Способ получения 7 - / -2-амино-2-(3-метилсульфониламино- фенил)-ацетиламино /-3-метокси -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей

Способ получения 7 - / -2-амино-2-(3-метилсульфониламино- фенил)-ацетиламино /-3-метокси -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(ii>715029

{6! ) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 2809.77(21) 2388518/2525900/

/23-04

{2З) П()иоРитет180876 { 32) 20. 08. 75 (И} N. Кл.

С 07 D 501/08

С 07 D 501/60//

A 61 К 31/545

Государственный вомнтет

СССР но деяам ндобретеннй н открытнй

{ 8 () 10822/75 {88) Швейцария

Опубликовано 050280. бюллетень % 5 (Щ УЙ 547.869.1 .07 (088.8) Дата опубликования описания 050280

Иностранцы

Рене Видеркер и Ханс Биккель (Швейцария) (72) Автори нзобретения

Иностранная фирма Циба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7$- (D-2 -АИИНО-2- (3-ИЕТИЛСУЛЬФОНИЛАМИНОФЕНИЛ) -АЦЕТИЛАИИНО)—

-3-ИЕТОКСИ-3 — ЦЕФЕИ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — 7р-(D-2-амико-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения цефалоспоринов из сульфоксидов пенициллинов через промежуточное образование производных 2-(4-тио-2-оксоаэетидин-1-ил) -кротоновой кислотй и их последуккаую циклизацию (1) .

Эти соединения обладают физиологической активностью.

Целью изобретения является получение новых производных цефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на известной реакции способом получения 7 — (D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей, который заключается в том,что сложный эфир,такой,как дифенилметиловый, 2-$4-(и-толуолсульфонилтио) -3-(Р-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-2-оксоазетидин-1-ил)-3-метоксикротоновой кислоты, где 2-амияогруппа защищена такой группой, как трет-бутилоксикарбонил, обрабатыв ают

1, 5-диазабицикло- (5,4,0) -ундец-5-еном а инертном растворителе при температуре ох комнатной до 50 С и в полученном соответствующем сложном эфире 7 -(D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофеннл) -ацетиламино)-3-ме10 токси-3-цефем-4-карбоновой.кислоты с соответственно защищенной 2-аминогруппой отщепляют защитные группы .путем обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой и выделяют целевой продукт в свободнсм виде или в виде соли.

Нримерами предпочтительных защитных карбоксильных групп являются

Ж ниэщий трет-алкил например трет-бутил, полициклоалкил, например адамантил, в соответствующем случае замещенный 1-2 остатками иэ группы трет-буткл, метокси, окси, хлор и/или нитро бенэил или дифениляетил, главнын образом 4-нитробеиэил, днфеннтжетил и ди-(4-метоксифенил)—

-метил, 2-галогенэтнл, такой, как

2-бромзтнл, 2-йодзтил или 2,2,2-трихлорэтил, в соответствующем случае ,замещенный галогеном,таким как бром, 715029 бенэоилметил, например фенацил, а таK>KF TpR(низший Bëêèë)силил» Где низший алкил содержит 1-4 атома углерода, главным образом триметилсилил или диметил-трет-бутилсилил (низший алкокси)-низший алкилгалогенсилил, например метоксиметилхлорсилил, или ди(низший алкил)галогенсилил, например диметилхлорсилил.

Пля защиты аминогрупп обычно используют трет-низший алкоксикарбонил, такой, как трет-бутилоксикарбонил, полициклоалкоксикарбонил, тахой, как адамантилоксикарбонил» в соответствующем случае замещенный

1.-2 остатками из группы трет-бутил„ метокси, окси, хлор и/или нитробен15 эилокси- или дифенилметоксикарбонил, главным образом 4-нитробензилоксик арбонил, дифенилметок сик арбонил или ди- (4-метоксифенил) -метоксик арбонил, 2-галогенэтоксикарбонил, например 2О

2-бромэтокси-, 2-йодэтокси- или

2, 2, 2-трихлорэтоксик арбонил, в соответстнующем случае замещенный галогеном, например бромом, бензоилметоксикарбонил или арилсульфонил, g$ а также в соответствующем случае замещенный метилом, галогеном, таким, как бром, или нитрофенилсульфонил„ например 4-метилфенилсульфо-! Hë, Кроме того„для защиты аминогрупп З(} могут быть, например, использованы триариламиногруппа, особенно тритил, в соответствую»чем случае замещенная метилом, трет-бутилом„ метокси„ галогеном, таким, как хлор, и/или нитрофенилтио- или бензилтиогруппа, особенно 4-нитрофенилтиогруппа, а также (низший алканоил)-низший алкил-иден такой, как 1---ацетил-2-пропилиден, или низший(алкоксикарбонил) вЂ, «», и

-низший алкилиден, такой „как 1-эток— сикарбонил-2-пропилицен, а также три(низший алкил)силил, где низший алкил содержит 1-4 атома углерода, главным образом триметилсилил или диметил-трет-бутилсилил, (низший алк- 45 окси)-низший алкилгалогенсилил, например метоксиметилхлорсилил, или ди(низший"алкил) галогечсилил, например диметилхлорсилил„

Могут быть получены внутренние со- () ли или соли щелочных металлов, например натриевая соль.

Пример 1 ° Раствор 223 мг (0,254 ммоль) дифенилметилоного эфира

2- (4 — (и-толуалсульфонилтио) -3- (0-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино)-2-оксоазетидин-1-ил)-3-метоксикротоновой кислоты в 2 мл диметилформамида перемешивают 30 мин при комнатной температуре с 57 мкл, 60 (0,38 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0)-ундец-5-ена, прибавляют этилацетат, промывают водой и 2 н. соляной кислотой до кислой реакции, затем насыщенным водным раствором хлорида 65 натрия до нейтральной реакции. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают н вакууме.

Остаток хроматографируют на пластинах с толстым слоем силикагеля в систе— ме толуол - ацетон (4:1) . Получают дифенилметиловый эфир 7 - (D 2-трет-бутилоксикарбониламино-2 — (3-метилсульфониламинофенил} -ацетиламино) -3- метокси-2-цефем-4 А -карбоновой кислоты. При ТСХ в системе толуол-ацетон (3:1) Rf . 0,28.

ИК-спектр (хлористый метилен), см: 3400, 1780, 1730, 1700, 1620, 1490, 1335, 1160ъ

Кроме того, получают дифенилметиловый эфир 7 -(D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 127132 С (раэл.), при ТС)(н системе толуол-ацетон (3:1) R — 0,22. уф-спектр (этанол):7»„„„ 265 нм (6 7000), ИК-спектр (хлористый метилен), см : 3420 (широкий), 1785, 1725, 1705, 1492, 1340 и 1160, Реакцию замыкания кольца повторяют в аналогичных условиях, но при нагревании до 50 С. Получают те же результаты, Исходный материал можно получить ледующим образом.

К охлажденному до — 15 С раствору

41,33 г (0,12 моль} О-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил}-уксусной кислоты и

16 7 мл (0,12 моль) триэтиламина в 300 мл тетрагидрофурана прибавляют 16,5 мл (0,12 моль) изобутилоного эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают 30 мин при -10 С. Зао тем прибавляют раствор 21,6 г (0, 10 моль, 6- аминоленициллановой кислоты и 15,4 мл (0,11 моль) триэтиламина в 300 мл смеси тетрагидрофуран — в ода (2: 1 ), перемешивают 1 ч при 0 C и 2 ч при комнатной температуре, поддерживая путем прибавления триэтиламина рН6»9. При 5 С добанляют фосфорную кислоту до рН 2,0, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют Зх 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, получая в виде светло-желтой пены 6 5-(D-?-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)—

-ацетиламино)-2,2-диметилпенам-4-"(-карбоновую кислоту R 0,60 в системе этилацетат — н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода (42:21:21: б: 10) .

К раствору 67, 84 г 6»3- (D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино)—, -2, 2-диметилпенам-4 (-карбоновой к Нс лоты в 100 мл ледяной уксусной кисло715029 ты прибавляют в течение 10 мин 21,6 мл 30%-ной перекиси водорода (0,25 моль) и перемешивакт 2,5 ч при комнатной температуре . Вылив ают на 2 л ледяной всщы, объемный осадок 1-окиси б(о-(D-2-трет-бутилоксикарбониламино- Я

-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) -2,2-диметилпенам-4(-карбоновой кислоты отфильтровывают, тшательно промывают водой и высушивают в вакууме. Путем экстракции Фильтрата этилацетатом можно получить дополнительное количество 1-окиси.

При ТСХ в системе этилацетат — и-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода (42:21: 21: б: 10) R{ 0,30.

К 87 г (0,12 моль) полученной

1-окиси в 380 мл диоксана прибавляют раствор 32,9 г (0,18 моль) дифенилдиазометана в 130 мл диоксана и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. После прибавления 5 мл ледяной уксусной кислоты выпаривают в вакууме, остаток дигедрируют в петролейном эфире,петролейный эфир выбрасыва-. ют,1-окись дифенилметилового эфира бф- (D-2-трет-бутилоксикарбонилами- 25 но-2- (3-метилсульфониламинофенил}—

-ацетиламино) -2, 2-диметилпенам-4с —

-карбоновой кислоты выделяют в виде аморфного порошка.

ИК-спектр (хлористый метилен), 30 см : 3450, 3430, 1798, 1750, 1725, 1697, 1510, 1390 и 1155. В 0,22 в системе толуол-зтилацетат (3:1), Смесь 12,8 г (17,7 моль) 1-окси дифениллетилов ого эФира бф — (0-2— 35

-трет-бутилоксик арбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино) -2, 2-диметилпенам-44-карбоновой кислоты и 3,?б r (19,5 мчаль) меркаптобензтиазола в 170 мл толуола кипятят 3 ч с обратньм холодильником и водоотделителем, выпаривают, остаток хроматографируют на силикагеле в системе толуол — этилацетат (3:1) и получают аморфный дифенилметиловый эфир 2-(4-(бензтиазол-.2-илдитио)-3-(-трет-бутилоксикарбониламино-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-2-оксоазетидин-1-ил)-3-метиленмасляной кислоты, R< 0,38 в системе толуол-зтил-аце- 50 тат (3:1) .

К раствору 2, 62 г (3,0 ммоль} синтезированногG дифенилметилов ого эфира в 30 мл смeñè ацетон — вода (9:1) прибавляют при О С 0,868 г 55 (3,46 ..моль} толуолсульфоната серебра и перемешивают 1 ч на ледяной бане. Отфильтровывают осадок, фильтрат растворяют в толуоле и встряхивают с насьлценным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и получают аморфный диФенилметиловый эфир 2-(4-(п-толуолсульфонилтио)-3 — (2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-2-оксоаэетидин-1-ил -3-метиленмасляной кислоты, R 0,33 в системе толуолзтилацетат (3:1) .

ИК-спектр (хлористый метилен), CM : 3440, 3430, 1785, 1752, 1722, 1620, 1510, 1380 и 1160.

В охлажденный до -70 С раствор 2,59 r (3,0 ммоль) аифенилметилового эфира 2-{4- (и-толуолсульфонилтио) -3- (2-трет-бутоксикарбониламино-2- (3-метилс ульфониламинофенил)ацетиламино) -2-оксоазетидин-1-ил)-3-метиленмасляной кислоты в 230 мл хлористого метилена вводят в течение 7 мин озонокислородную смесь (0,5 ммоль озона за 1 мин).

После прибавления 1 мл диметипсульфида перемешивают 1 ч без охлаждения, выпаривают в вакууме и получают дифенилметиловый эфир

2- Г4-(и-толуолсульфонилтио)-3-(2L

-трет-бутилоксикарбониламино-2- f 3-мет илс уль фон илами нофен ил) — ацетиламино) -2-оксоазетцдин-1-ил) -3-оксикротоновой кислоты в виде аморфного порошка .

HK-спектр (хлористый метилен), см : 3430, 1785, 1720, 1680 1665 (плечо), 1620, 1385 и 1160, Rg 0,56 в с и стеме толуол-этилацетат (1. 1) .

Раствор 6,06 г (0,7 ммоль) полученного эфира в 20 мл смеси хлористый метилен-метанол (1:1) перемешивают 15 мин при 0 С (с избытком эфирного раствора диазометана и выпаривают в вакууме. Нрепаративной ТСХ в системе толуол-этилацетат (1:1) при элюировании видимой в УФ-свете эоны выделяют дифенилметиловый эфир

2-(4-{п-толуолсульфонилтио) -3-(0-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино) -2-оксоазетидин-1-ил)-3-метоксикротоновой кислоты, R 0,32 в системе толуол-этилацетат {1:1) .

Пример 2. Смесь 0,557 r

7 -(D-2-трет-бутилоксикарбониламино-

2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,5 мл охлажденной трифторуксусной кислоты и 2,5 мл хлористого метилена перемешивают

30 мин при 0 С в атмосфере аргойа, при 0 С прибавляют 25 мл смеси петролейный эфир — диэтиловый эфир (1:1), бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшнм количеством диэтилового эфира и высушивают в вакууме. Полученный трифторацетат 7 - (Э-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл воды, экстрагируют

2 х 3 мп этилацетата к кислой водной Фазе (рН 1,8) прибавляют по каплям 2 н. едкий натр до рН 5,2. Раст« вор концентрируют приблизительно наполовину, прибавляют 12 мл ацетона и выдерживают 1б ч при -18 С, Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и дизтиловым эфиром и высушивают.

Получают моногипрат 7ф-(D-2-амина-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде внутренней соли, т. пл. > 170 С (разл.).

При ТСХ(обработка нингидрином)

Ку - 0,22 в системе втор-бутаналуксусная кислота-вода (67:10:23) .

УФ-спектр (0,1 н. соляная кислота): ) 272 нм (7. 7000).

То же самое соединение можно получить и следующим образом.

К охлажденному до О С раствору

8,0 г (14,4 ммоль) 7Д-(D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламина)-3-метокс и-3-цефем-4-к арб онов ой кис- 20 лоты в 40 мл абсолютного хлористого метилена прибавляют 40 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты, перемешивают 25 мин при

О С в атмосфере аргона и при О С при- 25 бавляют 500 мл смеси петролейный эфир — и дизтиловый эфир (1:1). Вежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и высушивают в вакууме, Зо

Полученный трифторацетат 7Я- (D-2-амина-2- (3-метилсульфониламинофенил)—

-ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4—

-к арбон аз ай к ислаты рас тв оряют в

70 мл ледяной воды и экстрагируют

3 х 30 мл зтилацетата, К кислой водной Фазе (рН 2,0) прибавляют по каплям 205-ный раствор триэтиламина в метаноле до рН 5,2. При 0 С прибавляют 160 мл изопропанола. Образовавшийся осадок перекристаллизовызают О из смеси изопропанол-вода {2:1), промывают небольшим количеством изопропанола и высушивают. Так как кристалпизат содержит и после высушивания еще небольшое количество органического растворителя, его дигерируют +ô мин при 40 С в 50%-ном водном растворе, охлаждают до 0 С, о фильтруют и высушивают в высоком вакууме при комнатной температуре. 5О

Ионогидрат получают 7 -(D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем;4-карбоновой кислоты в виде внутренней соли, т ° пл. > 174 С (разл.). у

Раствор 300 мг (0,54 ммоль)

7р-(Р-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)— ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 3 мл муравьиной кислоты перемешивают 3 ч при комнатной температуре в токе аргона, охлаждают до О C и прибавляют 30 мл смеси дизтиловый эфир — петролейный эфир (lsl) ° Формиат 7 -(Р-2-амина-2(3-метилсульфониламинофенил)-ацетил65 амина)-3-метокcè-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл ледяной воды, экстрагируют 3 х 5 мл зтилацетата, в ротационном выпарном аппарате удаляют воду и избыток муравьиной кислоты, остаток растворяют дважды в 3 мл воды, концентрируют раствор досуха, причем можно выделять непосредственно моногидрат

7P-(D-2-амина-2-(3-метилсульфонилвминофенил)-ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтых кристаллов, т.пл.

173-175 С (разл,) При ТСХ (обработка нингидридом) R 0,21 в системе втор-бутанол-уксусная кислота-вода (67:10:23). уФ-спектр (0,1 н. соляная кислота): Х„, 272 нм, (f 7100).

Раствор 2,2 r 7ф-(D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбон ов ой к ислоты в 22 мл 99%-ной муравьиной кислоты выдерживают 1,5 ч при 23 С, выпарио вают в вакууме, отстающуюся смолу дигерируют последовательно 2, 5 мл диэтилового эфира, 25 мл ацетонитрила и 25 мл смеси ацетон итрил-в ода (95: 5) . Получают 7ф — (D-2-амина-2- (3-метилсульфониламинофенил)- ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4карбоновую кислоту в виде светлобежевого порошка. После перекристаллизации из смеси вода -изопропанол го (1:2) выделяют моногидрат, (А )„=

=+143 + 1 (с = 1 0 1 н. соляная кислота) .

УФ-спектр (0,1 н. соляная кислота): »<272 нм (Я 7300) .

Пример 3. 1,08 г (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира 7ф- (D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) -3-метокси-3;цефем-4-карбоновой кислоты, 4,5 мл трифторуксусной кислоты и 0,8 мл аниэола в

10 мл хлористого метилена выдерживают при О С, добавляют смесь диэтиловый эфир- петролейный эфир (1: 1) трифторацетат раств оряют в ледяной воде, зкстрагируют смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:1), обрабатывают 20Ъ-ныл раствором триэтиламина в метаноле до изоэлектрической точки и получают внутреннюю соль 7 -(D-2-амина-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т; пл. от 172 С (разл.).

Смесь 10,12 r (14 ммоль) дифенилметилового эфира 7 -(Р-2-трет-бутилоксикарбониламино-,2-(3-метилсулвфониламинофенил) -ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, В,б мл анизола и 145 мл трифторуксуснай кислоты перемешивают 15 мин при О C прибавляют 400 мл охлаж денного толуола и выпаривают в ва10

Формула изобретения

Составитель 3. Латыпова

Редактор T. Шарганова Техред Н.Вабурка Корректор В.Бутяга

Заказ 9325/63 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г ° Ужгород, ул. Проектная, 4 г .кууме. Остаток высушивают в высоком вакууме, дигерируют в диэтиловом эфире и отфильтровывают. Получают порошок трифторацетата 7Р-(О-2-амино2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который растворяют в 70 мл воды, промывают

3 х 25 мл этилацетата и добавляют

20%-ный раствор триэтиламина в метаноле до рН 5,6. После.приливания

160 мл изопропанола выделяется бесцветный осадок . Перемешивают 1 ч на ледяной бане, бесцветный осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Так как кристаллизат ссдержит и после высушивания еще небольшое количество изопропанола или диэтилового эфира, его дигерируют 30 мии в 50%-ном водном растворе при 40 С, охлаждают до 26

О С, фильтруют и высушивают. Получают в виде микрокристаллического порошка моногидрат 7ф-(D-2-амиио-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-3-метокси-З«цефем-4-кар- 3$ боновой кислоты в виде внутренней соли т. пл. > 175 C (разл.) (А) = + 144 (с 1 035, 0,1 н соляйая кислота) . При ТСХ (обработка нингидрином) R 0,19 в системе З(3 втор-бутанол-уксусная кислота-вода (67:10:23) .

УФ-спектр (0,1 н. соляная кислота) у,, 272 нм (7300) .

ЙК-сйектр (минеральное масло) 1 см з 3500, 3180, 1760, 1692, 1608, 1150 и 978.

Пример 4. 4,75 г 7ф-(D-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)—

-ageTmnmmao) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл воды .. © и 2 мл спирта растворяют при перемешиванин и поддерживании рН ниже 7,6 в 5 мл 2 н. едкого натра, фильтруют и после лиофилизации получают

4,9 r натриевой соли 7Д-(D-2-амино-2†(3-метилсульфониламинофеннл)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Способ получения 7p -(D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)—

-ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4- сарбоновой кислоты или ее солей, отличающийся тем, что, сложный эфир, такой, как днфеннлметиловый, 2-(4-(n-.òoëóîëñульфонилтио)—

-3-(О-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино)-2-оксоаэетидин-1-ил j -3-метоксикротоновой кислоты, где 2-аминогруппа защищена такой группой, как трет-бутилоксикарбонил, обрабатывают 1,5-диазабицикло-(5,4, О).

-ундец-5-еном в инертном растворителе при температуре от комнатной до 50 С и в полученном соответствующем сложном эфире 7) †-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбонов ой кислоты с соответственно защищенной

2-аминогруппой отщепляют защитные группы путем обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Акцептованная заявка Франции

9 2190415, кл, A 61 К 21/00, опублик, 1974.