Способ получения 16 , 17 -дизамешенных прегнанов

Способ получения 16 , 17 -дизамешенных прегнанов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К A1TOPCNOÌÓ СВ ЕТИЗЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Ъ?,;а р (61) Дополнительное к авт. свид-sy (22) Заявлено 160178 (21) 2569504/23-04 (51)М. Кл.

С 07 J 5/00//

А 61 К,31/57 с присоединением заявки МГосударственный комитет

СССР ао делам нзобретеннй н открытнй (23) Приоритет

Опубликовано 250280. Бюллетень Hо 7

Дата опубликования описания 2502ВО (53) УДК 547. 689. .6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

A.B. Камерницкий, Л.Е. Куликова и И.С. Левина

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского

АН СССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16А, 174-ДИЗАИЕЩЕННЬИ

ПРЕГНАНОВ

0 г

-R

- Его

1 н,еоСо

Изобретение относится к области получения новых 16о, 17о,-дизамещеиных прегнанов общей формулы 1 (r) где 1(-. водород, СООС1Не,. 1с - водород, алкил С„- Cg, - 6CH@$ СНа, ОН, обладающих ценными фармакологическими свойствами ° 15

Известен метод алкилирования я-циклопропилкетонов моноциклического ряда через стадию енолят-аниона при раскрытии циклопропанового кольца литием в жидком .аммиаке (1). Однако

:сведения.о получении соответствующих бис-алкильных производных s литературе отсутствуют.

Целью изобретения является рас-ширение ассортимента стероидных 25 соединений, обладающих фармакологическими свойствами °

Указанная цель достигается описываемым способом получения новых

164, 17 -дизамещенных прегнанов общей формулы 1, заключающимся в том1 что цнклопропано (16к, 17d ) прегнан общей формулы 11

R0 где R-Í или СОСН r R-H или СООС1Н, подвергают взаимодействию с литием в жидком аммиаке при молярном соотношении лития и стероида 8: 1 -", 12: 1 в среде апротонного растворителя в присутствии трет.бутилового спирта с последующей обработкой промежуточного 16о -замещенного 20-.енолята иэ( быгком электрофильного реагента, такого, как (низший алкил) галогенид, (СЯВКА ) t и = СН1ООССВН4СОкН, М-С1Св НОСОВ Н, и ацетилированием полученного продукта уксусным ангидридом в пиридине, после чего целевой продукт выделяют известными методами °

Пример 1. К раствору 170 мг

Li (24 мг/а) в 50 мл жидкого NQ< при энергичном перемешивании н температуре -45оC быстро приливают в токе

3 . 7j70

1 аргона раствор 1,37 г (3,1 ммоль) стероида (II, R=coCHs РЬН) и 0,35 мл трет ВРОН в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) . Через 5 мин к реакционной смеси добавляют сухой ЙН4С1 и аммиак и ТГФ удаляют. К остатку 5 прибавляют 100 мл СНС14 и 25 мл воды.

Органический слой промывают несколько раз водой и сушат над Му504. После удаления растворителя в вакууме получают кристаллический остаток, который без дальнейшей очистки ацетилируют б мл уксусного ангидрида в 6 мл пиридина. Через 12 ч реакционную смесь выпивают в воду, выпавший

-осадок экстрагируют несколько раэ

CHCl и сушат над М $04е Остаток после удаления растворителя хроматографируют на силикагеле (250 меш) .

При элюировании смесью йетролейный эфир-эфир (95:5) получают 1,16 r ..(85%) ацетата 16 А -метилпрегн-.в-ен- 20

-З «.ол-20-она (Х, R COCH, В=В-Н) с т. пл. 192-194ОС (эфир-гексан) .

Нан йдейо,Ъ: С 77,41; Н 9,91%.

СМНЪА .

Вычислено, Ъ: С 77,37; Н 9,74. 25

Аналогично из 1,3 стероида r.

1(Й, К=К=Н) получают 1,18 г соедине- ния (I, К=СОСН, В=фН) .

Пример 2. K раствору 90 мг (13 мг/а) лития в 40 мл жидкий ЗН )при,О энергичном перемешивании в токе аргона прибавляют раствор 0,5 г (1,3 ммоль) стероида ()), R=COCHII» К =Н) и 0,12 мл . трет.ВпОН в 30 мл абсолютйого ТГФ.Через 1-2 мин. к синему раствору быстро приливают 4 мл иодистого метила и перемешивание продолжают еще 5 мин. Затем в реакционную смесь добавляют сухой йНдС1 и аммиаку дают удалиться. Полученный после удаления ТГФ. Остаток растворяют в 40

50 мл СНС1, добавляют 20 мл воды, встряхивают э делйтельной воронке и органический слой отделяют. Послед ний промывают водой до нейтральной реакции, сушат над M)SOq и СНС1 уда- 45 ляют в вакууме. Остаток после удаления растворителя ацетилируют смесью

4 мл уксусного ангидрида и 4 мл пиридина. После. обработки аналогично прерыдущему остаток хроматографируют на силикагеле в системе петр. эФир-эфир (95:5) . Получают 0,39 r, (78%) ацетата 16, 17-диметилпрегн- 5-ен-З(-on-20-..оне (T, н=сесне.

R =H; R = CHS ) с т. пл. 218-220 С.

Спектр ПМР ($, м.д.): 0,61 с (ÇH,18СНЪ), 0,82 с и 0,96 с (6 H 17 — и

19"CH>), 1,92 с (ÇH,З-OAc) 1,98 с (ЗН,21-СНЪ), 5,20 (ТН,б-Н).

Пример 3. К раствору 70 мг лития (10 мг/а) в 40 мл жидком HNS 60 при энергичном перемешивании в токе аргона прибавляют раствор 0,5 г (1, 5 ммоль) стероида (II, R;R =H) и

G,13 мл трет. В ОН в 30 мл абсолютного ТГФ..Через 1-2 мин. к реакцион- 65

4 4 ной смеси быстро приливают 1 мл свежеперегнанного (СНъф )у перемешивают еще 5 мин, после чего обрабатывают аналогично предыдущему. После хроматографирования остатка на силикагеле в системе петр. эфир-эфир (99:1) получают 0,3 г продукта (Г, R еН, Я = SCHWAÚÑÍç). с т. пл. 1781846С (петр. эфир) . ИК-спектр (KBe М, см ): 1250, 1700 1735

Спектр ПМР (8-, м. д.): 0,67 с (ЗН,18-СН ), 1,04 д (ЗН,16-СН ), 1,07 с (ЗН,19"СН ), 2,00 с (ЗН,З-ОАс), 2,07 с и 2,17 с бН, СН и 21-СНд), v

4,3 с (2Н 5-СН -), 5 3 м (|Н,б-Н) .

Найдено,Ъ: С 67,26; Н 8,84;

313,18%.

Cjp pgВычислено, Ъ г С 67, 38; Н 8, 42;

5 13,82Ъ.

Пример 4. К раствору 110мг (l5,7 мг/а) лития в 50 мл жидкого

ННу при энергичном перемешиэании в токе арагона прибавляют раствор 0,5 г

{1, 3 ммоль) стероида (II, R=COCH>, R =" Н) и 0,15 мл трет, ВРОН э 25 мл. абсолютного ТГФ. Через несколько минут температуру поднимают для испарения аммиака . Остатки аммиака и ТГФ упаривают в вакууме до получения сухого остатка (температура бани 25 С) . К сухому остатку приливают 30 мл ТГФ, к полученной суспензии добавляют 0,94 r м-С1С6Н4СО Н в 5 мл ТГФ и перемешивают 10 мин при 20ОС. Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавляют СНС1Ъ и Н О, органический слой отделяют, водный дважды экстрагируют СНС1 . Соединенные хлороформные вытяжки промывают водой до нейтральной реакции, сушат нац MqSO+ и раст- воритель удаляют в вакууме. Остаток ацетилируют по списанной выше методике. Продукты реакции хроматографируют на силикагеле (250 ме)а). При злюироэании системой петр. эфир-.эфир (50:50) выделяют 0,26 r ацэтата

164-метилпрегн-5ен-3 è-ол-20-она и 0,1 r 3-ацетата 164,-метилпрегн-5-ен-З, 17А-диол-20-она (1, И =Н, R =OH) с т. пл. 183-187 С (ацетонгексан), не дающего депрессии прн плавлении в смешанной пробе с контрольным образцом.

il р и м е р .5. К раствору 110 мг

{15,7 мг/а) лития в 50 мл жидкого аммиака при энергичном перемешивании э токе аргона прибавляют раствор

0,5 r стероида (II, Ъ"-СОСН, R =Н) и 0,15 мл трет, В ОН в 25 мл ТГФ.

Через 5 мин. аммиак испаряют. К сухому остатку прибавляют 25 мл ТГФ и к перемешиэаемой смеси добавляют

1 г и-СН ООСС Н4СО Н в 10 мл ТГФ и перемешиванйе продолжают .25 мин при 20 С. Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку до717064

П ример 6. Краствору 70 мг (10 мГ/a) лития в 40 мп жидкОГО ЙН при энергичном перемешнвании в токе аргона прибавляют раствор 0,42 г (0,95 ммоль) стероида (ф, R=COCH>, 10, R, çCO1 С Н ) и 0,15 мп трет, ВРОН в

30 мл ТГФ. После аналогичной примеру 1 обработки и хроматографической очистки продукта получают 0,31 г (74%) ацетата 16d.-карбоэтоксиметилпрегн-5-ен-З -ол-20-îíà (I, R =CO% C Hg1

БЪН) с т. пл. - 119-120,5 С (петр. эфир) . ИК-спектр (КВ, Q, см"): 1250 (широкая полоса), 1690, 1725, 1735.

Спектр ПМР (о, м. д.): 0,65 с (ЗН,18-СН ), 1,00 с (ÇH,19-СН%) 2Ь

2,00 с (ÇH,Ç-OAc), 2,10 с (ЗН,21-СН ), 5,30 м (ТН,б-Н) .

/ ф 1,RO r ) где R =H wis COCH; R Н или СООС Е, подвергают взаимодействию с литием в жидком аммиаке при молярном соотношении лития и стероида 8:1 ", 12:1 в среде апротонного растворителя в присутствии трет. бутилового спирта с последующей обработкой промежуточного 16А-замешенного 20-енолята 5 избытком электрофильного реагента, такого, как (низший алкил) галогенид, (CPS)1, я-СН%ООСС Н4СО3 Н М-С1С Н,СО%И, .и ацетилированием полученного продукта уксусным ангидридом в пиридине, после чего целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Gpiåño P.À Masaki Y Boxer D.

Org F. Chem,,40, 2261 (1976).The

TotaI Synthesis of (+)Diumyc1noI.

Пример 7. Из 0,5 г стероида. (н, R=COCH>, R =СО С Н ) в условиях, аналогичных условиям примера щ

2, получают 0,27 r (59%) продукта (I R eCOx С1Н, R =CHl, ) с т. пл. 135l40 C (гексан) . Спектр ПМР (3, м.д. ):

0,65 с (ÇH,18-СН ), 1,00 с (6Н,17и 19-СН%), 2,00 с (ЗН,З-OAc) 2.,10 с (ЗН,21-С%Н%), 5, 30 м (1Н, б-Н) .

Составитель И.Фадеева

Техред М.Келемеш

Корректор M. Шароши

Редактор И. Цурнкова

Заказ 9752/29 Тираж 495

ПНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 бавляют СНС1% и Н О и обрабатывают аналогично описанному в примере 4 °

В результате получают 0,25 г стероида (? R =R =Н) и 0,1 r стероида

4 1 (Г, R =Н, R =ОН) .

Найдено,%: С 73, 36; Н 9, 35.

СуфН Оу

Вычислено,%: С 72,94; Н 9,07.

Формула и з обрете ни я

Способ получения 161, 17А.-дизамещенных прегнанов общей формулы Г

0 и

--Я

--eHzR

1.Н еО60 () где В =Н или СООС Н, Ц =Н, алкил

-CCH%gCH3, OH, o т л ич а ю шийся тем, что циклопропано (1бд, 17А)прегнан общей формулы Он