Способ получения бензоморфанов или их солей или рацемической смеси или их оптических изомеров

Патент 721002

Авторы

Классы МПК

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Союз Советских

Социалистических

Респубики

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (11 721ОО2 (22) Заявлено 18.0475 (21) 2128785/23-04 (5l) М. Кл. (23) Приоритет вЂ” (32) 1 8.04.74 (31) 462007 ()3) CIllA

С 07 D 221/26//

А 61 К 31/485

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений н открытий (5З) УД1(547.94 ° 07 (088 .8) Опублиьоваио 050380 Бюллетень % 9

Лата опубликования описания 080380

Иностранцы

Томас Альфред Монтэка. и Джон Даниель Матискелла (США) (72) Авторы изобретения

Pl) Заявитель

Иностранная фирма Бристоль Мейерз Компани (CI !IA) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНВОМОРФАНОВ ИЛИ И

СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКОЙ СМЕСИ, ИЛИ И

ОПТИЧECKИХ ИЗОМЕРОВ (54) сrtocооом, з а клю соединение форЦель достигается

-вдающимся в том, что мулы (II) Изобретение относится к способу получения новых производных бензоморфанов общей формулы (I)

N вЂ” Я 5 в

R O 0Н5

Аз где R вЂ” группа вЂ” СН, „„„-С)1, R вЂ” водород, низший алкил; низший алкил или низший алкенил; 15 вЂ” водород или низший алкил; вЂ” низший алкил или аллил, или их солей, или рацемической смеси, или их оптических изомеров, обладающих ценными фармакологи- 3) ческими свойствами.

Использование известного метода ацилирования аминов хлорачгидридами карбоновых кислот (1) позволяет получать новые производные бейзоморфа- 25 на формулы (I).

Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента производных бензоморфанов, обладающих биологической активностью. 30

Он

ВО р5 где R вЂ” оксизащитяая группа; с 3 с и(1 вЂ” имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию.с циклоалкилкарбонилхлоридом, таким как циклопропил (бутил) кар- бонилхлорид, после чего полученное защищенное соединение обрабатывают сильным основанием, предпочтительно гидридом щелочного металла, затем алкилируют 9-оксигруппу для получения соответствующего 9-OR -замешенного соединений где R, R, R", и

R имеют укаэанные выше значения, или обрабатывают защищенное соединение диазо (низшим) алканом или три (низшим) алкилоксонийфторборатом для алкилирования 9-ОН положения

5 и получения 9-OR -замешенного соединения, где R означает низший алкил, а R R3 и R" определены выше, и затем восстанавливают карбонильную группу до метиленовой обработкой вос721002

60 стананлинающим агентом,таким, как литийалюминийгидрид, получая соединение формулы (m) т4 вЂ” В1 .

l э

ВО, щ S

М где R, R" к2 R4 и R5 имеют выше- "указанные значения, затем гри желании

"отцепляют защитную группу R с получением соединения формулы (1), где КвЂ” водород, и если соединение формулы (1) является рацемической смесью, его при необходимости разделяют на оптические изомеры, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде илй" в"виде соли известными методами.

Пример 1. 2-Циклопропилметил-2,9<х-диметокси-5-метил-6,7-бенззоморфан гидрохлорид.

0,015 моль 9к-окси-2 -метокси-5-метил-б,7-бензоморфана в виде сво-. бодного основания в 50 мл метиленхлорида и 8 мл триэтиламина обраба- тывают 2,3 мл циклопропилкарбонилхлорида в атмосфере азота. Реакционнук смесь перемешивают в течение 1 ч, затем обрабатывают 7 мл метанола, йеремешивают в течение 5 мин и концентрируют досуха. Остаток переносят в толуол, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором карбоната натрия. Высушивание и концентрация толуольного экстракта дают 2-циклопропилкарбонил-2 -метокси-9Ф-окси-5-метил-6,7-бензо-з5 морфан (выход приблизительно 100%

"стейень чистоты по данным газожидкостной хроматографии, 98%), раствор которого в диметилформамиде (25 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (0,015 моль) в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют днумя порциями в течение 1 ч (каждый раз по 1 мл) метилйодид и смесь перемешивают дополнительно еще в течение 16 ч. После удаления 45 растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают водой и экатрагируют метилен-хлоридом, получая при этом 2-циклопропилкарбонил-2, 9c(-диметокси-5-метил-. 6,7-бензо- S0 морфан (выход приблизительно 100%, 98% степень чистоты по данным газожидкостной хроматографии 98%). Полученный продукт восстанавливают литийалюминийгидридом в тетрагидрофу- 55 ране в течение 16 ч с получениемi конечного продукта, который затем выделяют в виде его хлористоводородной соли (1,4 r, 85% выход), т.пл.

230-233 С °

Найдено,%: С 67,58; Н 8,46;

N 4.,36

49 22 2

Вычислено,Ъ: С 67,54; Н 8,35;

N 4,15.

Пример 2. 2-Цицклопропилметил-2 -окси-94-метокси-5-метил-6,7/

-бензоморфан.

Смесь 2-циклопропилметил-2,9Ф-диI метокси-5-метил-6,7-бензоморфана (0,0028 моль) и 0,05 моль тиоэтоксида натрия (полу4енного иэ гидрида натрия и этилмеркаптана) в 80 мл< диметилформамида нагревают 3 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой, Кислотные экстракты подщелачивают (Ма СО ) и экстрагируют метиленхлоридом с йолучением названного выше соединения, которое затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл.188-189.С.

Найдено, %: С 7 5,31; Н 8,85;

N 5,18

С Н МО2

Вычислено,%: С 75,22; H 8,77;

N 4,87.

Пример 3. а) 2-Циклопропилкарбонил-5, 98-диметил-9 -окси-2 вЂ”

-метокси-6,7-бенэоморфан.

Раствор 0,012 моль фумарата 5,9р-диметил-9 х-окси-2 -метокси-6,7- бензоморфана (свободное основание) в 30 мл метиленхлорида и 4 мл триэтиламина обрабатывают растнором 0,02 моль циклопропилкарбонилхлорида и 20 мл метиленхлорида. После перемешивания н течение нескольких часов при комнатной температуре реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой и разбавленным раствором карбоната натрия. Высушинание (NgSO4) и концентрирование органических экстрактов дают названное соединение, которое затем перекристаллизонывают из 95%-ного этанола. б) 2-Циклопропилметил-2, 9а(-диметокси-5,9р-диметил-6,7-бензоморфан фумарат.

Раствор 0,00635 моль целевого соединения полученного в п.а., н

30 мл диметилформамида обрабатывают гидридом натрия (760 мг 60%-ной суспензии в минеральном масле) при перемешинании в атмосфере азота.

Через 30 мин добавляют 1 мл метилйодида и продолжают перемешивать.

По истечении 1 ч добанляют еще 1 мл метилйодида и реакционну . смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем добанляют несколько капель уксусной кислоты и удаляют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 2-циклоФ пропилкарбонил-2 -9м-диметокси-6,9Р-диметил-6,7-бензоморфан, загрязненный минеральным маслом, из которого последнее удаляют обработкой .н-нептаном и экстракцией ацетонитрилом, получая при этом соединение со степенью чистоты 96% (по данным

721002 газожидкостной хроматографии) . Очиценный таким образом 2-циклопропилкарбонил восстанавливают 720 мг литийалюминийгидридом в 40 мл тетрагидрофурана в течение 18 ч и получают названное в заголовке соединение, которое образует кристаллический кислый фумарат (2,1 r, выход78Ъ, т.пл. 154-155 C) .

Найдено, Ъ: С 66,54; Н 7,86;

N 3,73

С о Н ИО С1Н 04

Вычислено,Ъ: С 66,80; Н 7,71;

N 3,25.

Пример 4. 2-Циклопропилметил-5,9Р-диметил-2 -окси-9Ф-метокси-6,7-бензоморфан фумарат.

Это соединение получают по методике примера 2, используя эквимоле= кулярное количество 2-циклопропил1 метил-2,9п-диметокси-5,9(3-диметил-, -6,7-бензоморфан фумарата, в виде 20 кислой соли фумаровой кислоты; т.пл.

91 194оС.

Найдено, Ъ: С 65,63; Н 7,76;

N 3,,01: Н 0 0,35

Вычислено,%: С 66,16; Н 7,48;

N 3,36.

Пример 5. 2-.Циклобутилметил-2,9Ф-диметокси-5,9Р-диметил-6,7-бензоморфан фумарат. а) Заменяя в методике примера За) циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством .циклобутилкарбо- нилхлорида, получают 2-циклобутилкарбонил-5,9Р-диметил-9ск-окси-2 -метокси-6,7-бензоморфан. б) Полученнбе соединение исполь"- зуют по методике примера Зб) в эквимолекулярном количестве для получе- ния целевого соединения в виде 3/2 фумарата, т.пл. 150-151 C.

Найдено,Ъ: С 64,24;Н 7,70;N 2",61;

С», Н„ИО ° 3/2 (C» Н„Од )

Вычислено, Ъ: С 64,39; Н 7,41;N 2 78.

It р и м е р 6. 2-Циклобутилметил-5, 9 Р-диметил-2 -о к си-9 Ф-метокси-6, 7- бе из оморфан фумарат.

По методике примера 2, используя эквимолекулярное количество соедйне= Я) ния, полученного в примере 5а син- тезируют нужное соединение, которое" выделяют в виде брбмистоводородной соли, т.пл. 223-226 С.

Найдено, Ъ: С 60,40; Н 7,54; 55

М 3,54

Н NO НВ

Вычислено,Ъ: С 60,60; Н 7,63;

N 3,53.

Вромистоводородную и хлористоводородную соли получают растворяя 6О амин в минимальном количестве абсолютного спйрта, к которому медленно прибавляют безводный спиртовый раст-. вор НВг или НС1, полученный предвари тельно путем пропускания бромистого 65 или хлористого водорода через этанол °

Соль осаждают медленным добавлением диэтилового эфира, отфильтровывают и очищают перекрйсталлиэацией.

Пример 7. (-)-2-Циклопройилметил-2 -9 -диметокси-5-метил-6,7-бензоморфан.

По методике примера 1 используют эквимолекулярное .количество (-) -9

-окси-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан и получают целевой продукт с выходом 92Ъ после очистки с помощью хроматографии на алюминии (промывают смесью бензол.-эфир). На первой стадии вместо метиленхлорида применяют толуол. Продукт кристаллизуют в виде оксалатовой соли, т.пл.

185,5- 186,5оС, t

Найдено, Ъ: С 64,32; Н 7,31;

N 3, 70

С„Н,. НО, С H 0„

Вычислено,Ъ: С 64,43; Н 7,47;

N 3,58.

Пример 8. (-) -2-Циклопропилметил-2 -окси-9 х-метокси-5-метил-б,7-бензоморфан.

По методике примера 2 используют эквимолекулярное.количество (-)-2-циклопропилметил-2,9Ф-диметокси-5-метил-б,7-бензоморфана и полу чают целевое соединение, т.пл.

180 0-1 80»5î"C.

Найдено, Ъ: С 75 62 8 50

« н

N 4,69.

Вычислено,%: С 75,22; Н 8,77;

N 4,87.

Кристаллическая соль фумаровой кислоты указанного в названии соединения, т.пл. 179,0-180,0 С, 5 : 3 „

-57, 4 (с 1,011; 95Ъ-ны» этанол) .

Найдено, Ъ: С 69,70; Й 7,87;

N 3,78

С1 Н NO 1/2 (С4 Нд04 )

Вычислено,%: С 69,54: Н 7,88;

N 4,06

Пример 9. .(+) -2-циклопропилметил-2 -окси-9е-метокси-5-метил-6,7-бенэоморфан.

Заменяя в методиках примеров

7-8 левовращающий изомер эквимолекулярным количеством правовращающего изомера, получают целевое соединение, т.пл. тартрата 147-148 С;QocJ>+-++ 37,3 (с 1,002 95Ъ-ный этанол).

Найдено, Ъ: С 65,14; Н 7,68;

N4,,10 Н О 3,14

1/2 Н,О.

Вычислено,%: С 64,67; Н 7,87;

N 3,77; Н О 2,42.

Пример 10. 2-Циклопропилметил-9К-этокси-2 -метокси-5-метил-6,7-бенэоморфан.

Заменяя в методике примера 1 метилйодид эквимолекулярным колииством этилйодида, получают цел

721002

35 вое соединение, которое выделяют в виде хлористонодородной соли.

Выход 83%, т.пл. 236-240 С.

Найдено, Ъ: С 68.65; Н 8 56;

N 4,13

С2н Н2 N02 НС 1 5

Вычислено,Ъ: С 68,26; Н 8,59;

N 3,98.

11 р и м е р l). 2-Циклопропилметил-9К-этокси-2 -окси-5-метил/

-б „7-бенэоморфан. 10

По методике примера 2, применяя эквимолекулярное количество 2-циклопропилметил-96. вЂ” ýòîêñè-2 -метокси-5=метил-б,7-бензоморфана, получают целевое соединение, которое выделяют в виде хлористоводородной соли,, содержащей один сольватированный моль ацетона; т.пл. 136-145ОС.

Найдено,В: С 67,15; Н 8,60;

М 3,85

С„Й„NO НС1 С,Н, О 20

Вычислено,%: С 66,78; Н 8,60;

N 3,54.

Пример 12. 9((-Аллилокси-2-циклопропилметил-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфангидрохлорид. 25

Заменяя в методике примера 1 метилйодид эквимолекулярным количеством аллилбромида, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 222-227 С. 30

Найдено, Ъ! С 69,21; Н 8,38;

N 3,95.

С„, Н,„Ю .НС1

° Вычислено,Ъ: С 69,30; Н 8,31;

N 3,85.

Пример 13. 9с(-Аллилокси-2-циклопропилметил-2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан.

По методике примера 2, используя эквимолекулярное количество 9Ф-аллилокси-2-цнклопропилметил-2 -метокси-5-метил-б,7-бензоморфан гидрохлорид, получают целевое соединение, которое выделяют н виде хлористонодородной соли, т.пл. 255-260 С.

Найдено, Ъ: С 68,39; Н 7,94;

N 4,22

С „Н„ЫО, НС1

Вычислено, %: С 68,65; Н 8,07 у

N 4,00.

Пример 14. а) 2-Циклопропил-50 метил-2 -метокси-5-метио-9o(-пропарги,локси-6,7-бензомарфан гидрохлорид.

Заменяя в методике примера 1 метилйодид эквимолекулярным количеством пропаргилоромида получают целевое 55 соединение в ниде хлористоводородной соли. б) Полученное соединение использу,ют для синтеза 2-циклопропилметил-2 -окси-5-метил-9ас-пропаргилокси-6,7-бензоморфана.

П р н м е р 15. 2- Циклопропилf метил-2,9o(-диметокси-5-этил-6,7-бензоморфан гидрохлорид.

0,015 моль 5-этил-9К-окси-2 -ме-

1 такси-6,7-бензоморфана в виде свободного основания н "0 мл метиленхлорида и 8 мл триэтиленамина -обрабатывают

2,3 мл циклопропилкарбонилхлорида в атмосфере азота. Реационную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем обрабатывают 7 мл метанола, перемешивают н течение 5 мин и концентрируют досуха. Остаток переносят в толуол, промывают разбавленной соляной кйслотой, водой и насыщенным водным растворам карбоната натрия. Высушивание и концентрирование толуольных экстрактов дают 2-циклопропилкарбонил-2 -метокси-9 (-окси-5-атил1

-6,7-бензоморфан, раствор которого в 25 мл метилформамида добавляют к суспензии 0,015 моль гидрида натрия в 10 мл диметилформамида в атмо"фере азота. Через 30 мин добавляют метилйодид двумя пор11иЯми в течение 1 ч .(1 мл каждый раз) и смесь перемешивают дополнительно в течение 16 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают

2--циклопропилкарбанил-2,9Q-диметокси-5-этил-б,7-бензоморфан.

Образовавшийся продукт восстанавливают н тетрагидрофураие в течение 16 ч, получая при этом указанное соединение, которое выделяют в виде кристаллов хлористоводородной соли.

Пример 16. 2-ЦиклопропилI этил-2 - окси-5-этил-9o(-метокси-6,7-бензоморфан.

Смесь 0,0028 моль 2-циклопропилI метил-2 -9о(-диметокси-5-этил-б,7-бензоморфана и 0,05 моль тиоэтоксида натрия (полученного из гидрида натрия И этилмеркаптана) в 80 мл диметилформамида нагревают 8 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают толуолом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислотный экстракт подщелачинают (Na CO ), э страгируют

2 З метиленхлоридом и получают целевое соединение, которое перекристаллизовынают из ацетонитрила.

Пример 17 . 5-Аллил-2-циклопропилметил-2,9o(-диметокси-6,7-бензоморфан.

a) 5-Аллил-N-циклопропилкарбонил-9о(-окси-2 -метокси-б,7-бензоморфан.

Раствор 4,07 г (15,7 моль) оксиимина 5-аллил-9o(-окси-2 -метокси->

-6,7-бензоморфана н 200 мл дихлорметана и 5 мл триэтиламина н атмосфере азота обрабатывают по каплям 1,80 r (17,25 ммоль) циклоиропилкарбонилхлорида. Реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой, сушат (M@SO< ), растворитель удаляют н вакууме и получают 4,12 r (80%) сырого названного выше амида. Перекристаллизация в смеси бензол-эфир ;

721002

9 дает образец, который плавится при

46 147 оС.

-. Найдено, Ъ: С 73,53; Н 7,71;

- :-N 4, 32.

20 25 3

Вычислено,Ъ: С 73,37; Н 7,70;

N 4,28. б) 5-Аллил-N-циклопропилкарбонил-2,9a(-диметокси-6-7-бензоморфан.

К суспензии 950 мг (21,9 ммоль) гидрида натрия (55Ъ-ная дисперсия в минеральном масле, промытая бензолом) н 125 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота добавляют 2,39 г (7,30 ммоль) спирта, полученного по п.а) . Смесь перемешинают при 50 С в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатыва- ют 5,18 r (36,5 ммоль) метилйодида.

Перемешивание продолжают в течение

3 ч. Далее реакционную массу выливают в 500 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат, выпаривают в вакууме и получают 2,45 r (количественный) целевого амида. Сырой продукт очищают испарительный перегонкой при 160 С/

5х10 4мм рт.ст.

Найдено, Ъ.: С 74,08; Н 8,11;.

N 4,05

С„Й, НО

Вычислено,%: С 73,87; Н 7,97 у

N 4,10. в) 5-Аллил-N-циклопропилметил1

-2 -9о(;диметокси-.6,7-бензоморфан.

2,30 r (6,74 ммоль) амида, полученного по п.б), добавляют к суспен.вЂ” зии .770 мг (20,2 ммоль) литийалюми-. нийгидрида в 125 мл сухого тетра-. гидрофурана. Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и избыток гидрида разлагают, добавляя последовательно 0,77 мл воды, 0,58 мл 20Ъ-ного едкого натра и, на-. конец, 2,70 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат выпаривают досуха, остаточное масло переносят в 1 н.соляную кислоту и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO4) и растворитель удаляют в вакууме.

Таким образом получают 1,97 г (выход

90Ъ.) целевого третичного амина.

Солянокислая соль, перекристалли" зованная из смеси метанол-эфир, плавится при 156-157 С.

Найдено, Ъ: С 77,02; Н 9,03;

N 4,30

Вычислено,Ъ: С 77,04; Н 8,93; N 4,28.

Пример 18. 5-Аллил-2-цйклопропилметил-2 -окси-96С-метокси-6,7-бензоморфан.

Раствор тиоэтоксида натрия полу. чают путем добавления 1,70 мл (22,2 ммоль) этанола к 970 мг (22,2 ммоль) гидрида натрия (в виде

55Ъ-ной суспензии в минеральном мас" ле, промытой бензолом) н 175 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота. Затем добавляют 1,32 r (4,04 ммоль) диметилового эфира соединения, полученного н примере

17 н) и раствор кипятят 4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в 500 мл ледяной воды, подкисленной до рН 4 соляной кислотой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают во@ой, сушат (MgSO4), выпаривают в вакууме и получают 1,23 г (ныход 97Ъ) целевого фенола. Солянакислая соль, перекристаллизонанная из смеси метанол-эфир, 70 плавится при 223-225 С.

Найдено, Ъ: С 76,59; Н 8,80;

N 4 39.

С„Й„ЯО,.

Вычислено,Ъ С 76р64 Н 8g68;

Я (N 4,47.

Пример 19. 2-Циклопропил.

I метил-2, 9А-диметокси-5-пропил-6, 7-бензоморфан.

Раствор 0,600 г (1,87 ммоль) 5ЗО -аллил- -циклопропилметил-2,-9с .-ди метокси-6,7-бензоморфана н 20 мл абсолютного спирта вводят в сосуд для гидрирования, содержащий 0,100 r

10Ъ-ного палладия на угле. Полученную смесь встряхивают при давлении водорода 4,2185 кг/см в течение

2 ч при комнатной температуре . Катализатор удаляют фильтрованием, фильтруют, выпаривают досуха и полу" чают целевое соединение.

® Пример 20. 2-Циклопропилметил-2 -окси-9<Х-метокси-5-пропил1

-6,7-бензоморфан.

По методике примера 2 используя зквимолекулярное количество соедй45 нения, полученного по примеру 19, синтезируют целевой продукт.

Пример 21. 2-Циклопропил-. метил-2,9 -диметокси-5,9o(-диметил-6,7 -бенэоморфан.

5О Раствор 0 005 моль 5,90(-диметил-9p-окси-2-метокси-6,7-бенэоморфана в 25 мл метиленхлорида и 7,5 мл триэтиламина обрабатывают 3 мл циклопропилкарбонилхлорида при пере55 мешинании. Полученную смесь перемешивают н течение 18 ч и затем обрабатывают разбавленным водным раствором карбоната натрия. Слой отделяют и водный слой экстрагируют, метиленхлоридом. Сушка и концентрирование метиленхлоридных экстрактов дают 2-циклопропилкарбонил-5,9Ф-диметил-9р-окси-2 -метокси-6,7-бенэоморфан н виде масла, раствор которого н 25 мл диметилформами65 да добавляют к суспензии 0,015 моль

721002

12 гидрида натрия в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют метилйодид двумя порциями через 1 ч (каждый раз 1 мл) и смесь

-дополнительно перемешивают в течение

16 ч. После удаления растворителя при йониженном давжении остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 2-циклопропилкарбонил-2,9)-диметокси-5; 0А

-диметил-6,7-бензоморфан. Полученное вещество переносят в 30 мл тетрагидрофурана и добавляют к перемешиваемой суспензии 1,0 r литийалюминийгидрида в 20 мл тетрагидрофурана.

После кипячения в течение 18 ч с обратным холодильником смесь осторожно обрабатывают 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия и нагревают до тех пор, пока твердые частицы не станут белыми. Удаление твердых частиц путем фильтрования и концентрирование фильтрат дают целевой продукт, в виде масла который затем превращают в его хлористоводородную соль> т.пл.

226 229оС

Найдено,%: С 68,16; Н 8,85)

N 4,02.

С Н NO НС1

Вычислено,%: С 68,26; Н 8,59; N 3,98.

Пример 22. 2-ЦиклопропилI метил-5, 9Х-диметил-2 -окси-9р -ìåòîê-.

cu-6,7-бензоморфан.

По методике примера 2, применяя эквимолекулярное количество 2-циклопропилметил-2,96-диметокси-5,9А-диметил-6,7-бензоморфана, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 27 0-278 С (с разл. ) .i

Найдено, %:

С 67,32; Н 8,52;

N 4,37

NO HC1

Вычислено,%: С 67,32; Н 8,52;

N 4,37.

Пример 23. 2-Циклобутилметнл-2,9Р-диметокси-5-метил-6,7 -бенэоморфан.

По методике примера 21, заменяя циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством циклобутилкарбонилхлорида и используя 9Р-окси-2 -метоксн-5-метил-6,7-бенэоморфан, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 205209 С.

Найдено, %: С 68,58; Н 8,50;

N 4,07

С Ня NO, НС1

Вычислено,%: С 68,26; Н 8,59;

N 3,98.

Пример 24. 2-Циклобутилметил-2 -окси-9б-метокси-5-метил-6,7-бенэоморфан.

По методике примера 2 используют эквимолекулярное количество 2-циклобутилметил-2,9б-диметокси-5-метил"

-6,7-бенэоморфана и получают указанное соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 214-219"С, Найдено,%: C 67,88; Н 8)41)

М 4,02

С„Н NO HC1

Вычислено,%: С 67,54; Н 8,35;

N 4,15.

Пример 25. ?-Циклопропил g метил-2,9Р-диметокси-5-метил-б,7-бензоморфан.

По методике примера 21 применяют эквимолекулярное количество 9р-окси-2 -метокси-5-метил-б,7-бензоморфана и получают требуемое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл.

217-220 С.

Найдено, %: С 76,53; Н 9,65;

N 3,86

19 27

20 Вычислено,%: С 67,54; Н 8,35;

N 4,15.

Пример 26. 2-Циклопропилметил-2 -окси-9Р-метокси-5-метил-6,7-бенэоморфан.

Я5 По методике примера 2, используя эквимолекулярное количество 2-циклопропилметил-2,9/i-диметокси-5-метил-б,7-бенэоморфана, получают целевое соединение в виде хлористоЭО водородной соли, .т.пл. 245-255 С (с разл.).

Найдено, %: С 67,11; Н 8,28;

N 4,33

С, Н, Ю НС1

Вычислено,%: С 66, 75: Н 8,09;

N 4,33.

Ч р и м е р 27. 2-Циклобутилметил-2,9Р-диметокси-5,9 -диметил-6,7-бенэоморфан.

Заменял в методике примера 21

4О циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством циклобутилкарбонилхлорида получают целевое соединенйе в виде масла, которое используют, как указано в примере 26.

Пример 28. 2-Циклобутилметил-5,9/3-диметил-2 -окси-9Ж-метокси)

-6,7-бензоморфан.

По методике примера 2 берут эквимолекулярное количество 2-циклобутилметил-2,9 -диметокси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана и получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. ) 245ОC (с раэл.) . Найдено, %: С 68,07; Н 8,88;

N 4,02

С)о Н 9 ИО . НС1

Вычислено,%: С 68,26: Н 8,59;

N 3,98.

Пример 29. Разделение 560 -аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9А-метокси-б,7-бензоморфана íà его левовращающие и правовращающие иэомеры.

Раствор 5,3 г (16,9 ммоль) ука65 эанного выше 5-аллил-2-циклопропил721002

13 метил-2 -окси-9и-метокси-6,7-бензоморфана в 150 мл ацетона обрабатыва ют, 2,6 r (17,,0 ммоль) 1-миндальной кислоты. Получают 2,0 г частично разделенного твердого вещества, которое перекристаллизовывают три 5 раза из ацетона с образованием

0,69 г соли, имеющей вращение Jag

+ 3,4; конц.286 мг/100 мл ГН ОН.. Вращение свободного основания ЩИ +61,0 (конц.189 мг/100 мл СН ОН), в то )p время как вращение его хлористоводородной соли (т.пл 222-224 C) focj +

+58,9; конц.229 мг/100 мл СНзОН.

-изомер отделяют, растворяя

5,3 г (16,9 ммоль) указанного выше соединения в 125 мл ацетона и об15 рабатывая раствор 2,6 г (17, 0 ммол ь) d -миндальной кислоты.

Полученные 2,86 r соли перекристаллизовывают из ацетона, измеряют вращение с), которое состав- 20 ляет вЂ” 9,4 (конц.287 мг/100 мл

СН ОН). Вращение о<1 ???????????????????? ?????????????????? ????” 62,0 (????????.266 ????>

СНЗОН), а перекристаллизованной из смеси ацетон-эфир его хлористоводо- 25 родной соли (1,3 г, т.пл. 222-224 С)

59,4 (конц. 281 мг/100 мл СН ОН).

В случае когда 1 или Ю-5-аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9с(-метокси-6,7-бензоморфан гидрируют до Щ

ClвЂ” - или Й вЂ” 2-циклоперопилметил-2-окси-9К-метокси-5-пропил-6,7-бензоморфана, измеренное вращение д -изомера ос, 2.5 составляет +52,8, конц.303 мг/100 мл СНЗОН, т.пл. 35

228-230 С (хлористоводородная соль), о а вращение 0- изомера с<3„5

52,7, конц. 294 мг/100 мл СНзОН, т.пл. 228 С (хлористоводородйая соль) .

II р „м, р 3 0, ), Ал„ил „40

-циклобутилкарбонил-9c(-окси-2 -метокси-6,7-бензоморфан.

Раствор 9,20 r (35,5 ммоль) окси- амина 5,9р-диметил-9o(-окси-2 -метокси-6,7-бензоморфана в виде свободного основания в 400 мл дихлорметана и 15 мл триэтиламина обрабатывают по каплям при 0 С в атмосфере азота о раствором 4,62 r (39,0 ммоль) циклобутилкарбонилхлорида в 100 мл ди- 50 хлорметана. Холодную баню убирают после завершения;прикапывают и. раствор перемешивают при кбмнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакци онную смесь промывают 1 н.соляной 55 кислотой, водой и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя в вакууме дает 11,40 г (выход 94%) оксиамина.

Перекристаллизацией из смеси эфир- 60 петролейный. эфир. (т.кип. 30-60 С) получают аналитический образец, т.пл.116-118 С.

Найдено, %: С 74,08; Н 8,11;

N 4,01

С,„H О,.

Вычислено, Ъ:С. 73,87; H 7,c}7;

N 4,10 б) 5-Аллил-N-циклобутилкарбоксил-2,9Ф-диметокси-6,7-бензоморфан.

5,0 r (14,6 ммоль) оксиамида, полученного на стадии а) добавляют к суспензии 1,02 r (43,9 ммоль) гидрида натрия (55% в масле, промытой бенэолом) в 500 мл диметилформачида.

Смесь нагревают при 50 С в течение

30 мин, затем охлаждают до комнат" ной температуры и обрабатывают 10,4г (73,0 ммоль) метилйодида. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь выливают в - роду и экстра - гируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (МдЯОд ), концентрируют в вакууме и получают 5,0 г (выход

96%) целевого диметоксиамина. в виде вязкого масла. Аналитический образец получают путем йспарительной перегонки при 17 0 С/5х10 мм рт.ст.

Найдено, %: С 74,08; Н 8,39;

N 3,89

С Н ИОз

Вычиспено, Ъ: С l4,33; Н 8,22;

N 3,94 в) 5-Аллил-N-циклобутилметил-!

-2,9К-диметокси-6,7-бензоморфан.

Раствор 4,28 г (12,0 ммоль) диметоксиамина на стадии б) в 50 мл тетрагидрофурана добавляют к раствору 1,38 г (36,0 ммоль) литийалюминийгидрида в 300 мл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, а избыток гидрида разрушают добавлением последовательно 1,38 мл волы, 1,02 мл 20%-ной гидроокиси натрия и, наконец, 4,80 мл воды.

Неорганические соли отфильтровывают промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают досуха. Остаток масла переносят в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой, сушат (MgsO ) выпаривают в вакууме и получают 3,80 r (выход

92,7 Ъ) целевого амина. Щавелевокислая соль плавится при 184-186 С после перекристаллизации из смеси метанолэфир.

Испарительная перегонка свободного основания при 135"С/5 х 10 мм рт.ст. дает аналитический образец.

Найдено, %: С 77,50; Н 9,32;

N 4,08

С„Н„N0>

Вычислено,%: С 77,33; Н 9,15;

N 4 10 г) 5-Аллил-N-циклобутилметил-2-окси-9к-метокси-6,7-бенэоморфан.

Раствор этантиолата натрия получают путем добавления 1,87 мл (25,5 ммоль) этантиола к суспензии

1,07 г (25,5 ммоль) гидрида натрия

721002

С 73,80; Н 8,00

N 4,01

Се «4 Н Оз

65 (55%-ной в минеральном масла, промытой бензолом) в 200 мл диметилформамида. Затем добавляют 1,52 r (4,6 ммоль) диметоксиамина, получен ного rio n.â, и раствор кипятят с обратйым хблодильником в течение

5 ч. Далее реакционную смесь выливают в воду, подкисляют концентрированной соляной кислотой, подщелачивают

"гидроокисью аммония и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO< ) и выпаривают досуха.

Сырой продукт растворяют в ацетоне, обрабатывают 1 экв. щавелевой кислоты и добавляют эфир, пока не произойдет кристаллизация. Получают 1,62 r (выход 83%) .соли щавелевой кислоты, которая Плавится при 193-194оС после перекристаллизации из смеси метанолэфир, Аналитический образец получают испарительной перегонкой свободного 2О основания при 160-165 C/5x10 мм рт.ст.

Найдено, %: С 77,31; Н 9,04;

N 4,18 ,С,, На9 ИО

Вычислено,%: С 77,02; Н 8,93; и 4,28. д) N-Циклобутилметил-2 -окси-9o(-метокси:5-пропил-б,7-бензоморфан.

1 04 (3 18 ммоль) олефина, получен g ного по п.2) растворяют в 200 мл абсолютного спирта и гидрируют в течение 2 ч над 10%-ным РсЗ/C при начальном давлении 3,3046 кг/см . Затем . катализатор. отфильтровывают на ц .вите и фильтрат выпаривают досуха.

Сырой продукт (922 мг; выход 88%) растворяют в ацетоне, обрабатывают

1 экн. щавелевой кислоты к смеси добавляют эфир, пока не начнется кристаллизация. Таким образом получа- ® ют 1,04 г соли, которая плавится при 214-216 С. после перекристалли зации из смеси метанол-эфир.

Аналитический образец получают 45 перегонкой свободного основания при

160"С/5 х 10 мм рт.ст., т.пл. 181185"С.

Найдено, %: С 76,55; Н 9,76;

N 4, 25. .50

Вычислено,%: С 76,55; Н 9,48;

N 4,28.

Пример 31, 2-Циклобутилметил-",9 -диметокси-5-метил-6,7 -бензоморфан гидрохлорид.

Заменяя в методике примера 1 циклопропилкарбонилхлорид экнимолекулярным количеством циклобутилкарбонилхлорида, получают целевое соединение, т.пл. 181-184 С.

Йайдейо, %: С 67,99; Н 8,52

N 3,76

С ОН „NO НС1

Вычислено,%: С 68,26; Н 8,59;

N 3,98.

Пример 3". 2-Циклобутилметип-2 -окси-9сс-метокси-5-метил-б;7-бензоморфан фумарат.

Это соединение получают в виде свободного основания по примеру 2, йспользуя эквимолекулярное коли" честно 2-циклобутилметил-2,9а-диметокси-5-метил-6,7-бензоморфана, Полученное соединение выделяют не в виде хлористоводородной соли, а,s виде фумарата, т.пл. 163,5-165,5ОС.

Найдено, %: С 70,01; Н 8,04;

N 3,62

С Н„НО, - (С,Н„О )

1/2 Н,О

Вычислено,%: С 70,17; Н 8,13;

»- N 3,90.

Пример 33. Общая методика получения солей винной кислоты.

Экннмолекулярное количество и

-«H Е- или ДЕ -»«o кислоты и «ответствующего амина из примера

8 н соотношении 1:1 растворяют н достаточном количестве горячего

1 изопропанола или н-пропанола. После охлаждения с помощью приемов, обеспечивающих крис.аллизацию, получают соль нинной кислоты. Продукт собирают с помощью фильтрования.

Пример 34. (-)-2-циклопропилметил-2 -окси-9<-метокси-5-метил-6,7-бензоморфан С(-тартрат.

По методике примера 32, используя соединение из примера 8-(-) -2-циклопропилметил-2 -окси-9<-метокси-5 -меI тил-б,7-бензоморфан, получают целевой д -тартрат, т.пл.146,5-148,5 С, (с(. ) > -37,5 (с 0,986-95%-ный этанол), Найдено,%: С 64,34;Н 7,5I,N 3,36, Н О 3,25

С рНдБ (С НьОд ° 1/2 HgO

Вычислено,%:С 64,67; Н 7,87;

М 3,77 Н О 2,42.

Пример 35, 5-Аллил-21

-циклопропилкарбонил-9Ф-окси-2

-метокси -9б-метил-6,7- бензоморфан.

Раствор 0,31 r (3,0 ммоль) циклопропилкарбоксилхлорида н 5 мл метиленхлорида добавляют к раствору

0,75 г (2,7 ммоль) 5-аллил-9 -окси-, -2 -метокси-9 -метил-6,7-бензоморфана в 20 мл метиленхлорида и 0,6 мл триэтиламина, охлажденного на ледяной бане. Затем ледяную баню убирают, реакционную сМеcb оставляют при

20 С на 30 мин, после чего твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают разбавленной гидрбокисью аммония, водой, сушат (Na SO<), выпаривают в вакУУме и получают 1,00 r масла, которое перекристаллиэовывают из лигроина (выход 84%).

Найдено, %! (7

721002

Вычислено,Ъ: С 73,87; H 7,97;

N 4,10

Пример 36. 5-Аллил-2-циклопропилкарбонил-2,9<х-диметок- си-98-метил-6,7-бензоморфан. .К суспензии 130 мг (3 ммоль) гид5

Рида натрия (55Ъ-ной в минеральном масле, промытой бензолом) в i0 мл диметилформамида добавляют раствор

341 мг (1 ммоль) 5-аллил-2-циклопропилкарбонил-9o(-окси-2 -метокси-9В-метил-6,7-бензоморфана в10 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при 70 С в течение 0,5 ч затем

Ф охлаждают до -комнатной температуры и обрабатывают 710 мл (5 ммоль) метилйодида в 10 мл диметилформамида.

После перемешивания в течение 3 ч реакционную массу выливают в воду и экстрагируют бензолом. Органические экстракты сушат (MgSOä), выпаривают 3() досуха и получают 350 мг (выход

99%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

Испарительная перегонка при 150155 C/3 х 10 мм рт.ст. дает аналитический образец.

Найдено, Ъ: С 74,14; Н 8,40;

N 3,87

Сга Н ц ИО

Вычислено,Ъ: С 74,33; Н 8,22;

N 3,94.

Пример 37 . 5-Аллил-2-циклопропилметил-2,9o(-диметокси-9р-метил-6,7-бензоморфан.

Раствор 7 11 мг (2 ммоль) 5-аллил-2-циклопропилкарбонил-2,9o(-диметок- си-9(-метил-6,7-бензоморфана в 15 мл тетрагидрофурана добавляют к суспензии 228 мг (6 моль) литийалюминийгидрида в 35 мл тетрагидрофурана.

Смесь кипятят с обратным холодильни-. 0 ком в атмосфере азота в течение

45 мин, затем охлаждают до комнатной температуры, а избыток гидрида разрушают добавлением 0,23 мл воды, 0,17 мл 20Ъ-ной гидроокиси натрия и, 45 наконец, 0,81 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат выпаривают досуха. Остаток переносят в 1 н.соляную кислоту, экстрагируют 5() эфиром, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой,. сушат (NgSO4), выпаривают растворитель и получают 570 мг (выход 83,6Ъ) целевого амина в виде масла. Испарительная перегонка при 145 C/5<îìì рт.ст. дает аналитический образец.

Найдено, Ъ: С 77,19; Н 9,23; рт N 4,06

Вычислено,%: С 77,38; Н 9,15;

Б 4,10

Пример 38. 5-Аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9 -метокси1

-9ф-метил-6, 7-бензоморфан, 65

Раствор зтантиолата натрия полу. чают приливанием 2,2 мл (29 ммоль) этантиола к суспензии 1,27 r (29 ммоль) гидрида натрия (55%-ной в минеральном масле, промытой бенэолом) в

150 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют раствор 1,8 r (5,27 ммоль) амина из примера 36 в 25 мл диметилформамида,и месь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч.

Затем реакционную массу выливают в воду, подкисляют до рН-3 концентрированной соляной кислотой, подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют бензолом.

Экстракты промывают рассолом, сушат (над NgSO@) и выпаривают досуха.

Полученное масло растворяют в эфире, обрабатывают эфирным гидрохлоридом и соль, которая осаждается, перекристаллизовывают, иэ смеси метанолэфир с образованием целевого гидрохлорида.. Выход 1,32 r (70%), т.пл.

248-250 С °

Испарительный перегонкой свободного основания (145-150 C/5 х 10 мм рт.ст.) получают, аналитический образец.

Найдено, Ъ: С 76 76; Н 9 10;

N 4,38

Вычислено,Ъ: С 77,02; Н 8,93;

N 4,28.

Пример 39. 2-Циклопропилметил-2 -окси-9Ф.-метокси-9 -метил1

-5-пропил-6,7-бензоморфан.

Раствор 800 мг (2,38 ммоль) олефина по примеру 37 в 150 мл абсолютного спирта гидрируют в течение

1,5 ч над 250 мг 10Ъ-ного Рд/С при начальном давлении 3,6561 кг/см .

Затем катализатор отфильтровывают, а растворитель выпаривают в вакууме, получая 670 мг (выход 84%) целевого соединения. Насыщенное соединение. очищают перекристаллизацией его хлористоводородной соли из смеси метанол-эфир, т.пл, 238-240 С.

Перегонкой (145 С/2 х 10 мм рт. ст.) свободного основания получают аналитический образец..

Н айде но, Ъ : С 76,36; Н 9,55;

N 4,20

Су Н 1 О 2

Вычислено,Ъ- C 76 55; Н 9 48;

N 4,15.

Пример 40. 5-Аллил-2-циклобутилкарбонил-9 -Окси 2 -метокси-9p-метил-6,7-бензоморфан.

Раствор 720,мг (2,63 ммоль) 9К-окси-2-метокси-5-аллил-.6,7-бензоморфана в 25 мл дихлорметана и 2 мл триэтиламина охлаждают до 0 С и обрабатывают по каплям 343 мг (2,90 ммоль) циклобутилкарбоксихлорида в 10 мл дихлорметана. Затем убирают холодную баню и раствор перемешивают при комнатной температуре

721002

19 в течение 1 ч. Далее реакционную смесь промывают 1 н.НС1, водой, сушат (MgSO ) и выпаривают досуха.

Таким образом, получают 810 мг (выход

86,6%) "целевого амида, который перекристаллиэонынают иэ смеси эфир-петролейный эфир (30-60 C), т.пл.

112-113 С.

Найдено, Ъ: С 74,25; Н 8,47; и З,8З.

С22 Н гз NO 10

Вычислено,%: С 74,33; Н 8,22; . N 3,94.

Пример 41. 5-кэллил-2-циклобутилкарбонил-2 -9с -диметокси-9 -метил-6,7-бензоморфан, 15

К суспензии 262 мг (6 ммоль) гидрида натрия (55%-ной в минеральном масле, промытой бензолом) в 50 мл диметилформамида добавляют 711 мг (2 ммоль) оксиамида, полученного в примере 40, и смесь перемешива- 20 ют при 85 С в течение 30 мин. Затем о реакционную смес."ь охлаждают" до " .--:-.комнатной температуры и обрабатывают 1,42 r (10 ммоль) метилйодида.

После перемешинания.в течение 1 ч Q$ раствор разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO<), а растворитель удаляют н вакууме. Таким образом получают целевой диметокси- Ъ(1 амид в виде вязкого масла с коли- чественным выходом.

Найдено, %: С 74,50; Н 8,87;

N 3,72.

С25 Нз„ыоз

Вычислено,Ъ: С 74,7 6; Н 8,46;

N 3,79.

Пример 42. 5-кэллил-циклобутилметил-2,9o(-диметокси-9(-метил-6,7- ензаморфан.

Раствор 740 мг (2 ммоль) амида, полученного. в примере 41, в 50 мл тетрагидрофурана прйливают к суспенэии 380 мг (10 ммоль) литий- 45 алюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную .смесь кипятят с обратным холодильником в течение

1,5 ч охлаждают и избыток гидрида разрушают добавлением 0,38 мл воды, 5О

0,29 мл 20%-ной гидроокиси натрия и, наконец, 1,33 мл воды. Неорганичес- кие соли отфильтровывают, промывают., тетрагидрофураном и фильтрат выпаривают досуха. Остаточное масло переносят в 1 н.соляную кислоту, экстрагируют,эфиром, подщела