Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкиламинакридинов или их солей
Иллюстрации
Показать всеРеферат
- (; ..
ОП ИС
ИЗОБРЕТЕН
Союз Советских
Социалистических
Республик
)7180О9
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту—
rg
1) М. Кл.
С 07 О 219/12
А 61 К 31/435 (22) ЗаявлЕно 27.03.78 (21) 2452268
/23-04 (23) Приоритет 18.02 77 (32) 25.02.7
Государственный квинтет ссср оо делан нэооретеннй N открытнй (33) IIHP (31) P-187520
Опубликовано 25.02.80. 1эюллет
Дата опубликования описания
3) УДК 547,835..07 (088.8) Инос гранцы
Андзей Ледуховски, Ежы Гелдановски, Чэслав Рацзиковски, Барбара Хоровска, Цецылня Квасьневска — Рокициньска, Барбара Высоцка — Скшеля, Люцына Савиньска и Мечыслав Мэдонь (ПНР)
Иностранное предприятие
"Политехника Гданьска" (72) Авторы изобретения (71} Заявитель
ПНР, ° .с -. (4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- HHTPO 9- АЛКИЛАМИНОАЛКИЛАМИНОАКРИДИНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых производных 1-ннтро-9-, диалкиламиноалкиламиноакридинов или их солей, обладающих физиологической активностью.
Известен способ получения 1-нитро-9-диолкилалкиламиноалкиламиноакридинов, менее ток-
ЯОг ЯН вЂ”
М где R> — (СН )„;
R — алкил;
n — 2, которые получают конденсацией -нитро-9-хлоракри 1ина (т. пл. 150 — 151 С) с диалкиламиноалкиламином в среде органического растворителя такого как фенол, при температуре 60100 С с последуюшим выделением целевого продукта (11.
Недостатком указанных соединений является их,нестойиость, особенно в водных растворах, в которых они легко подвергаются гидролизу до 1-нитроакридона, продукта нерастворимого в в воде, что делает невозможным их длительное хранение.
Кроме того, известные соединения очень чувствительны к свету, дезактивируюшему их, а
5 также характеризуются значительной токснч1 постыл.
Целью изобретения является способ лблучения, расширяющий арсенал производных 1-нитро-9- алкиламиноалкиламиноакридинов,менее ток-!
О сичных и более стойких в водных растворах, чем известные производные акридинов и обладающих более широким спектром физиологической активности.
Это достигается синтезом 1-нитро-9-алкил15 аминоалкиламиноакридинов обшей формулы
Nag HH(CHg) N
N где R — метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, изопентил, бензил или цик. логексил;
718009
n — 2 или 3 или их солей, отличительная особенность которого состоит s том, что 1-нитро-9-феноксиакридин или его соль подвергают взаимодействию с алкиламиноалкиламином или его сблью при температуре
50 — 120 С в среде фенола.
Целевой продукт выделяют известными приемами, После окончания реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют не смешивающимся с водой органическим растворителем, подщелачивают водным ра, створом карбоната калия, после чего полученные
1-нитро-9алкиламиноалкиламиноакридина экстрагируют органйческим растворителем, сушат и кристаллйзуют.
В случае необхот{имости основание переводят в такие соли, как хлоргидраты, бромгидраты.
П ри м ер 1. 3,16 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 r фенола и 1,6 г хлоргидрата этиламино-" этиламина нагревают в 45 мин при 80 С.
Затем реакционную смесь растворяют в эфире и меплетп{о выливают в охлажденный раст вор едкого кали и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт концеггтрируют, отгоняя растворитель до половины первоначального объема, .охлаждают и отфильтровывают выделившийся остаток.
Получают оранжевый дихлоргидрат 1 нитро
-9- этиламиноэтиламиноакридина, т. пл. 233 С (с разл.).
Хроматографпческий анализ йа нейтральной окиси алюминия в системе бепзол: этилацетат:
: аммиак (15:59:1) Rg — — 0,6.
Вычислено,%: С 55,52; Н 5,89; N 13,68
C19H24 { 4 С2 С4
Найдено,%: С 55,S3; Н 5,94; N 13,39.
Пример 2. 1,6 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 0,8 г дихлоргидратабутиламиноэтилено4{1 амина и 7 r фенола нагревают при 100 С 1,5 ч, 1 затем реакционную смесь охлаждают, добавляют эфир и смесь выливают в охлажденный водный раствор гидроокиси натрия. Продукт зкстрагируют эфиром и после осушки подкисляют эфирным раствором хлористого водорода.
Выпавший гигроскопйческий осадок несколько раз кристаллизуют из смеси абсолютного эта иола и эфира.
Получают 1,4 (70% выхода) дихлоргидрата
1-нитро-9- бутиламиноэтиламиноакридина с т. пл. около 227 С.
В системе циклогексан:этилацетат: аммиак (37:37:1) R = 05.
Вычислено,%: С 55,52; Н 5,89; N 13,63
C2 9Н24 {ч 4О2 С12
Получено,%: С 55,59; Н 5,94; {ч 13,39.
Пример 3. 3,16 r 1-нитро-9-феноксиакридина, 15 г фенола и 1,75 r дихлоргидрата изопропиламиноэтиламина нагревают при 90 С 1 ч, Продукт конденсации выделяют аналогично примеру 2.
Получают 2,38 г (60% выхода) дихлоргидрата 1-нитро-9- изопропиламиноэтиламиноакридина, т. пл. 23 5 С (с разл,).
В системе этилацетат: этанол (10:1) В4
= 0,9.
Вычислено,%: С 52,09; Н 5,34; {ч 13,50
С1 8Н22 и 402 С{2 Н2 О
Получено,%: С 52,00; Н 5,40; N 13,43.
Пример 4. 1,58 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют приблизительно в 5 г фенола, добавляют 0,95 г дихлоргидрата 2-изобутиламино. этиламина и нагревают при 90 С 1,5 ч. Продукт выделяют аналогично примеру 2.
Получают дихлоргидрат 1-нитро-9-изобутиламииоэтлламиноакридина, т. пл. около 230 C (с разл,).
В системе циклогексан: этилацетат: аммиак (37:37:1) Rg =- 0,4.
Вычислено,%: С 56,78; Н 5,72; М 13,25.
С20H26 N4©2C{2
Получено,%: С 56,63; Н 5,68; N 13,15.
Пр им ер 5. 3,16 r 1-нитро-9-феноксиакридипа растворяют в 15 г фенола, добавляют пропиламиноэтиламин, нагревают в течение часа при {
80 С.
Продукт конденсации выделяют аналогично примеру 2. Получают 1,2 r дихлоргидрата 1-нитро-9- пропиламиноэтиламиноакридина, т. пл, около 260"С (с разл.).
В системе бензол . метанол (10:1) Rg = 0,9.
Вычислено,%: С 54,45; H S,59; N 14,11
C 1 8 Н2 2 N4 02 С12
Получено%: С 54,59; Н 5,40; N 14,13.
Пример 6. 1,58 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 г фенола и 0,8 r хлористоводородного 3-метиламинопропиламина нагревают 0,5 ч при 60 С. После охлаждения, смесь выливают в избыток сухого эфира, выпавший осадок фильтруют и подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия, а затем несколько раз экстрагируют эфиром. Полученные эфирные экстракты, после предварительной осушки, подкисляют серной кислотой. Полученную соль несколько раз кристаллизуют из смеси сухого метанола и эфира. Получают сульфат 1-нитро-9-метиламинопропиламиноакридина, т. пл. 264 С.
Выход 70%.
Вычислено,%: С 50,0; Н 4,94; и 13,73
С 7Н2ой4068
Найдено,%: С 50,2; С 4,8; Н 13,6, Пример 7. 2 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 15 г фенола и 1,4 г дихлоргидрата изопентиламинопропиламина нагревают 1 ч при 100 C.
18009
5 7
После охлаждения смесь подщелачивают раствором гидроокиси натрия, дважды экстрагируют бензолом, сушат безводным Мд$04 и подкис-, ляют эфирным раствором лимонной кислоты.
Полученный желтый осадок кристаллизируют из безводного этанола. Получают цитрат 1-нитро-9- изопентил- аминопропиламиноакридина, т. пл. около 300 С. Выход 74%.
Вычислено,%: С 58;11; Н 6,14; N 10,04
Сг Нзя 1 1409
Найдено,%: С 582; Н 6,2; N 101.
Пример 8. 3,2 r 1-нитро-9-феноксиакриди на, 20 г фенола и 2,3 r хлористоводородного . циклогексиламинопропиламина нагревают при
110 С в течение часа. После охлаждения, смесь медленно выливают в охлажденный раствор гидроокиси калия, а затем экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные экстракты, после осушки безводным Mg$04, концентрируют до 0,1 объема. Полученный желтый осадок, после фильтрования, кристаллизуют из смеси эфир/бензол. Получают 1-нитро-9-циклогексиламинопропиламиноакридин, т. пл. 150 С (с разл.). Выход 58%.
Вычислено,%: С 70,0; Н 6,68; N 14,86.
С ъ г Н2 в йя 02
: . Найдено,%: С 70,1; Н 6,7; N 15,0.
Пример 9. 3,2 r 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 20 г фенола, добавляют
1,75 г хлористоводородного N-этиламинопро1пиламина и нагревают при 90 в течение 0,5 ч.
После охлаждения, в смесь добавляют 20 мл эфира и выливают в 207р-ный водный раствор гидроокиси натрия со льдом. После подщелачивания дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты, после предварительной осушки безводным сульфатом натрия, подкисляют эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший осадок дихлоргидрата 1-нитро-9-этиламинопропиламиноакридина фильтруют и трижды кристаллизуют из абсолютного этанола, т. пл. около 255 C (с разл.). Выход 70%.
Вычислено,%: С 53,5; С 5,7; и 13,8.
С вН зйяС1я
Найдено,%: С 53,6, Н 5,4; N 13,7.
Пример 10. 3,2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 15 r фенола, добавляют
1,5 мл 3-пропиламинопропиламина и нагревают при 50 С в течение часа. Затем перерабатйвают аналогично примеру 9. Получают дихлоргидрат
1-нитро-9-пропиламинопропиламиноакридина, т. пл. около 234 С (с разл.). Выход 82%.
Вычислено,%; С 55,47; Н 5,89; N 13,62., CgpHggN40gClg
Найдено,%: С 55,48; Н 5,87; N 13,51.
В системе бензол: метанол (10:1) В = 0,4.
II ри м е р 11. 2,7 r 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 r фенола и 1,1 r дихлоргидрата 3-иэопропиламинопропиламина нагревают в гечение
0,5 ч при 70 С. Затем перерабатывают аналогич- но примеру 9. Получают оранжевый осадок дихлоргидрата 1-нитро-9-изопропиламинопропиламиноакридина, т. пл. около 230 С (с разл.).
Вычислено. 7o. С 55,79 Н 5,90; 1ч 13,70
С> яН24N40zС12
Найдено,%; С 55,9; Н 5,7; N 13,6
В системе бензол: этилацетат: аммиак (15:
10:59."1) Rg = 0,6.
Пример 12. 2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 10 мл фенола, добавляют
1,5 г хлористоводородного бензиламинопропиламина и нагревают 1 час при 90 С. Затем перерабатывают аналогично примеру 9. После двукратной кристаллизации, из смеси безводного метанола и эфира получают дихлоргидраг 1-нитро-9-бензиламинопропиламиноакридина, т. пл. 190 С (с разл.). Выход 86%.
В системе циклогексан: этилацетат: аммиак (37:37:1) Rg = 0,37.
Вычислено,%: С 57,8; Н 5,4; N 11,7
Cq q Hq 4 N 40 C lq
Найдено,%: С 57,7; H 5,3; N 11,6.
Пример 13. 1,6 r 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 7 г фенола, добавляют 1 г хлористоводородного бутиламинопропиламина и нагревают 45 мин при 80 С. После охлаждения, смесь медленно вливают в избыток бензола.
Выпавший осадок монохлоргидрата растворяют в воде, подшелачивают 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия и несколько раз экстрагируют бензолом, сушат, а затем подкисляют спиртовым раствором лимонной кислоты. После кристаллизации получают цитрат 1-нитро-9-бутил-! аминопропиламиноакридина. Выход 80%.
Вычислено,%: С 57,40; Н 5,93; N 10,30
С 6 Нз q N40y
Найдено,%: С 57,5; Н 6,1; N 10,5.
Пример. 14. 3,2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 20 мл фенола, добавляюг
2 мл бутиламиноэтиламина и нагревают при
60 С 30 мин, Затем охлаждают, подщелачивают. водным раствором гидроокиси натрия и несколько раз экстрагируют бензолом. Соединенные бензоловые экстракты осушают безводным
MgS04, отгоняют избыток бензола, отфильтровывают выпавший осадок и кристаллизуют из смеси эфир/этилацетат. Получают оранжевый осадок 1-нитро-9-бутиламиноэтиламиноакридина, т. пл. 168 С (с разл.). Выход 73%.
В системе циклогексан: этилацетат: аммиак (37:37:1) R1 = 0,58.
Вычислено,%." С 67,51; Н 6,56; N !6,58
С, эН22 1ч402
Найдено,%: С 67,6; Н 6,6; N 16,8.
Пример 15. 1,6 .r 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 r фенола и 0,7 г хлористоводородного
718009
Формула изобретения
Составитель М. Меркулова !
Редактор Р, Антонова Техред M.Kåëåìeø Корректор М. Ножа
Заказ 9870/71 Тираж 495 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4
N-метилэтилецциамина нагревают 1 час при
50 С. Затем смесь выливают в избыток эфира, выпавшее масло подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия и зкстрагируют хлороформом. После осушки хлороформного раствора безводным MgSQ4 обрабатывают бромистоводородной кислотой. После,кристаллизации из абсолютного пропанола получают дибромпщрат 1-нитро-9-метилзминозтиламиноакридина, т. пл. 240 С (с разл.). Выход 69%.
В системе этилацетат: зтанол (10:1) Rg =
= 0,1.
Вычислено,%: С 41,96; Н 3,94; и 12,23
С1ьН а N4Brg
Найдено,%: С 41,80; Н 4,1; и 12,3
Прим е р 16. 1,6 r 1-нитро-9-феноксиакридина, 7 г фенола и 1,1 r дихлорттщрата циклогексиламиноэтиламина нагревают 2 час при о
120 С. Затем подщелачивают 5 -ным водным раствором КОН и зкстрагируют бензолом. Пос ле осушки безводным MgSO< бензольный ра"" - створ Подкисляют эфйрным раствором метансульфокислоты. Полученйый продукт несколько раз кристаллизуют иэ безводного этанола, получают метансульфойат 1-нитро-9-циклогексил амйноэтиМаминоакридина. Выход 70%.
В системе бензол: метанол (10:1) Rf — — 0,5
Вычислено%: С 49,85; Н 5,64; М 10,11
С зНзой Оа8з
Найдено,%: С 50,00; Н 5,6; N 10,2, Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкил1Î аминоакридйнов обшей формулы
Н
1 ог 1 Н(СНг) Р
Л Съ
Я где R — метил, зтнл, пропил, иэопропил, бутил изобутил, изопентил, бензил или циклогексил;
n — 2 или 3 или их солей, отличающийся тем, что 1-нитро-9-фенок-. сиакридин и его соль подвергают взаимодействию с алкиламиноалкиламином или его солью при 50-120 С в среде фенола.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент СССР N 383292, кл. С 07 0213/56, 1971.