометиленаминосульфонилбенэойной кислоты и 126 г 4-фторфеноля- та натрия н 800 мл абсолютного ДМФЛ перемешивают 3-4 ч при 120-130 С. Холодный раствор медленно при интенсивном пвремешиванин прикапывают к

4-5 л ледяной воды, осадок отсасывают на нутч-фильтре, тщательно промывают водой, нагревают с ацетоном и перекристаллизовывают иэ монометилового эфира гликоля, получая светло-желтые кристаллы метилового эфира 3-нитро-4-(4-фторфенокси) -5-N,N-диметиламйнометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 224-225 С

140 r нитросоединения растворяют в ДМФА и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в течение 8 ч при температуре 50 С и давлении 50 атм. катализатор отсасывают на нутч-фильтре, фильтрат вводят по каплям в-ледяную воду, îñàдок проьывают метанолом и затем эфиром, первкристаллизовывают из монометйлового эфира гликоля и получают белые кристаллы аминосоединения, т.пл. 234-236 С.

31,6 r (0,08 моль) аминосоединения расплавляют с 20 r ангидрида янттарной кислоты при 180-200 С. Спустя

1,5-2 ч добавлением метанола и небольшого количества воды осаждают имид, который ерекристаллизовывают из монометилового эфира гликоля и получают бель»е кристаллы,T,ïë. 29129 3 »С.

34 r имида суспендируют в 300 мл абсолютного диглима и добавляют

19 мл эфирата трехфтористого бора, при О-15 С прикапывают раствор 5 r боргидрида натрия в 200 мл абсолютного диглима, перемешивают 1 ч при

30-40 С до образования прозрачного . раствора. Продукт осаждают ледяной водой и сразу омыляют 2 н. гидро" окисью натрия. Из прозрачного раствора на холоду осаждают свободную кислоту 2 н. соляной кислотой.

Пврекристаллиэация иэ смеси метанол-вода дает светло-желтые кристаллы, т.пл. 250-252 С.

Пример 19. 4-(4-Фторфенокси) -3-(3-метил-1-пирролидинил) -5сульфамоилбенэойная кислота.

Метиловый эфир 3-N-(3-метилсукцинимидо)-4-(4-фторфенокси)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты получают аналогично

I примеру 18, используя ангидрид метилянтарной кислоты. Осажденный имид после отсасывания на нутч-фильтре промывают метанолом и эфиром и выделяют белые кристаллы, т.пл. 228229 С.

Целевой продукт получают аналогичI но примеру 18 и перекристаллизовывают из смеси метанол-вода (60:40) или из ацетонитрила, выделяя светло-желтые кристаллы, т.пл. 242-243 С.

Пример 20. 4-(4-Хлорфенокси)-3-(3-метил-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбенэойная кислота.

Раствор 164 г метилового эфира

З-нитро-4-хлор-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензоной кислоты и 117 r п-хлорфенолята калия в SOO мл свежеперегнанного ДМФА нагревают 2-3 ч с обратным холодильником, при интенсивном перемешивании прикапывают к 4-кратному количеству смеси льда с водой,осаждающийся продукт отделяют и кипятят со смесью ацетон-метанол. Получают метиловый эфир 3-нитро-4-(4-хлорфенокси)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбенэойной кислоты, т.пл, 227228 С»

130 r нитросоединения гидрируют в 1 л ДИФА в присутствии скелетного никелевого катализатора в тече30 ние 9 ч при температуре 50 С и давлении 50 атм. Фильтрат после отсасывания катализатора упаривают и остаток нагревают с метанолом, получая белые кристаллы аьяносоединения, 35 т,пл. 207-208 С.

ЗО r аминосоединения расплавляют с 27,4 r ангидрида метилянтарной кислоты в течение 2 ч при 190-200 С.

Имид осаждают добавлением метанола

4О и небольшого количества воды и перекристаллизовывают иэ метанола. Получают белые кристаллы метилового эфира 3-N-(3-метилсукцинимидо) -4-(4-хлорфенокси) -5-N,И-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 162-164 С (высоковязкое масло, которое растекается только пои 197-198 C) °

15,3 г имида суспендируют в 150 мл абсолютного диглима и добавляют 8 мл эфирата трехфтористого бора, при

0-10 С прикапывают раствор 2,35 r боргидрида натрия в 100 мл абсолютного диглима, перемешивают 30 мин при комнатной температуре и продукт осаждают водой ° Сырой продукт сразу омыляют 2 н. гидроокисью натрия при кипячении. Иэ охлажденного прозрачного раствора с помощью 2 н. соляной

; кислоты получают свободную кислоту.

60 Перекристаллиэация из смеси метанолвода или из ацетонитрила дает светложелтые кристаллы, т.пл. 257-258 С.

Пример 21. 3-(1-Пирролидинил) -4-(4-метилпипераэино) -5-суль65 фамоилбенэойная кислота.

17

18

703017

34,9 г (0,1 моль) метилового эфи . ра 3-нитро-4 -хлор-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, 11 r (12,22 мл, 0,11 моль)

N-метилпиперазнна, 11,1 г (15,2 мл, 0,11 моль) триэтиламина и 150 мл 5

ДМФА нагревают 2,5 ч при 85 С, охлаждают и выливают в 1 л ледяной воды. Осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из уксусного эфира, получая желтые кристаллы метилового эфира 3-нитро-4-(4-метилпиперазино)-5-N,N- (иметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 181-182 С.

78 г нитросоединения растворяют в 700 мл ДМФА гидрируют водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора в течение 12 ч при температуре 50 С и давлении 100 атм.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром и перекристаллизовывают из метанола получая светло-желтые кристаллы аминосоединения, т. пл. 208-209 С.

Раствор 9,б r (0,025 моль) аминосоединения и 20 r (0,2 моль) ангидрида янтарной кислоты в 150 мл ацетонитрила кипятят 24 ч с обратным холодильником. После охлаждения осадок отсасывают, промывают эфиром и 30 перекристаллизовывают иэ смеси метанол-ледяная уксусная кислота, по" лучая кристаллы метилового эфира 3-сукциниламино-4-(4-метилпиперазино)-5-N,N-диметиламинометиленамино- 35 сульфонилбензойной кислоты, т,пл. 225-227 С.

5 г полученного метилового эфира перемешивают 1 ч при 70 C в 20 мл

100Ъ-ной фосфорной кислоты, выпи- 4О вают в ледяную воду, добавляют 5 н. гидроокись натрия до рН 7 и экстрагируют Зх50 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты встряхивают с 50 мл воды, сушат сульфатом натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФА-метанол,получая кристаллы имида, т.пл. 257 С.

К суспензии 12,6 г метилового эфира 3-сукцинимидо-4-(4-метилпи50 пераэинб)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты в

60 мл диглима добавляют 14 мл эфира" та трехфтористого бора, при перемешивании прикалывают при комнатной температуре раствор 2 r боргидрида натрия в 50 мл диглима„ перемешивают 1,5 ч, выливают в ледяную воду, осадок отсасывают и омыляют 50 мл

1 н. гидроокиси натрия в течение

2 ч. Водный раствор обрабатывают 60 активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисляют на холоду до рН 3. Осадок отсасывают, промывают водой и сушат, получают кристаллы, т.разл. 314 С. 65

Пример 22. 4-Фенокси-3†(3,3-диметил-l-пирролидинил)-5-сульфамоилбенэойная кислота, 47 г метилового эфира 3"амино-4"фенокси-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты расплавляют с 47,9 r ангидрида диметилянтарной кислоты при 180-190 С в течение 1-2 ч. Затем имид осаждают метанолом и небольшим количеством воды и перекристаллизовывают из метанола, получая белые кристаллы метилового эфира З-N-(3,3-диметилсукцинимидо) -4-.фенокси-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 217-218 С.

43 r имида суспендируют в 500 мл абсолютного диглима и добавляют 35 мл эфирата трехфтористого бора, при комнатной температуре прикалывают раствор 7 r боргидрида натрия в 400 мл абсолютного диглима и перемешивают

2 ч при 50-60 С, Продукт осаждают водой и сразу же омыляют 2 н. гидроокисью натрия. Из прозрачного раствора на холоду 2 н. соляной кислотой осаждают свободную кислоту. Перекристаллизация из смеси метанол-вода или из ацетонитрила дает светло-желтые кристаллы, т.пл ° 244 †2 С (разл).

Пример 23 °,4-Феиокси-3†(l-пирролидинил)-5-.диметилсульфамоилбензойная кислота.

7,2 г (0,02 моль) 4-фенокси-3†(1-пирролидннил)-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 100 мл

1 н . гидроокиси натрия и смешивают с 10 мл диметилсульфата, тщательно перемешивают при комнаткой температуре. Спустя примерно 30 мин осаждается белое хлопьевидное вещество, которое отсасывают на нутч-фильтре и нагревают на паровой бане с 2 н. гидроокисью натрия. После образования прозрачного раствора охлаждают, осаждают продукт 2 н, соляной кислотой, перекристаллизовывают из смеси метанол-вода и получают желтые кристаллы, т.пл. 214-215 С.

Пример 24, 4-Фенилсульфонилокси-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

Раствор 7,8 г 4-фенилмеркапто-3-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойной кислотой в 130 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл ЗОЪ-ной перекиси водорода перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции контролируют методом ТСХ. Спустя

:20 ч раствор выливают на 800 мл ледяной воды, осадок