Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей

Способ получения производных 2,3алкилен-бис (окси) бензамидов или их оптических изомеров,или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

р, > !

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«Ц716523 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 D 317/48, С 07 D 319/08.

:C 07 D 321/10//

А 61 K 31/335 (22) Заявлено 040877 (21) 2507701/23-04. (23) Приоритет - (32) 04,0876

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (33) Франция (3!) 7623835 Опубликовано 15028о52оллетень Жа 6 (53) УДК 547.841 ° .07 (088.8) Дата опубликования описания 1502ВО (72) АВтоРИ Иностранцы изобретения Мишель Томине, Жерар Бюлто, Жак ашер и Клод Коллиньон (Франция}

Иностранная фирма

, Сосьете д Этюд Сьянтифик з Эндюстриель де л Иль-де-Франс ,(Франция} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2 3-аЛКИЛЕН-БИС (ОКСИ} БЕНИМИДОВ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ

ИЗОИЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 2,3-алкилен-бис(окси} бензамнСОЯВЗ -: - 5 о

А

Y . О т

3f где A — C(— С вЂ” алкиленовая цепь, R — атом водорода, С -С4-алкнл

Ri или группа В-у

1 2

) ,где В " — одинарная связь, С вЂ” С «алки- о леновая. цепы

В4 — атом водорода, С, -С4 -алкил илн R и В образует с атомом азота, .с которым они связаны, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, " .. 20

R — атом водорода, С вЂ” С4 -алкил, низший алкенил, пиримидил, циклогексил или бенэил; или R< и R вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют пиперидиновое кольцо, R — атом водорода, С -С4 -алкил, адамантил, бензнл или пиримидинил;

R и R< вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пи3 перазиновое кольцо или диазобицикло (4,3,0) нойан, Х: — атом водорода или галогена, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замешенная ацетилом BMHíîãðóïïà, или нитрогруппау

Y;, — атоМ водорода или галогена, неэамещенная или замещейная ацетилом аминогруппа, нитрогруппа, алкилсуль фонил С -С4 — или сульфонйлгруппа, ;.- 1 ,замещенная группой в -NN в ко

Зч торой R и R4 - атом водорода,. алкил 62-С4, циклогексил или адамантилгруппа1

Š— атом водорода или галогена, :амйногруппа, эамещенная ацетилом или нитрогруппа, причем Х и X или Y u Е могут быть соединены через гетеро атомы с образованием триазольного кольца, или их ойтических изомеров или их солей.

Эти соедйнения обладают ценными биологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с амином с последующим получением амида (1).

716523

Целью изобретения является полу чение новых производных 2,3-алкилен-бис (окси) бенэамидов, обладающих био логической активностью.

Эта цель достигается тем, что соединение общей формулы II

C0D где A, X, Y u Z имеют указанные значения и D-оксигруппа, атом галогена, низшая алкокси- илн низшая алкоксикарбонилоксигруппа, имидазолил, или фталимидоксигруппа, подвергают взаимодействию с амином Формулы ХХХ ни В

34

20 где R и R имеют укаэанные значения

" йли с продуктом его взаимодействия с треххлористым Фосфором с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров, Ь случае, когда D-оксигруппа,про-цесс предпочтительно проводят в присутствии эфира галоидмуравьиной кислоты или имидазолида.

Процесс проводят в присутствии ЗО или в отсутствие растворителя. В,качестве,растворителей применяют растворители, инертнйе" ца отношению к реакции амидирования, например со- . держ"»щие спирты, многоатомные спирты, 35 бензол, толуол, диоксан, хлороформ или диметиловый эфир дйэтиленгликоля, ксилол. Используют также в качестве растворителя избыток исходного амина.

Процесс проводят предпочтительно,щ при температуре кипения реакционйой среды.

Соединения Формулы Х образуют соли с органическими или неорганичес "кийи кислотами, такйми:: как хлорйстоводородная, бромистоводородная, серная, Фосфорная, щавелевая, уксусная, винйая; лим иная кислоты, метансульфокислота.

Они могут:также вступать в реакцию. с галоидными алкилами или сульфатами с образованием четвертичных аммониевых солей.

Их можйо"также- окислять известны= ми способамй, например перекисью водорода или двуокисью марганца, с 55 получением соответствующих В-окисей.

Пример 1, N-(1-Аллил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

7-Хлорсульфонил-1,4-бенэодиоксан-

-5-карбоновая кислота, 670 г хлорсульфоновой кислоты вводят в круглодонную колбу, снабженную холодильником и термометром, Добавляют по частям 173 r 1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту при поддерживании температуры 5-10 С. Смесь нагревают при 55 C а затем охлаждают и выливают в лед, Выпавший осадок высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 250 г 7-хлорсульфонил-1 4-бенэодиоксан-5-карбоновой

I о кислоты (т.пл, 210-215 С, выход—

93,5Ъ) .

7-Метилсульфамоил-l,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота.

139,5 r 40Ъ-ного водного раствора метиламина и 139,5 мл воды вводят в круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, после чего по частям добавляют 250 r 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту и раствор 180 мл 30Ъ-ного едко.го натра в 180 мл воды. Смесь перемешивают, а затем выливают в 2200 мл воды. Раствор Фильтруют, а затем обрабатывают 139 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 190,5 r 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 208-209 C, выход 80Ъ), хлорангидрид 7.-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.

176,5 г хлористого тионила вводят в круглодонную колбу, снабженную холодильником, а затем по частям добавляют 135 г 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при нагревании до 40-45 С.

Затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии 250 мл хлороформа. Выпавший осадок высушивают и.промывают хлороформом, .N-(1-Аллил-.2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5.-карбоксамид, 69 г .1-аллил-2-аминометилпирролидина и 432 мл хлороформа вводят в однолитровую закрытую колбу, снабженную термометром и мешалкой. По.. частям добавляют 144 г хлорангидрйда

7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксай:-5-карбоновой кислоты при темпера туре 5-10 С. Перемешивают смесь

s течение 1 ч, à затем ее обрабатывают 1750 мл воды. После отгонки хлороформа смесь подкисляют до рН 4 добавлением 4 мл 20Ъ-ной серной кислоты, а затем фильтруют через сажу; образующийся раствор сульфата подщелачивают добавлением 60 мл 20Ъ-ного аммиака. После кристаллизации основание высушивают, промывают водой и снова высушивают при 40ОC. После пе фекристаллизации из ацетонитрила получают 134 г N-(1-аллил-2-пирролидиметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход

68,7Ъ, т.пл, 142-143 C), Пример 2. N-(1-Зтил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-l,4-бен716523 зодиоксан-5-карбоксамид. 1-Сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота, 209 г 34%-ного аммиака и 97 г

7-хлореульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, при температуре 5-10 С, Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем осадок растворяют в 415 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 140 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллический осадок высушивают, про-.. мывают водой и снова высушивают..Получают 78 r 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 272-2740С, выход 87%).

Метиловый эфир 7-сульфамоил-1,4.бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

429 г метанола вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодиль- 20 ником, а затем при .охлаждении добавляют 54 r 93%-ной серной кислоты и

111 г 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником, а затем ЯЯ охлаждают. Кристаллы высушивают„ промывают метанолом, нагревают с

500 мл воды и 5 г карбоната натрия.

Осадок высушивают, промывают водой и снова высушивают. Получают 95 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 225-226 С, выход 81%).

N-(1-Этил-2-пирродилметил) -7-сульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбок- самид.

145 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 48 г воды и 81,5 r 1-этил-3-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным. ® холодильником и мешалкой. Полученную суспензию нагревают на водяной бане до растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах. Затем реакционную смесь обрабатывают 1 л водй 4 и подкисляют 70 мл уксусной кислоты»

Образующийся ацетатный раствор фильтруют через сажу и осаждают основание добавлением 20%-ного аммиака.

Кристаллы высушивают, промывают водой и снова высушивают. Бензамид очищают пропусканием над хлорангидридом (т.пл. 238-240 С), Основание повторно осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Получают 120 г N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан- 5-карбоксамида (выход 61,5%, т.пл, 160-161 С) °

Пример 3. Б-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

7-Меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

243 г 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и

654 мл уксусйой кислоты вводят в 65 закрытую колбу, снабженную мешалкой и холодильником. Смесь нагревают при

90 С, а затем охлаждают до 45 С.

Затем добавляют .389 г олова и 1744 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают при 55-60 С, охлаждают и выливают в воду. Остаток высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 166 r 7-меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 191192 С, выход 90%}, 7-Этилтио-l,4-бензодиоксан-5карбоновая кислота.

166 г 7-меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 242 мл воды, 216 мл едкого натра и 181 г этилсульфата вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают. Раствор выливают в 1,3 л воды,", Фильтруют и обрабатывают 110 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают,промывают водой и снова высушивают. Получают 152 r 7-зтилтио-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 153154 С, выход 81%).

7-Этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

152 г 7-этилтио-1,4-бензодиокоан-.

-5-карбоновой кислоты и 958 мл уксусной, кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Затем добавляют 398 мл перекиси водорода и смесь нагревают. Кристаллы, образующиеся при охлаждении, высушивают промывают и снова высушивают. Получают 139 г

7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан -5-карбоновой кислоты (т.пл. 217218 С, выход 81%) .

243 г хлористого тионила, несколько капель диметилформамида и 139 r

7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником.

Затем смесь нагревают, избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом.

Получают 148 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл, 146-147 С выход 100%} .

N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

59 r 1-метил-2-аминометилпирро -. лидина, 450 мл хлороформа, а затем по частям 150 r хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят при температуре 5-10 С в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром ° Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и добавляют 1850 мл воды. После отгонки хлороформа раствор фильтрую через сажу, и бензамид осаждают

65 мл каустика. Осадок отфильтрс вают, промывают водой и высушив при 40 С. После перекристаллиз из абсолютного спирта получают

716523

N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбОксамида (выход 80,5%, т.пл, 140-141 C).

Структура подтверждена спектром

ЯМР.

Пример 4. 1-(2,3-Этиленди.окси-5-сульфамоилбенэоил) -4-(2-пиримидинил) -пиперазин.

146 r 7-сульфамоил-l 4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 300 мл диокаана и 57 г триэтиламина вводят в однолитровую трехгорлую колбу,снабженную мешалкой, термометром и воронкой для подачи реагентов. Смесь нагревают при 40-50 С и добавляют

80 мл воды. Раствор охлаждают до

5-10 С и добавляют 61,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают смесь в течение 1 ч при 10 С и добавляют 93 r 1-(2-пиримидинил)-пиперазина, не давая температуре повышаться выше 15ОС. Перемешивают ° Щ смесь еще в течение 1 ч при температуре .окружающей среды, а затем,после

"-----:--добавления 1500 мл воды, ее подщелачивают до рН 10 добавлением аммиака.

Кристаллы, образующиеся после отгонки 25 под вакуумом растворителей и охлаждения, высушивают, промывают водой,сушат в сушильной печи при 50 С, а затем подвергают очистке обработкой

l2G мл хлороформа. После фильтрова- gp ния и сушки получают 92 г l-(2,3-этилендиокси-5-сульфамоилбензоил) -4-(2-пиримидинил) -пипераэина (выход

40,2%, т.пл. 239 С).

Пример 5, N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.

7-Диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.

500 мл ацетона и раствор 99 r диметиламина в 250 мл ацетона вводят 40 в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром. Смесь охлаждают цо ООС и добавляют 139 г 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают при тем- 45 пературе окружающей среды, ацетон отгоняют и остаток растворяют в 1 л воды. Раствор подщелачивают, фильтуют и обрабатывают 70 мл хлористовородной кислоты, Осадок промывают 5p ушат. Получают 128 г 7-диметиламоил-l,4-бензодиоксан-5-карй кислоты (т,пл. 220-2214С, ° °

%) . Хлорангидрид 7-диметилл-1,4-бензодиоксан- 5-карбо ты. истого тионила и 153 г амоил-1,4-бейзодиоксан-, слоты вводят в закженную холодильником.. затем избыток 60

Ф

l тфильтровывают..

Ф+ .идрида 7-ди Ъ ф бензодиоксан-5ю (т,mx. 160-162 С, 65

N- (1-Метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1, 4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.

61 г 1-метил-2-аминометилпйрролидина и 560 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при температуре 0-5ОC вводят 163 r хЛорангидрида 1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч, что приводит к повышению температуры, а затем добавляют 1 л воды. После отгонки хлороформа раст-. вор фильтруют и карбоксамид осаждают добавлением 30%-ного каустика. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают, После перекристаллиэации иэ абсолютного спирта получают 157 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид (выход 76,9 %, т.пл. 165- 166 С), Пример б, Фосфат N-(1-бензил-2-пирролидилметил) -1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида.

440 мл хлороформа и 110 r 1-бенэил-2-аминометилпирролидина .вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при 5-10 С добавляют 110 r хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

После перемешивания смеси и добавления 3 л воды хлороформ удаляют.

Раствор обрабатывают аммиаком, а затем осадок экстрагируют дихлорметаном. Оргайический раствор высушивают в аб"олютном этаноле, обрабатывают 30 мл 85%-ной фосфорной кислоты. Выпавший осадок высушивают, промывают этанолом и сушат, Получают 153 r фосфата N-(1-бенэил-2-пирролидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 61%,т.пл.165 С) .

Пример 7. N-(1-кэллил- 2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. )

145 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 48 г воды и 89 r 1-аллил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах, а затем добавляют 1 л воЬы. Осажденный карбок- самил снова растворяют путем образования ацетата. Образующийся раствор фильтруют через сажу, а затем основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Полученные кристаллы высушивают, промйвают водой, сушат и подвергают очистке пропусканием над хлоргидратом (т.пл. 228-230 С), а затем переводят в основание обработкой

20%-ного аммиака. Получают 131 r

N-(1-аллил- 2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-кар ксамида (выход 64,8%, т.пл. 1437) 6523

144 С) Структура подтверждена анализом IMP, Пример 8, N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, Метиловый эфир 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кис- лоты.

750 мл метанола вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником, а затем при охлаждении добавляют 273 г концентрированной серной кислоты и

160 г 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и выливают в водный раствор карбоната натрия.

Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 143 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл.159160 С, выход 85%). N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.

137 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 73 r 1-этил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную. мешалкой и обратным холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах. Карбоксамид,полученный охлаждением, подвергают очистке пропусканием его над ацетатом с последуюшей обработкой раствором 100 мл уксусной кислоты в 950 мл воды. Затем полученный раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Полученные кристаллы высушивают, промывают водой сушат и очищают перекристаллизацией из кипящего изопропилового спирта.

Получают 121 г N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-метансульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход

66,2%, т.пл. 139-140 С). Соответствующий хлоргидрат получают обработкой карбоксамида хлористоводородной кислотой (уд.вес 1,18, т.пл. 186188 С) .

Пример 9. N (1-Этил-2-пир,ролидилметил) -2, 3-метилендиоксибензамид.

Аналогичным образом проводят реакцию 34,9 r этилового эфира 2,3-ме-. тилендиоксибензойной кислоты с 24,2 г

1-этил-2-аминометилпирролидином с получением после обработки и очистки

28,3 r N-(1-этил-2-пирролидилметил)—

-2,3-метилендиоксибензамида.

Пример 10. Левовращаюший

N-1(1-этил-2-пирролилдиметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

65 r левоврашающего 1-этил-2-амиПример 13. N-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-l, 460

-бензодиоксан-5-карбоксамид. 131 r метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 43 г воды и 66 r 1-метил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником.

5 Смесь нагревают на водяной бане до нометилпирролидина растворяют в 430 мл хлороформа в закрытой колбе, снабженной мешалкой и термометром. Полученный раствор охлаждают до 5 С, а затем добавляют 148 г тонкоизмель енного хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при 5-10 С. По окончании введения этого вещества смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем обрабатывают 1 л воды. После отгонки хлороформа раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают избытком 30%-ного раствора соды, Полученные кристаллы высушивают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 151,5 г левовращающего

N-(l-этил-2-пирролидилметил) -7-этил»

15 сульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход 77,7%, т.пл. 111-112 С, 4 " -)в = -54,2 /в 5%-ном диметилфор о о мамидном растворе).

Пример 11. Правовращающий рц N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

Аналогичным образом проводят реакцию 64,5 г правоврашающего l-этил-, -2-амиыометилпирролидина с 146 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с получением (после обработки и очистки) 133,5 г правовращающего N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонип-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход 69,8% т.пл. 111-112 С); (1 = -55,5 (в 5%-ном диметилформамидном растворе), Пример 12. N-(l-Этил-2-пир35 ролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

Аналогичным образом проводят реакцию 58 г. 1-этил-2-аминометилпирролидина со 131 г хлорангидрида 74р -этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислотой с получением (после обработки и очистки) 103,5 г

N-(1-этил-2-пйрролидилметил) -7 -этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 60,2%, т.пл. 118119 С). 100 г полученного основания растворяют в 220 мл ацетона, после чего раствор фильтруют через сажу и добавляют раствор 9,5 r хлористоводородной кислоты в ацетоне. Получен5О ные кристаллы хлорангидрида высушивают, промывают ацетоном, а затем сушат. Получают 96 r хлорангидрида

N-(1-этил-2.-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбок55 самида (выход 83,2%, т.пл. 148150 С) .

716523

12 полного растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах.Образующийся при охлаждении карбоксамнд подвергают очистке обработкой раствором 50 мл уксусной кислоты в

1250 мл воды. После фильтрования полученного раствора через сажу основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Выпавшие кристаллы вйсушивают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из кипящего метилового спирта. Получают 119,5 г

N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-сульфамоил-1 4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 70,1Ъ, т.пл. 187-188 С), Пример 14. N-(1-кэллил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфоннл-1,4-бенэодиОксан-5-карбоксамид.

58 r 1-аллил-2-амийометилпирролидина и 360 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при 5-10 С, 20 добавляют 120 г 7-этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты.

После перемешивания смеси и добавления 1 л воды хлороформ отгоняют.

Полученный раствор фильтруют через 2Я сажу, а затем оСнование осажцают добавлением 40 мл ЗОВ-ного каустика.

Полученные кристаллы высушивают,промывают водой, а затем сушат. Получают 152 r N-(1-аллил-2-пирролидил- щ метил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 93,4Ъ, т..пл. 78-80 C). 146 г полученного основания растворяют в горячем сос.тоянии в 290 мл абсолютного спирта, а затем раствор фильтруют через сажу и подкисляют добавлением раствора

13,5 г хлористоводородной кислоты в 100 мл абсолютного спирта. После охлаждения образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным 4О спиртом и сушат, а затем подвергают очистке перекристаллизацией иэ абсолютногб спирта. Получают 119,5 г хлоргидрата N-(1-аллил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиок- .45 сан-5-карбоксамида (выход 75%, т.пл. 138-140 С).

П р и м е" р 15. N-.(l-Этил-2-пирролидилметил ) -2Н-З, 4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоксамид. 50

Метиловый эфир 2Н-3,4-дигидро-1,5-банэодиоксепин-б-.карбоновой кислоты.

111 r метилового эфира 2,3-диоксибензойной кислоты, 650 мл метилэтилкетона, 167 r 1,3-дибромпропана и

10 r йодистого натрия вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром. Смесь нагревают при

40 С, а затем добавляют 182 г карбоната калия. Смесь нагревают при 60 кипячении с обратным холодильником и добавляют 20 мл воды. Декантированную масляную фазу экстрагируют эфиром, раствор промывают 10%-ной содой и высушивают. Эфир удаляют отгонкой 65 под вакуумом, и получают 86,5 г метилового эфира 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиаэепин-5-карбоновой кислоты.

Температура кипения 166-176 С/

/8 мм рт.ст., выход 63%.

2Н-3,4-Дигидро-1,5-бенэодиоксепин-6-карбоновая кислота, 160 г метилового эфира 2Н-3,4-дигидробензодиоксепин-6-карбоновой кислоты и 388 мл соды вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем выливают в 1 л воды и обрабатывают

5 г метабисульфата натрия. Раствор фильтруют и обрабатывают 77 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок сливают, промывают водой и высушивают. Получают 120 г 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 65-67 С, выход 80,5Ъ) °

Хлорангидрид 2Н-3,4-дигидро-1,5 -бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты.

246 г хлористого тионила и 134 r

2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником.

=месь кипятят с обратным холодильником, а затем избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом. Получают 147 г хлоранги1 рида 2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 35-370C выход 100Ъ) .

N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамид.92 г 1-этил-2-аминометилпирролицина и 458 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при температуре 5-10 С добавляют 152 r хлорангидрида 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 1 ч, сопро- . вождающемся повышением температуры, добавляют 1450 мл воды и хлороформ отгоняют. Раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают добавлением 75 мл 20%-ного аммиака. Образу.ющиеся кристаллы высушивают, промывают водой и сушат, Получают 181 r моногидрата N-(1-этил-2-пирролидилметил) -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамида (выход 82,4%, т.пл. 51-52 С) . 193,5 r полученного соединения растворяют в 750 мл абсолютного спирта. Раствор фильтруют через сажу, а затем добавляют раствор 62 r 85%-ной фосфорной кислоты в 100 мл абсолютного спирта. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным спиртом и сушат, а затем перекристаллизовывают из спирта.

Получают 198 г фосфата N-(1-этил-2-пирролидилметил) -2H-3,4-гидро-1,5-бензодноксепин-6-карбоксамида (выход 92%, т.пл. 189-190 С).

716523

14

Пример 16. N-(1-Метил-2-пирролидилметил) -7- метилсульфамоид.

-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

169 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 53 мл воды и 81 г 5

1-метил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником.

Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения испытуемого @ образца. Образующиеся кристаллы растворяют в растноре 50 мл уксусной кислоты в 1250 мл воды, а затем раствор фильтруют через сажу, и основание повторно осаждают добавлением

100 мл 20Ъ-ного аммиака. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат.

Получают 182 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) «1 4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 83„6%, т.пл. 189-190 С).

Пример 17, Хлоргидрат Н- 20

-диэтиламиноэтил-1,4-бензодиоксан-5, -карбоксамида.

21 г диэтиламиноэтиламина И 85 мл ацетона вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром.. 25

Смесь охлаждают до 0 С, а затем добавляют 36 r хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.

Кристаллы, образующиеся при температуре окружающей среды, высуши- 30 вают, промывают ацетоном, сушат и подвергают очистке перекристаллизацией из изопропилового спирта. Получают 36,5 г хлоргидрата N-диэтиламиноэтил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксами- 35 да (т.пл. 120 С, выход 64Ъ) .

Пример 18, N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

13 r 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоты, 300 «л 40 тетрагидрофурана и 13 г карбонилдиимидазола вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, 45 а затем к ней добавляют 9,5 г 1-этил-2-аминометилпирролидина. Перемешивание осушестнляют при температуре окружающей среды, а затем растноритель упаривают под вакуумом. Полученные кристаллы промывают водой, а затем высушивают. Получают 14 r

N-(1-этил-2-пирролидилметил) -7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (ныход 73,8%,т.пл. 118-

119 С) 55

Пример 19. N (l-Ìåòèë-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоид-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильни- 60 ком, нводят раствор 6 r 1-метил-2-аминометилпирролидина н пиридине-, а затем при перемешивании и при температуре 0-5ОС добавляют 3,5 r треххлористого Фосфора н 20 мл пиридина. 5

Перемешивают при 0-5ОС, а затем при температуре окружающей среды. Затем добавляют l4,5 r 7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбононой кислоты. Смесь нагревают при перемешивании. После охлаждения смеси и удаления растворителя остаток растворяют н хлороформе, а затем раствор промывают водным раствором карбоната натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получают 12,5 r N-(1-метил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид (выход 64,5%, т.пл. 165-166 C),, Пример 20. N-(1-Циклогексил-3-пирролидил) -7-метилсульфамоил-1,4--бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 84 г 1-циклогексил-3-аминопирролидина, 430 мл хлороформа и 146 г хлорангидрида

7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты. После перемешинания смеси основание экстрагируют дихлорметаном, а затем растворителн упаривают. Выпавшие кристаллы растворяют в кипящем спирте, и полученный раствор фильтруют через сажу. Образую-. щиеся кристаллы после охлаждения растворяют в водном растворе уксусной кислоты, затем раствор фильтруют че-, рез сажу, и основание повторно осаждают добавлением 20%-ного аммиака.

Получают 129,5 r N-(1-циклогексил-3-пирролидил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход

61,2Ъ, т.пл, 160-161 С) .

Пример 21, N-(1-Зтил-2-пирролидилметил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 64 г

1-этил-2-аминометилпирролидина и

530 мл хлороформа, а затем при температуре 0-5 С добавляют 153 г хлорангидрида 7-диметилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбононой кислоты.

Смесь перемешивают в течение 1 ч, что приводит к повышению температуры, а затем добавляют 1 л воды. После отгонки хлороформа раствор фильтруют и карбоксамид осаждают добавлением

30%-ного каустика. Образующиеся (кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. После перекристаллиэации из абсолютного спирта получают 144,5 г N-(1-этил-2-пирролидилметил-7-циметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 72,8Ъ, т.пл. 146 †148).

Пример 22, Пранонращающий

N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 82 г иранонращающего 1-этил-2-аминометил15

716523

16 пирролиди на, б 00 мл хлороформа и постепенно при 5-10 С добавляют

100 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан.-5-карбоновой кислоты

После добавления 1 л воды хлороформф отгоняют и остаточный раствор фильт-,. руют. Основание осаждают добавлейием

60 мл 20%-його аммиака. 0бразующйеся кристаллы высушйвайт, промывают водой, а затем сушат.. Получают 162 г йраво - jg вращающего N-(1-этил-2-йирролидилметил) -7-метилсульфамоил-l,4-бензодиок- сан-5-карбоксамида (выход 66%,...;. ,г пл 136 137оC)

Пример 23, Левбвращающйй

N-(1-этил-3-пирролйдилметил)-7-ме тилсульфамоил -1,4-бенэодибксан 5-.

-карбоксамид.

По методике, аналогйчнОй.методйке, описанной в примере 22, 82 x" лево-, вращающего l-зтил-2.-амйнометилбирро-, 20 лидина вступает в реакцию"-с 19ф г .., . хлорангидрида 7-метйлсульфамоил- 1,4-.

-бензодиоксан-5- карбоновой кислоты с получением 151 г левбзращайщегд

N-(1-этил-2.-пирролйдйлметил)-7 мв " .: 33 тилсульфамоил-1,4-бенэодиокаан- 5-,., .

-карбоксамида (выход 62%, т, пл» 136

137 С), Пример 24. Лев»овращ»ающЫВ ;, N- (1-аллил- 2-пирролидилметил) -7-ме- : ЗО гилсульфамоил-1,4-бензодиойФан 5-" .;

-карбоксамид, В закрытую колбу, сйабйенифЮ мешалкой и термометрбм, вводят 85 г левовращающего l-алел-2-аминоме-, тилпирролидина, 610 мл хлороформа и постепенно 178 г Хлорангидрида

7-метилсульфамоил 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 5-10 С.

После перемешивания смеси добав- 40 ляют 1,2 л води, после чего хлороформ отгоняют.

Остаточный раствор фильтруют, а затем осаждают основание добавлением 70 мл 20%-ного аммиака. Образую- 4$ щиеся кристаллы высушивают и промывают водой.

После пе)Уэкристаллизации иэ этилацетата" получают 117 г левовращающего N-(1»аллил-2-пирролидилметил) - щ

-7-метилсульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамида,выход 49%, т.пл. 101102ОC) .

Пример 25. Правовращающий

N-(1.-аллил-2-пирролидилметил) -7-метилсульфамоил-l,4-бензодиоксан-5-карбоксамид., По методике, описанной в примере

24, проводят реакцию 84 r правовращающего 1-аллил-2-аминометилпирролидина с 175 г хлорангидрида 7-ме- 60 тилсульфамоил-l,.4 -бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с полученйем (йосле очистки) 125 r правовращающего Б-(1-аллил-2-пирролидилметил)—

-7-метилсульфамоил-l,4-бенэодиоксан- 45

-5-карбок самида (выход 5 2, б 8, т,пл, 104-105 С). °

Пример 26. Правовращающий

И-(1-метил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил»1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, В-закрытую колбу, сиабженную мешалкой и термометром, вводят 61 г правовращающего 1-метил-2-аминометилпирролидина, 465 мл хлороформа и по частям 155 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1;4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре

5-100Ñ, После йеремешивания смеси и добавления 1850 мл воды хлороформ отгойяют и остаточный раствор фильтруют. Основание осаждают добавлением 65 мл 20%-, ного аммиака. 05pa-, зующиеся:кристаллы высушивают, промыЭают "й сушат. Получают 154 г йравовращающего И-(1-мЕтил -2-пирролиднлметил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 78,5%, т»Пл. 187-188 C), Пример 27. Левовращающий

N»(l-"ìåòéë-2-пирролидилметил)-?метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан«5-карбоксамид.

ПО методике; описанной в примере

26, проводят реакцию 71 r левовращавщего 1-метил-2 -амииометилпирролидина с 180,5 г хлорангидрида 7»

-метилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5карбоновой кислоты с получением

175 г левовращающего N-.(l-метил-2»пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 7,78, т.пл, 187-187,5 С), Пример 28. N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин»б-карбоксамид.

8-Хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоновая кислота.

В закрытую колбу, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 1092 мл хлорсульфоновой кислоты, и по частям добавляют 106, г

2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-6-карбоновой кислоты при температуре

5-10ОС. Смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего ее вы= ливают на лед. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают

146 r 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодноксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл, 114-115 C,âûõoä 91%).

8-Метилсульфамонл-2Н-3,4-днгидро-1,5-бенэодиоксепин-б-карбоновая кислота, В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят. 233 г водного раствора метиламина, а затем по частям 146 r 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодноксепин-б-карбоновой кислоты при температуре 5-10 C. Смесь перемешивают, и осадок растворчют в воде. Раствор фильт-

17

18

716523 руют и обрабатывают 150 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллы высушивают, промывают и сушат. Получают 122 r 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1 ° 5-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты (т.пл. 145-146 С, выход 78%), Хлорангидрид 8-метилсульфамоил-.

-2Н-3,4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты.

В закрытую колбу, снабженную хо лодильником, вводят 220 г хлористого тионила и 177 г 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-l,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты. Смесь нагревают, а затем избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом, Получают 188 г хлорангидрида 8-метилсульфамоил-2н-3,4-дигидро-l,4-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты

{т.пл. 93-94 С, выход 100%).

N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -8- р0

-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамид. В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 79 r

l-этил-2-аминометилпирролидина, 25

750 мл метилэтилкетона и постепенно

188 r хлорангидрида 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидрО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоиовой кислоты при температуре 5-10 С.

Осадок хлорангидрида высушивают, промывают метилэтилкетоном H сушат.

После перекристаллизации из метилового спирта хлоргидрат растворяют в 850 мл воды. Раствор фильтруют, а затем основание осаждают добавле- ЗЗ нием 60 мл 20%-ного аммиака. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой, а затем сушат. Получают

180 г И-(1-этил-2-пирролидилметил)—

-8-метилсульфамоил-27-3,4-дигидро- 40

-1,5-бензодиоксепин-б-карбоксамида (выход 63,8Ъ, т.пл 144-145ОC) .

Пример 29. Хлоргидрат-N-(1-этил"2-пирролидилметил) -2,3-метилендиоксибензамида. 45

В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 134 r

l-этил-2-аминометилпирролидина, 950 мл хлороформа и постепенно 183 r

2,3-метилендиоксибензоила при температуре 5-10оC. 50

После добавления 1 л воды хлороформ отгоняют, после чего остаточный раствор фильтруют.

После добавления 120 мл 20%-ного аммиака и э страгирования эфиром эфир-И ный раствор высушивают над карбонатом калия, а затем эфир отгоняют.

Полученное основание растворяют в 300 мл ацетона, а затем добавляют раствор 34 г хлористоводородной кис- ц) лоты в 330 мЛ ацетона. Осадок хлоргидрата высушивают, промывают ацетоном, а затем сушат.

После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 154 г хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2,3-метилендиоксибензамида (выход

49,7Ъ, т,пл, 126,5-128,5 C) .

l1 р и м е р 30. 4-(1,4-Бензодиок- 6 сан-7-этилсульфонил-5-карбонил) -1,4-диазабицикло(4,3) нонан.

В однолитровую закрытую колбу вво- .".. дят 41,5 r 1,4-диазабицикло-(4,3,0)-нонана и 300 мл хлороформа. ф

Смесь охлаждают до 5 С, а затем небольшими частями добавляют 87 г хлор ангидрида 7-этилсульфамоил-l,4-бенэо-диоксан-5-кар