Способ получения производных индолизина или их солей

Способ получения производных индолизина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6i) Дополнительный к патенту

Сеюз Севетскмх

Сецмвлмстмчесммх

Рвснубнмн

<>715025 (53) М. Кл.

С 07 Р 451/14 (22) Заявлено 12,10.77(2a) 2452005/2530249

/23-04 (23) Приоритет 160277 (32) 19.02. 76

Государственный комисет

СССР но делам изобретений и открытый (3! ) .06680/76 (33) Великобритания (53) УЛК 547.759..4.07 (088.8) Опубликовано 050230. Бюллетень % 5

Дата опубликования описания 050280

Иностранцы

Жан Гюбен и Жильбер Россель (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма ю (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛИЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ о-(СЕг) и -Апз

С с"„

ОН (4) Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, а именно произв одных индолиэина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения эфиров по Вильямсону взаимодействием Галоидалкилов с алгоголятами щелочных металлов (1).

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения производных индилизина сбщей формулы где R — Cq - Сб -алкил с прямой или разветвленной цепью, фенил, моноили дизамещенный фтором, хлором или бромом фенил, метоксифенил или метилфеннл, произвольно замещенные в ароматической группе фтором, хлором или бромсен; R< и R< имеют различные значения и представляют собой водород или группу общей формулы

0 а

ll

-С

Н4 где R и R4 имеют одинаковые эначе ния и представляют собой водород или

t0 метил; Am - днметиламино-, ди-н-пропиламино-, диэтиламино-, ди-н-бутиламино- морфолиногруппа, n — 2 или 3, или их солей заключается в том, что соль щелочного металла подвергают вэа)8 имодействию с замещенным производного индолизина общей формулы (° где R имеет указанные выше значениями

R и Rll имеют различные значения и представляют собой водород или бензоил общей формулы

715025

Пример 2. Кислый оксалат

2-(4-хлорфенил)-3-(4 †(3-ди-н-бутил-аминопропокси)-бензоил)-индолизина.

В течение 30 мин перемешивают суспензию 4,1 г (0,012 моль) 2-(4-хлорфенил) -3-(4-оксибенэоил) -индолизина и 3,3 г (0,024 моль) углекислого калия в 30 мл метилэтилкетона добавляют 3,9 r (0,018 моль) 1-хлор-3-ди-н-бутиламинопропана, кипятят

12 ч с обратным холодильниксм, охлаждают, отфильтровывают органические соли и промывают ацетоном. Растворитель выпаривают, остаток хроматографируют, разбавляют безводным эфиром, добавляют эфирный раствор Шавелевой кислоты и осадок перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход 50 . б Ъ, т. пл. 144-14 50С

Пример 3. Хлоргидрат этил-2— ((ди-н-пропиламино-2-этокси)-4-бензоил)-3-индолизина.

В сосуде емкостью 250 мл перемешивают 30 мин суспензию 9 r (0,036 моль) этил-2-(гидрокси-4-бенэоил)—

-3-индолизина и 9,9 r (0,072 моль) карбоната калия в 60 мл ацетона, прибавляют 5,9 г (0,040 моль) хлор-1-ди-н-пропиламино-2-этана и нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлаждают, отделяют органические соли и выпаривают, избыток галогенамина отгоняют в вакууме (0,2 мм).

Полученное основание хроматографируют на колонке, растворяют в эфире, добавляют эфирный раствор соляной. кислоты и получают хлоргидрат. Выход 61%, т. пл. 158-161оС (ацетонитрил).

Подобньм образом получают соединения,представленные в таблице.

Т а б л и ц а

Соединения

148 — 150 (ацетон-зтилацетат) 152 — 154 (ацетон-этилацетат) Хлоргидрат н-бутил-2-((диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолизина

139 - 141 (ацетон-этилацетат) 158 - 160 (ацетон-зтилацетат) Хлоргидрат метил-2-((диэтиламино-3-пропокси)-4-диметил- 3,5-бензоил)-3-индолизина

186 — 188 (ацетон) где R и Н4 имеют указанные выше значения, в среде апротонного растворителя с последуюшей обработкой получеяногo соединения производным алкил= амина обшей формулы

z — (сн ) — вп, где Š— галоид или и-толуолсульфонилоксигруппа, и и Ач имеют вышеуказанные значения.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят в соль известными приемами.

Полученные целевые соединения обладают высокой биологической активностью.

Пример 1. Хлоргидрат 2-н-пропил-3-(4-(3-ди-н-бутиламинопропокси) -бенэоил) -индолизина .

Б 250-мл колбе в течение 30 мин ,перемешивают суспензию 10 r (0,036 моль) 2-н-пропил-3-(4-оксибензоил)— -индолизина и 9,9 г (0,072 моль) 20 углекислого калия в 60 мл ацетона, добавляют 8, 8 г (О, 04 О моль) 1-хлор-3-ди-и-бутиламинопропана и кипятят с обратным холодильником в течение

20 ч. После охлаждения отфильтровы- д5 ,вают органические соли и растворитель выпаривают. Избыток -.àëîèäàìèza отгоняют в вакууме (О,? мм) .

Полученное основание хроматографируют на колонке, растворяют в эфире, добавляют эфирный раствор соляной кислоты и получают хлорангидрид .

После перекристаллизации из смеси зтилацетат-зеив вьжод 1,51 г (68;:), ò. пл. 78 — 80 С. 35

Аналогично получают хлоргидрат

2-этил-3- (4- (3-ди-н-бутиламин опропокси) -бензоил) -индолизина, т. пл.

113 С, и кислый оксалат 2-н-бутилО

-1 — (4- (3-ди-н-бутиламин опропок с и)—

-бензоил)- индолизина, т. гл. 81-83 C (бензоил-дихлорзтан) .

Хлоргидрат метил †-((ди-н-пюопиламино-3-пропокси.-)-4-бензсил) -3-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2- ((диметиламино-3-пропокси) -4-беизоил) -3-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2- ((морфолино-3-пропокси) -4-бензоил) -3-индолизина

Температура плавления

ОС

715025

1.83 — 185 (изопропанол) 154 - 156 (этилацетат) 90 - 92 (бензол) 92 — 93 (бензол) 97, 5 — 99 (бензол) 90 — 92 (бензол) 99,5-104,5 (дихлорэ т ан ) 180 (ацетонитрил) 183 (из опропанол) 92 — 93, 5 (бензол) 175 (метанол) 120 (изопропанол) 186 (пропанол) 129 — 130 (изопропанол) 159 (мета н ол) Хлоргидрат этил-2-((диэтиламино-З-пропокси)-4-диметил-3,5-бензоил)-3-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-диметил-3,5-бензоил)-3-индолизина

Кислый оксалат изопропил-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)—

-4-бензоил)- З-индолизина, моногидрат

Кислый оксалат н-пентил-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолизина

Кислый Оксалат н-пентил-2-((ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолизина

Кислый оксалат н-бутил-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-диметил-3,5-бензоил)-3-индолизина, моногидрат

Полуторный оксалат этил-2- ((ди-н-прОпилдминО-3-прОпокси) -4-бензоил) -3-индолизина

Кислый оксалат зтил-2- { (ди-н-бутиламино-3-пропокси) -4-бензоил)-3-индолизина

Кислый оксалат этил-2-{(ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-диметил-3,5-бензоил)-3-индилизина

Кислый Оксалат этил-2- ((ди-н-пропиламино-3-пропокси) -4-диметил-3, 5-бензоил) -3-индолизина

Кислый оксалат фенил-2- ((диэтиламино-3-пропокси) -4-бензоил) -3-индолизина

Кислый Оксалат фенил-?- ((ди-н-бутиламин О-3-пропокси) -4-бензоил) — 3-индолизина

Кислый аксалат (фтор-4-фенил) -2— ((диметиламино-3-пропокси) -4бензоил) -3-индолизина

Кислый оксалат (фтор-4-фенил)-2— ((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил) — 3-индолизина

Кислый Оксалат (хлор-4-фенил)-2— ((диметиламино-3-пропокси)-4—

-бензоил)-3-индолизина

Кислый Оксалат (хлор-4-фенил) -2— ((ди-н-пропиламино-3-пропокси)—

-4-бензоил)-3-индолизина

Кислый Оксалат (бром-4-фенил)—

-2-((диэтиламино-3-пропокси)—

-4-бензоил)-3-индолиэина

Продолжеиие таелилы

83 -85 (дихлорэтан-бенэол) 134 — 135 (бе н з ол-дих лорэ та н

715025

Продолжение таблицы

Кислый,оксалат (бром-4-фенил) -2-f(ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бенэоил)-3-индолиэина

139 (иэопропанол) Кислый оксалат (меток си-4-фенил)-2- ((диметиламино-3-пропокси)-4-бенэоил) -3-индолиэина

138 (метанол) Кислый оксалат (метокси-4-фенил)-2-((дизтиламино-3-)-4-бенэоил)-3-индолизина

158 (метанол) Кислый оксалат- (бром-2-фенил) -2- ((ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4-бен з оил) -3-индолиэ ина

157 (изопропанол) Кислый оксалат (бром-2-фенил) -2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолиэина

Кислый оксалат (дихлор-3,4-фенил)—

-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)—

-4-бенэоил))-3-индолизина

100

145 — 146 (изопропанол) Кислый оксалат (дихлор-3,4-фенил)—

2-f(диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил) -3-индолиэина

187 — 188 (изопропанол) Кислый оксалат (бром-3-фенил) -2— f(диметиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолиэина

182 (иэопропанол) Кислый оксалат (бром-3-фенил)-2— ((диэтиламин о-3-проп окс и) -4-бензоил)-3-индолиэина

Кислый оксалат (хлор-3-метил-4-фенил) -2- ((ди-н-пропиламино-3-пропокси) -4-бензоил) -3-индолизина

150 - 151 (иэопропанол) Кислый оксалат (хлор-3-метил-4-фенил) -2-((диэтиламино-3-пропокси) -4-бензоил)-3-индолиэина

171 — 172 (метанол ) Кислый ок салат (метил-4-фенил)-2- ((ди-н-пропиламино-3-пропокси-4-бенэоил) -3-индолизина

141 — 142 (изопропанол) Кислый оксалат (метил-4-фенил)-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)—

-4-бензоил)-3-индолизина

148 — 149 (иэопропанол) значения и представляют собой водород или группу общей формулы формула изобретения

-С где ьи де R u R имеют одинаковые значения и представляют собой водород HJIH метил; AIA — диметиламино-, дизтиламино-, ди-н-пропиламино-, ди-н-бутиламино-, морфолиногрчппа; n — 2 или

3, или их солей, о т л и ч а ю щ и ис я тем, что соль щелочного металб5 ла подвергают взаимодействию в эамеСпособ получения производных ,индолизина общей формулы

В1

Н (1)

32 где R — разветвленный или неразветвленный С - С -алкил, фенил, моноили диэамещенный фтором, хлором или бромом фенил, метоксифенил илн метилфенил, замещенные произвольно в ароматической группе фтором, хлором или бромом; Rq и и имеют различные

167 — 168 (иэопропанол-метанол) 715025

Составитель И. Бочарова

Редактор Т. Шарганова Техред Н.Бабурка Корректор В.Бутяга

Закаэ 9325/63 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 щенным производного индолизина общей формулы где R имеет выаеуказаиные эначения7

Rg u Rq имеют различные значения и представляют собой. водород или бен э Оил общей Формулы а

10 где R> и В имеют вышеуказанные значения, в среде апротонного растворителя, с последукщей обработкой полученного соединения ироизводняк алкиламина общей формулы

З вЂ” (СН )„- Am где Z - галоид или п-толуолсульфонилоксигруппа 7 и и Жэ имеют выаеукаэанные значения, щ и целевой продукт выделяют s свободном виде или в виде соли.

Источники информации, / иринятые во виюиание при экспертизе

1. Вейганд — Хилвгетаг. Методы эксперимента в -органической химик.

1968 с. 333.