Способ получения ди-н-пропилацетонитрила

Способ получения ди-н-пропилацетонитрила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ЙАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.06.77 (21) 2490024/23-04 (23) Приоритет — (32) 1s.03.77 (31) 7707587 (ЗЗ) Франция

Опубликовано 05.02.80. БюлиЕтеиь Ж S

Дата опубликования описания 05.02.80

7150 l 7 (5f) М. Кл.

С 07 С 12!/16

С 07 С 120/00

Государственный наметет

СССР пе делая нзобретеннй н открытий (53) -УДК 547.239.2..07 (088 8) Иностранцы

Мишель И1иньяк, Клод Грзн и Шарль Пижероль (72) Авторы изобретения (Франция) Иностранная фирма

"Лябаэ С.А."

{Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ вЂ” Н вЂ” ПРОПИЛАЦЕТОНИТРИЛА

1Ь

Изобретение относится к способу получения ди — н — пропилацетонитрила, используемого как исходное в синтезе соединений, обладающих фармакологической активностью.

Известно получение диизопропилацетонитрила из эфирациануксусной кислоты, который обрабатывают иодистым изопропилом в присутствии алкоголята (этилата или метилата) в среде спирта в-течение 3 ч, после чего вновь добавляют иодистый изопропил и алкоголят и нагревают с обратным холодильником 3 ч, эту операцию повторяют еще раз. Затем полученный эфир диизопропилциануксусной кислоты промывают 15%.ным раствором гидроокиси калия для удаления моноалкилпроизводного и гидролизуют 35%-ным спиртовым раствором гидроокиси калия в течение 26 ч при кипячении с обратным холодильником; образовавшуюся диизопропилциануксусную кислоту декарбоксилируют при 180-200 С в присутствии медного порошка (1 J

Данным способом получают ди — н — пропилацетонитрил с выходом порядка 40%, при омылении образуется 5% побочного амида ди — н—

-пропилциануксусной кислоты.

Кроме того, способ сложен и длителен.

Известен также способ получения ди — ив — пронилацетонитрила с использованием днпропилкарбинола, превращаемого действием бромистого водорода в 4 — бромгептан, с последующей обработкой его цианистым калием (2). Промежуточный 4 — бромгептан требуется тщательно очистить от кислоты, чтобы не образовалась синильная кислота на последующей стадии.

Таким образом, известный способ требует применения высокоррозийных (бромистый водород) и черезвычайно токсичных (цианистый калий) продуктов.

Целью изобретения является расширение сырьевой базы и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается способом получения ди — н — пропил ацетонитр ила, отличительная особенность которого состоит в том, что эфиры циануксусной кислоты общей формулы CN — СНе — COOR, где Я вЂ” алкил C,— С4, о6рабатывают пропилатом натрия в среде н-пропанола в присутствии бромистого или иодистого н — пропила при 45 — 55 С, полученный сырой эфир ди — н — пропилциануксусной кислоты омыляют

10 — 20%-ным раствором гидроокиси калия или

715017

3 натрия в количестве 1,25 — 2 молей на 1 моль сырого эфира при 30 — 70 С, полученную соль ди — н — пропилциануксусной кислоты подкисляют при 35-40 С и полученную сырую ди — н — пропилуксусную кислоту нагревают при 175 — 190 С.

Выход целевого продукта 80%.

Предложенный способ основан на использовании вполне доступных исходных веществ и не связан с применением черезвычайно токсичных продуктов ..

Обычно омыление ведут раствором гидроокиси калия или натрия в присутствии 00050,1 моля бромистого триметилцетипаммония на 1 моль сырого эфира ди-н-пропилциануксусной кислоты.

Для подкисления соли ди-н-пропилциануксусной кислоты лучше использовать 36%-ный раствор соляной кислоты. Кроме того, декарбоксилирование мохио проводить путем непрерывной подачи ди-н-пропилциануксусной кислоты и отвода ди-н-пропилацетонитрила.

Пример 1. В 0,5 л колбу, снабженную капелькой воронкой, механической мешалкой, термометром и холодильником с хлоркальциевой трубкой, помеп3ают 1695 r (0,141 моль) этилового эфира циануксусной кислоты и

40,69 г (0,33 моль) бромистого н-пропила, нагревают до 45 С, добавляют постепенно при перемешива3пп3 предварительно приготовленный из 7,42 г натрия и 180 мл безводного пронанола раствор н-пропилата натрия, поддерживая температуру 50-55 С.

После введения пропилата натрия нагревают до кипения в течение 30 мин и кипятят 3 ч., Затем до 115 C отгоняют н-пропанол.

Полученный сырой Эфир обрабатывают раст33ороМ 7,5 г гидроокиси HarpNH в 67,5 мл во"" ды в 250-мл колбе, снабженной холодильиио ком, .постепенно нагревают до 60-70 С и выдерживают 3 ч, охлаждают до 50 С и образунлцийся зтанол и остаток н-пропанола удаляют в вакууме (70 мм рт.ст.). Полученный раствор о охлажда3от до 20 С и подкисляют при перемешивании 26,25 r 36%-ного раствора соляной кислоты при температуре ниже 40 С. Перемешивают 30 мин, отстаивают 30 мин. Маслянистый слой ди-н-нропилциануксусиой кислоты декантируют, водную фазу экстрагируют 35 мл толуола, В декантироваиную ди-н-пропилциаиУксусиу30 кислоту добавляют экстракт, промывают в делительной воронке раствором 1,5 r хлористого натрия в 14 мл воды, декантируют и отгоняют толуол при атмосферном давлении.

Получают 25 г ди-н-пропилциануксусной кислоты.

В 100 мл колбу, снабженную термометром и холодильником, вводят 25 г ди-и-пропилцианунсусной кислоты и нагревают на масляной бане.

Декарбоксилирование начинается при о

-140 С. Смесь нагревают до температуры кипения (-160 С), а затем до 190 С в течение

2 ч. Эту температуру поддерживают до окончания выделения газа (2 ч). Образовавшийся ди-н-пропилацетонитрил медленно разгоняют и собирают фракцию 165-17S С, которую перегоняют второй раз.

Получают 14,7 r ди-н-пропилацетонитрила, т.кип. 170 С.

Пример 2. Готовят раствор н-пропилата натрия из 50 г натрия и 804 г (1000 мл) безводного пропанола, нагревая до

50-55 С в течение 60-90 мин.

В 2-л колбу помещают 99,1 г (1 моль) метилового эфира циануксусной кислоты и

270,6 г (2,2 моль) бромистого н-пропила, при перемешивании нагревают до 45-50 С и вводят раствор н-пропилата натрия в пропаноле в течение 60-70 мин.

Полученную смесь охлаждают с обратным холодильником в течение 3 ч, до 120-125 С отгоняют н-пропанол, сырой эфир обрабатывают

500 г 10%-ного раствора гидроокиси натрия и 0,36 r бромистого цетилтриметиламмония, нагревают до кипения в течение 1 ч, охлаждают до 50 С и удаляют оставшиеся спирты в вакууме (50-100 мм рт.ст.), Полученный раствор охлаждают, подкисляют

175 r 36%-ного раствора соляной кислоты, поддерживая температуру не выше 40 С, выдерживают 30 мин, ди-н-пролилциануксусную кислоту декантируют, водную фазу экстрагируют ?50 г толуола, органические фазы смешивают, промы вают 100 г дистиллированной воды и растворитель отгоняют в вакууме„получая 154,5 г сырой ди-н-пропилциануксусной кислоты.

Сырую ди-н-пропилциануксусную кислоту в 250 мл колбе постепенно доводят до кипения, удаляя следъ3 толуола в насадке Дина—

Старка, до тех пор пока температура массы не достигнет -175-180 С. Декарбоксилирование начинается при -140 С, и реакция практически заканчивается через 1 ч. Затем нагревают

2 ч с обратным холодильником. В первые несколько минут температура смеси достигает о

205-210 С„а затем снова снижается и поддерживается на уровне 185 С. Смесь разгоняют при атмосферном давлении.

Получают 102,S г ди-н-пропилацетонитрила.

Выход 92% в расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты.

Выход чистого 33pog Ta 80%о.

Пример 3. В 50-л эмалированный сосуд помещают 30 кг ди-и-лропилциаиуксусиой кислоты. Нагревают при перемешивании с обратным холодильником до 185-190 С и эту температуру поддерживают в течение 15 мии.

5 71501

Образовавшийся ди-н-пропилацетонитрил разгоняют при одновременной непрерывной подаче

69,4 кг ди-н-пропилциануксусной кислоты.

Скорость подачи регулируют в зависимости от скорости разгонки нитрила, при этом температуру смеси подцерживают равной 185-190 С.

Подачу продолжают 4,5 ч в течение этого времени получают 40,9 кг сырого ди-н-пропилацетонитрила. Разгоику продолжают постепенным повышением температуры смеси до 206 С (6 ч). 1о

Получают 16,350 кг и затем дополнительно

8,980 кг сырого ди-н-пропилацетонитрила.

В вакууме (100 -мм рт.ст.) отгоняют еще

1,640 кг нитрила. Всего получают 67,87 кг сырого ди-н-пропилацетонитрила. 15

Пример 4. Готовят раствор н-пропилата натрия из 50 г натрия и 804 г (1000 мл)

- :безводного н-пропанола при нагревании до 5055 С в течение 60-90 мин. В 2-л колбу вводят

99,1 r (1 моль) метилового эфира циануксуснойЮ кислоты и 2/0,6 r (2,2 моль) бромистого н-пропила, при перемешивании нагревают до

45-50 С, постепенно вводят при этой температуре раствор н-пропилата натрия в н-пропаноле в течение 60-75 мин, нагревают 3 ч с обратным >5 ,холодильником и до 120-125 С отгоняют н-пропанол, Полученный эфир обрабатывают SOO г

10%-ного раствора гидроокиси натрия и 0,36 г бромистого триметилцетиламмония, нагревают

1 ч с обратным холодильником, охлаждают до ЗО

50 С и удаляют оставшиеся спирты в вакууме (50-100 мм рт.ст.). Полученньгй раствор охлаждают, подкисляют 36%-ным раствором соляной кислоты, поддерживая температуру не выше о

40 С, выдерживают 30 мин, декантируют ди-н- м

-пропилуксусную кислоту, водную фазу экстрагируют 250 мл толуола. Органические фазы объединяют, промывают один раз 100 г дистиллированной воды и отгоняют растворитель в вакууме. В трех опытах получают 165,3, 158,4 и 154,5 r сырой ди-н-пропилциануксусной кислоты соответственно.

Сырую ди-н-пропилциануксусную кислоту, полученную в первом опыте, переносят в реактор и добавляют к ней 331,6 г 85%-ного раствора пшроокиси калия. Температуру реакционной смеси постепенно повышают.Разгонка начинается при 190 С и заканчивается при 360 С.

Дистиллат представляет собой две фазы, разделяющиеся в эфире. Водную фазу удаляют, органическую промывают, сушат и разгоняют.

Получают 13,4 г ди-н-пропилацетонитрила.

Выход 11% в расчете на метиловый эфир циаиуксусной кислоты.

Сырую ди-н- пропилциануксусную кислоту, полученную во втором опыте, переносят в реактор и добавляют к ней 316,8 гранулированной гидроокиси натрия. Температуру реак7 б ционной смеси постепенно повышают вплоть до окончания раэгонки (2,25 ч), затем температуру повышают до 370 С. Листиллат, обладающий сильным запахом аммиака, декантируют и экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Получают 44,8 г сырого ди-н-пропилацетонитрила чистотой 94,1%, Выход сырого продукта 40,7%, выход чистого ди-н-пропилацетонитрпла 38,3% в рас ете на метиловый эфир цнануксусной кислоты.

Сырую ди-н-пропилциануксусную кислоту, полученную в третьем опьгге, помещают в реактор и добавляют 2,4 г медного порошка на

1 моль кислоты. Температуру реакционной смеси постепенно повышают. Выделение СО2 начинается при 150-160 С, становится значио тельным при 160-170 С и заканчивается в тече те 10 мпн IIpII 170 С. Прп 180 С выделение

СОз полностью прекрашается. После этого смесь разгоняют. Выход дп-н-пропилацетонитрила

50% в расчете на ци-н-проижциануксусную кислоту и 45,7% в расчете на метиповый эфир циануксусной кислоты.

П р и и е р 5. Порядок прибавления реагентов при получении мепш-ди-н-пропилцианацетата тот же, что и в (3), а далее, как в предложенном способе.

Готовят раствор н-пропилата натрия из

50 r натрия и 804 r (1000 мл) безводного о н-пропанола при нагревании до 50-55 С в течение 60-90 ьшн, в течение 20 мин добавляют

99,1 r (1 моль) метплового эфира циануксусной кислоты и выдерживают 30 мин при 50 С, наблюдая образовакпе белого осадка. При 40SO С в течение 30 мин вводят 270,6 г (2,2 моль) бромпстого н-пропила, кипятят 4 ч о с обратным холодильником (91-92 С). Ло 120125 С отгоняют н-пропанол. Полученный сырой эфир обрабатывают 500 г 10%-ного раствора гидроокпси натрия и 036 г бромпстого триметил.

Цетиламмонпл, H IrPcBBI07 с GGPBT ibl xoJIoiIHJIbником в течение 1 ч, охлаждают до — 50 C и удаляют оставпл еся спирты в вакууме (50100 мм рт.ст). Полученный раствор охлажцают, подкисляют 175 г 36%-ного раствора соляной о кислоты пр:--: температуре на выше 40 С, выдерживают 30 мин ri цскантпруют дп-н-пропнлциануксусную кислоту. Водную фазу экстрагируют эфиром, органические фазы объединяют, промывают водой и отгоняют растворитсль в вакууме, получая 155,75 г сырой ди-н-прапилциануксусной кислоты. Полученпую кислоту помешают в

250-мл колбу, клпятят с обратным холодпльниКоМ при постепенном повышении температvpM до 175-180 С, удаляя следы толуола в насадке

Лина — Старка. Лекарбоксилирование начинается при 140 С, реакция практически заканчивается в течекие 1 ч. Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Температура реакционной

7 7150 смеси достигает 205 — 210 С в первые несколько минут после начала кипячения, после чего постепенно падает и стабилизируется около 185 С.

Реакционную смесь разгоняют при атмосферном давлении. Получают 99,2 г сырого н-пропилщетонитрила, выход 79,3% в расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты. Продукт содержит

94,8% ди-н-пропилацетонитрила, 3,6% нитрила валериановой кислоты, 1,0 и 0,6% двух других неизвестных примесей (ГЖХ) . Выход чистого 10 ди-н-пропилацетонитрила 75,2% в расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты, Сырой ди-н-пропилацетонитрил, полученный в примере 2 (3), содержит 98,2% ди-н-пропилацетонитрила, 0,3% нитрила валериановой кисло ты и 0,6 и 0,8% двух других неизвестных примесей (ГЖХ).

Пример б. Готовят раствор н-нропилата натрия из 50 r натрия и 804 г (1000 мл) безводного н-пропанола при нагревании до 5055 С в тече!и!е 60-90 мин. 99,1 r (1 моль) метилового 3(pHpB циануксусной кислоты и

270,6 г (2,2 моль) оромистого н-пропила помещают D 2-л колбу, при персыешивании HR гревают до 45-50 С и вводят при этой темпе- гБ ратуре раствор и-пропилата натрия в н-пронаноле в течение 60-75 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

3 ч и до 120-125 С отго!и!ют ik-пропанол.

В первом и втором опытах получают 174,1 и 30

172,3 г сырого метил-ци-н-пропилцианацетата соответствепно.

Сырой мстил-ди-н-пропилцианапетат, полученный в первом опыте, переводят D реактор, снабженный, холодильником, и добавляют

348,2 г грану!!и1эова!и!Ой гид1юокиси чятр!Гя.

Температуру реакциош!ой смеси постепенно повышают до окончания раэгонки (2,25 ч).

В конце разгонки температура реакционной смеси 380 С. Получа!от 59,9 г сырого ди-н-пропилацетонитрила, выход 58,8% в расчете на мстил-ди-н-пропилцианацетат. Выход чистого ди-н-пропилацстошгтрила 44,4% в расчете на метил-ди-протвшциа!!ацетат и 42,1% в расчете

45 на метиловый эфир циануксусной кислоты.

Сырой метил-ди-н-пропипциаьг!цетат, полученный во втором опыте, переводят в реактор, снабженный холодильником, и добавляют

344,6 r плавленной г!!дроокиси калия. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до окончания разгонки. Получают 40,6 r сырого ди-н-про!и!лацето!!итр!!ла, выход 40,44% в расчете на метил-ди-н-пропилцианацетат. Выход чистого продукта 28,4% в расчете на метил,ди-н-пропилацетат и 26,7% в расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты.

Пример 7. Получают ди-н-прони.-;щетонитрш. иэ метилового эфира циануксусной кис17 8 лоты в соответствии с !3), а затем поступают, как в предложенном способе.

Готовят раствор этилата натрия из 23,5 г натрия в 200 r (250 мл) абсолютного этанола при кипячении с обратным холодильником, при 45-50 С добавляют 99,1 г (1моль) метилового эфира циануксусной кислоты, наблюдая образование осадка натриевой соли. Добавляют

135,3 г (1,1 моль) бромистого н-пропила и нагревают 3 ч с обратным холодильником, добавляют натрия в 280 г (350 мл) абсолютного этанола поддерживая температуру 50 С, добавляют 135,3 г (1,1 моль) бромистого нпропила и нагревают 3 ч с обратным холодильником, Смесь охла!сдают до комнатной температуры и перемешивают 12 ч, последовательно добавляют 2,5 г натрия в 40 г (50 мл) абсолютного этанола и 24,6 г (0,2 моль) бромистого н-пропила, нагревают 2 ч с обратным холодильником и отгоняют растворитель в вакууме.

Остаток извлекают водой и экстрагируют смесью эфир-бензол (50:50) . Органическую фазу промывают 100 мл 15%-ного раствора гидроокиси калия, 100 мл воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получают 1807 г сырого метил-ди-н-пропилцианщетата . Сырой эфир переводят в реактор и добавляют 50 мл чистого этанола и 630 r. 35%-ного раствора гидроокиси калия, нагревают с обратным холодильником в течение 26 ч, отгоняют спирт. Остаток разбавляют водой и подкисляют 36%-ным раствором соляной кислоть! до рН - 1, Смесь экстрагируют эфиром; промывают, сушат и выпаривают.

Получают 140 г (85,3%) сырой ди-н-пропилциануксусной кислоты. По данным ГЖХ метиловый эфир указанной. кислоты содержит 32-344% продукта, идентифицируемого как ди-н -пропилформамидщетат. Полученную ди-н-пропилциануксусную кислоту переводят в реактор с 0,97 г медного порошка, нагревают с обратным холодильником. Декарбоксилирование начинается при 130 С, кипение становится интенсивным при 142-145 С. После этого смесь разгоняют, первую фракцию собирают при 130-184 С, вторую — при 200-250 С. Первая фракция содержит 91,6% ди-н-пропилацетонитрила, 5,4% ди-н-пропилуксусной кислоты и 1 7% ди-н-пропилацетамида, а вторая 55,9% ди-н-пропилацетонитрила, 22,4% ди-н-пропилуксусной кислоты и 20,5% ди-н-пропилацетамида (ГЖХ) .

Получают 48 r ди-н-пропилацетамида. Выход

40% в расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты, Главными побочными продуктами являются ди-н-пропилуксусная кислота (10%) и ди-н- пропилацетамид (5%) .

Пример 8. Исходный мстил-ди-нпропилцианацетат получают, как указано в (4), 10

5017

Составитель 8. Горленко

Редактор Т. Шарганова Техред 3.Фанта Корректор Г. Назарова

Заказ 9324/62 Тираж 995 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 71 в дальнейшем проводят оньп в соответствии с (5). Готовят раствор метилата натрия из 46 г натрия и 790 г (1000 мл) метанола при кипячении с обратным холодильником, добавляют

99,1 г (1 моль) метилового эфира циануксусной кислоты в 395 г (500 мл) метанола, поддерживая температуру 45-50 С, выдерживают при 55-60 С в течение 15 мин до полного растворения, добавляют 307,5 г (2,5 моль) бромистого н-пропила и нагревают 36 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь разгоняют при атмосферном давлении и собираап около 1300 мл дистиллата. После охлаждения дютиллат разбавляют водой и экстрагируют

3::x 150 ьй эфира. Органические фазы объединяют, промывают, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Получают 162,2 r (88,3%) метил-ди-н-пропилцианацетата. Полученный эфир нагревают с обратным холодильником в присутствии 463 мл 35 -ного раствора гидроокиси калия и 51,5 мл этанола. Спирт удаляют и остаток подкисляют 36%-ным раствором соляной кислоты до рН 1. Полученное масло декантируют, экстрагируют эфиром, промьвают, сушат над сульфатом натрия и выпарвани досуха. Нолуают 142,1 r сырой ди-н-пропилциануксусной кислоты, содержащей

60,9% дн-н-пропилциануксусной кислоты и

25,2% gm-н-пропилформамидацетата. Выход чистой ди-н-пропнлциануксусной кислоты 53%

s расчете на метиловый эфир циануксусной кислоты.

Формула изобретения

1С б получения ди-н-працеторила, отличающийся тем, что,с целью упрощения процесса и расширения сырьевой базы, эфиры циануксусной кислоты общей формулы CN — CH> — C00R,где R — алкил

С>-С4, обрабатывают пропилатом натрия в среде н-пропанола в присутствии бромистого или иодистого н-пропила при 45-55 С, полученный сырой эфир ди-н-пропилциануксусной кислоты омыляют 10-20%-ным раствором гидроокиси натрия или калия в количестве 1,25-2 молей

>0 на 1 моль сырого эфира при 30-70 С, полученную соль ди-н-пропилциануксусной кислоты подкисляют при 35-40 С и полученную сырую ди-н-пропилциаиуксусную кислоту нагревают ри 175-190 C.

15 2. Способ но п.1, о т л и ч а ю щ и йсятем,,что омыление ведут раствором гидроокнси натрия или калия в присутствии

0005-0,1 моля броьщстого триметилцетиламмо. ния на 1 моль сырого эфира ди-н-пропилциан20 уксусной кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. М.S. Newan et а1. A1ki1ation of nit—

25 ri1es ketenimine formation. JACS, 82, 873—

875, 1980.

2, й;КеИ. Zur Kenntnis der Fette aus

Fettsauren mit ппцегасЬг Koh1enstoffoatom—

З0 zah1, J.Physiea1. Chemi, 282, 137 — 141, 1947 (нрототип).

3. М.$. Newan eta1. JACS, 80, 6350 6355, 1958.

4 JACS, 43, 205 — 208, 1921.

3s 5. Marscha1 et a1. J.Chem.Soc., 2754 — 2761, 1930.