Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридинов или их солей

Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

_#_LAVEii

ОПИСАН

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сова Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.02.77 (21) 2452268/23-04 (23) Приоритет — (32) 25.02.76 (51) М. К .

С 07D 219/22//

А 61К 31/435

Государственный комитет (33) ПНР (31) P-187520

СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547.835.3..07 (088.8) (43) Опубликовано 28.02.80. Бюллетень № 8 (45) Дата опубликования описания 28.02.80 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Барбара Высоцка-Скщэля, Андзей Ледуховски, Чэслав Радзиковски, Барбара Хоровска, Ежы Гелдановски, Люцына Савиньска, Мечыслав Мэдонь и Цэцыля Квасневска-Рокициньска (ПНР) Иностранное предприятие

«Политехника Гданьска» (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-НИТРО-9-АЛКИЛАМИНОАЛКИЛАМИНОАКРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

НОв ИН(СНд)„mR

25 где п равно 2 или 3;

Изобретение относится к способу получения новых 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридинов или их солей, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения Х-окисей

1-нитро - 9-диалкиламиноалкиламиноакридинов, заключающийся в том, что N-окись

1-нитро-9-хлоракридин или его пиридиновое производное подвергают взаимодействию с 10 диалкиламиноалкиламином или его солью в среде фенола при температуре 80 — 120 С (1l

Целью изобретения является разработка способа получения 1-нитро-9-алкиламино- 15 алкиламиноакридинов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной в органической химии реакции.

Поставленная цель достигается способом 20 получения 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридинов общей формулы

R — метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, изопентил, бензил плп цпклогексил, или их солей, заключающимся в том, что (1-нитроакридил-9) - пиридинийхлорид или

1-нитро-9-хлоракридин или их соли смешивают с фенолом и нагревают до температуры 50 — 80 С, смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают взаимодействию с алкиламиноалкиламином формулы

NH,(CH,)„NHR, где п и R имеют указанные значения, или его солью при температуре 50 — 120 С, охлаждают, выливают в неполярный органический растворитель, не смешивающийся с водой, выпавший осадок монохлоргидрата

1-нитро-9 - алкиламиноалкиламиноакрпдина отфильтровывают и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и образующийся дихлоргидрат кристаллизуют из органического растворителя, или монохлоргидрат 1-нитро-9-алкиламиноалкнламиноакридина подщелачивают раствором гпдрата окиси щелочного металла, экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, сушат и кристаллизуют или переводят в соль.

719498

В качестве солей соединений общей формулы 1 необходимо отметить соли неорганических кислот, например хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, или органических кислот, например лактаты, цитраты, сукцинаты.

Пример 1.

К 3,4 г (1-нитроакридил-9) -ппридпнпйхлорида добавляют 15 г фенола и нагревают в течение 15 мин при 50 С. После охлаждения добавляют 2,1 r дихлоргидрата 3-пзопро"пиламинопропиламина и снова нагревают в

oà течение 45 мин при температуре 80 С.

Смесь, полученную после реакции, охлаждают, добавляют 20 мл бензола и затем медленно выливают в концентрированный

20%-ный раствор гидроокиси калия. После подщелачивания реакционную смесь экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и после фильтрации осушителя прибавляют эфирный раствор хлористого водорода.

Осажденное оранжевое масло растворяют в безводном этаноле, нагревают с активированным углем, фильтруют, добавляют сухой эфир и оставляют для кристаллизации. Получают оранжевые кристаллы дихлоргидрата 1-нитро-9-изопропиламинопропиламиноакридина с температурой плавления около 230 С (с разложением). Выход

78%.

Аналогично получают цитрат — с т. пл. около 300 С, тартрат —,с т, пл. 150 С. Хроматографический анализ: на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе бензол — этилацетат — аммиак (15: 59: 1)

Лу = 0,60.

Вычислено, %: С 55,79; Н 5,90; N 13,70.

С19Н24К 402С12.

Найдено, %; С 55,96; Н 5,66; N 13,61.

Пр и мер 2. 2,51 r 1-нитро-9-хлоракридина растворяют в 10 г фенола, нагревают

15 мин при 60 С, затем охлаждают, после чего прибавляют 1 г N-этиламинопропиламина и снова нагревают 30 мин при 90 С.

Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 20 мл эфира и эту смесь выливают в избыток эфира (около 500 мл). Подкисляют эфирным раствором хлористого водорода и выделившийся осадок отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из абсолютного спирта.

Получают 2,8 г дигидрохлорида 1-нитро9-этиламинопропиламиноакридина с. т. пл. около 225 С (с разложением). Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе: циклогексан— ацетон — аммиак (37: 37; 1) 8 =0,54.

Вычислено, %: С 52,68; Н 5,67; N 13,87.

CgHggOgN4Clg. / Н О.

Найдено, %: С 52,65; Н 5,45; N 13,73.

Пример 3. 2 г (1-нитроакридил-9)-пиридинийхлорида нагревают с 10 r фенола в течение 10 мин при температуре 80 С. Пос5

"0

G0

65 ле охлаждения добавляют 1,5 г дихлоргидрата бензиламинопропиламина и снова в течение 1 ч нагревают при температуре

100 С. После охлаждения смесь выливают в большое количество водного раствора гидроокиси натрия. Маслянистый осадок экстрагируют этилацетатом, Добавкой эфирного раствора хлористого водорода осаждают дихлоргидрат 1-нитро-9-бензиламинопроппламиноакридина, который кристаллизуют из смеси метанола и эфира.

Получают 1,25 г (50% ) дихлоргидрата

1-нитро - 9 — бензиламинопропиламиноакридина с т. пл. 198 С. роматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе: циклогексан — этилацетат — аммиак (37:

: 37: 1) Ру = 0,37.

Вычислено, %: С 57,86; Н 5,49; N 11,74.

С23 241 14 - 2С12.

Найдено, %: С 57,72, Н 5,26; N 11,60.

Пример 4. 2 r (1-нитроакридил-9) -пиридинийхлорида и 10 г фенола нагревают

10 мин при температуре 80 С, охлаждают, добавляют 1,3 г дихлоргидрата изопентиламинопропиламина и в течение 1,5 ч нагревают при температуре 100 С. Выделение осуществляют аналогично примеру 3.

Получают 1,25 г (50%) дихлоргпдрата

1-нитро-9 - изопентиламинопропиламиноакридина с т. пл. 180 С (с разложением).

Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе: циклогексан — этилацетат — аммиак (37:

: 37: 1) Ру=0,50.

Вычислено, %: С 55,15; Н 6,61; N 12,25.

C H gN40 C1 Н О.

Найдено, %: С 5553; Н 6,67; N 12,23.

Пример 5. 3,4 г (1-нитроакридил-9) -пиридинийхлорида и 15 г фенола нагревают

10 мпн при температуре 80 С. После охлаждения добавляют 1,16 г пропиламинопропиламина и нагревают в течение 1,5 ч при температуре 100 С.

Обрабатывают аналогично примеру 3 и получают 1,8 г дихлоргидрата 1-нитро-9пропиламинопропиламиноакридина с т. пл.

234 С, (с разложением).

Хроматографический анализ на нейтральной окис; алюминия (тип E) в системе бензол — метанол (10: 1) R =0,4.

Вычислено, %: С 55,47; Н 5,88; N 13,62.

С19Н К4О С1г

Найдено, %: С 55,48; Н 5,87; N 13,51.

Пример 6. 3,4 г (0,01 моль) (1-нитроакридил-9)-пиридинийхлорида и 15 r фенола нагревают 15 мин при температуре 80 С, охлаждают, добавляют 1,6 г дихлоргидрата 3-метиламинопропиламина и нагревают

0,5 r при температуре 80 С.

Выделяют аналогично примеру 1 и получают дихлоргидрат 1-нитро-9- (3-метиламинопропиламино) -акридина темно-желтого цвета с т. пл. 255 С (с разложением).

Хроматографический анализ на нейтраль719498

Зо

NO2 ИН CHg)„5HR

5 ной окиси алюминия (тип Е) в системе игептан — ацетон — аммиак (35: 35: 1) Ry=

= 0,27. Вычислено, о/о . С 52,68; Н 5,29; N 14,38.

C1zH2oN402C12.

Найдено, о/о.. С 52,35; Н 5,35; N 14,63, Пример 7. 3,4 г (1-нитроакридил-9)пиридинийхлорида растворяют в 10 r фенола и нагревают 15 мин при температуре

80 С. После охлаждения добавляют 2,1 r хлоргидрата З-бутиламинопропиламина, снова нагревают в течение 1 ч при температуре 80 С, охлаждают, добавляют эфир и смесь выливают в охлажденный водный раствор гидроокиси натрия. Экстрагируют эфиром, сушат и добавляют эфирный раствор хлористого водорода.

Осажденный гигроскопический осадок несколько раз кристаллизируют из смеси абсолютного этанола и эфира.

Получают дихлоргидрат 1-нитро-9-бутиламинопропиламиноакридина с выходом

62 /о, с т. пл. 215 С (с разложением), Тонкослойный хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип

E) в системе бензол — этилацетат — аммиак (15: 59: 1) Ру=0,86.

Вычислено, /о. С 55,60; Н 5,94; N 12,97.

С2оН26N402С12.

Найдено, /о. .С 55,43; Н 5,98; N 12,70.

Пример 8. 1,7 г (1-нитроакридил-9) -пиридинийхлорида и 10 г фенола нагревают

10 мин при 80 С, После охлаждения прибавляют 1,15 г гидрохлорида циклогексиламинопропиламина и еще раз нагревают

2 ч при 100 С. Затем реакционную смесь растворяют в эфире и медленно выливают в охлажденный раствор едкого калия и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт после предварительной сушки отгоняют до половины объема.

Охлаждают и отфильтровывают выделившийся остаток и полученное 1-нитро-9-циклогексиламинопропиламиноакридинное основание перекристаллизовывают из смеси эфир †бенз. Температура плавления

150 С (с разложением) . Полученный продукт можно перевести в соль.

Продукт выделяют в форме гидрохлорида.

Вычислено, /О. С 56,29; Н 6,44; N 11,94.

C22H2gN402C12 Н20.

Найдено, : С 56,15; Н 6,33; N 11,70.

Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе бензол — метанол (10: 1) Ry=0,3.

Пример 9. 3,4 r (0,01 моль) (1-нитроакридил-9) -пиридинийхлорида нагревают с

15 г фенола в течение 15 мин при температуре 60 С, охлаждают, добавляют 1,5 г дихлоргидрата метиламиноэтиламина и снова нагревают при температуре 80 С в течение

0,5 ч. Охлаждают, подщелачивают 10 /о-ным раствором гидроокиси натрия. Осажденный оранжевый осадок монохлоргидрата 1-нитро-9-(2 - метиламиноэтиламино) - акридина сушат, суспендируют в небольшом количестве эфира (в связи с его полной нерастворимостью ни в эфире, ни в бензоле) и подкисляют эфирным раствором хлористого водорода. После кристаллизации из сухого метанола получают дихлоргидрат 1-нитро9-метиламиноэтиламиноакридина с выходом

65 /о и т. пл. 255 С (с разложением).

Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе: бензол — ацетон — аммиак (3: 1: 2) R =0,46.

Вычислено, : С 52,65; Н 4,97; N 15,35.

С1g H 1sN 402 C12.

Найдено, /о. С 52,49; Н 5,01; N 15,21.

Пример 10. 1,7 r (1-нитроакридил-9)пиридинийхлорида, 10 г фенола нагревают

15 мин при температуре 80 С. После охлаждения добавляют 1,1 г дихлоргидрата циклогексиламиноэтиламина и снова нагревают в течение 2 ч при температуре 120 С.

Продукт конденсации выделяют аналогично примеру 9.

Получают 2,4 г (55 /о) дихлоргидрата

1-нитро-9 - циклогексиламиноэтиламиноакридина с т. пл. 280 С (с разложением).

Хроматографический анализ на нейтральной окиси алюминия (тип Е) в системе циклогексан — этилацетат — аммиак (37:

: з7:1) R,=o,ç7.

Вычислено, /о, С 57,58; Н 6,21; N 12,79.

С21Н271Ч 402С12.

Найдено, о/о. С 57,71; Н 6,23; N 12,82.

Формула изобретения

Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридинов общей формулы где и равно 2 или 3;

R — метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, изопентил, бензил или циклогексил, или их солей, отличающийся тем,что (1-нитроакридил-9) - пиридинийхлорид или

1-нитро-9-хлоракридин или их соли смешивают с фенолом и нагревают до температуры 50 — 80 С, смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают взаимодействию с алкиламиноалкиламином формулы

NH,(ÑÍ,),NHR, где и и R имеют указанные значения, или его солью при температуре 50 — 120 С, охлаждают, выливают в неполярный органический растворитель, не смешивающийся с водой, выпавший осадок монохлоргидрата

1-нитро-9 - алкиламиноалкиламиноакридина отфильтровывают и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и об719498

Составитель В. Ковтун

Корректор О. Гусева

Редактор Т. Никольская

Заказ 128/10 Изд. № 158 Тираж 497 Подписное

HHQ «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

118035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 разующийся дихлбргидрат кристаллизуют из органического растворителя, или монохлоргидрат 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакридина подщелачивают раствором гид рата окиси щелочного металла, экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, сушат и кристаллизуют или переводят в соль.

Источники информации, принятые" во внимание при экспертизе

1. Патент СССР № 366194, кл. С 07D

219/12, опублик. 1973.