Способ получения дегидропенициллинов

Способ получения дегидропенициллинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ссно» Советских

Социалистических

Реслублик и >721004 Е // . (8!) N. Кл. (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 130278 (2l) 2455688/2578098/

/23-04 . (23) Приоритет230277 32) 230276

С 07 D 499/06//

A 61 К 31/43

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (3)) 20457-A/76 (33) Италия

Олубликовано050380. Бюллетень № г

Дата опубликования описания 08.0380 (оз) УМ 547.789.61 .

° 07(088.8) Иностранцы

Лючиано Ре, Альберто Брандт и Лючиано Вассин яни (Италйя) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма СНАМПРОГЕТТИ С.п.A. (Италия) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕГИДРОПЕНИЦИЛЛИНОВ

Целью изобретения является получение нового класса соединений— дегидропенициллинов .

Эта цель достигается способом получения дегидропенициллинов общей формулы

СНз

X OH (1) И Е где Х х Се, 3 ) C>2 () д, "" o + н., О 3 R подвергают циклизации путем обработки основанием или кислотой при комнатной температуре или путем нагреваИзобретение относится к способу получения дегидроттенициллинов, a именно 5,6-дегидропенициллинов, которые являются новым классом пе- нициллиновых производных, характеризующихся присутствием ненасыщенной связи в структуре В -лактамного к ольца .

Эти соединения являются промежуточными продуктами для приготовле- 10 ния производных пенициллинов и цефалоспоринов, обладающих физиологической активностью, а также сами могут найти применение в качестве биологи- чески активных веществ.

Известен способ получения пенициллинов взаимодействием трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетата с Ф- -амино-В-меркаптоизомасляной кислотой, в образующемся трет-бутил-2-(4-карбокси-5,5-диметилтиазолидинил-2)-а(-фталимидоацетате этерифицируют

4-карбоксильную группу, переводят,. гидрогенолизом фталимидогруппу в . аминогруппу, гидролизуют трет-бутиловую эфирную группу, защищают аминогрупцу и циклизуют продукт, например действием карбодиимида (ll, Способ получения дегидропенициллинов неизвестен. аминогруппа, монозамещенная ацетилом, феноксиацетилом или тритилом; метоксикарбонил, бензилоксикарбонил или калиевая соль карбоновой кислоты, заключающийся в том, что 4-тиооксо-2-азетидинон общей формулы:

721004 нг о-й (y) r %г

ы, 3

Оояооаиие, иислогпа, термооБрооотна

С !! Н!в N O S.

Найдено, Ъ:

С 55,92; Н 4,88;

N 7,52. ния до 90-1000С в присутствии безводного растворителя.

В качестве основания обычно применяют органическое основание, тагде K u R имеют значения, укаэанные выше, R — - алкил, арил или аралкил.

Заместители Х и R в соединениях фОРМУлы IV и V не обязательно должны быть такой же пРироды, что и в соединениях формулы I, поскольку можно известными методами модифицировать такие группы на стадии. образования соединения формулы я или !!( или после циклизации промежуточного соединения в,соединение формулы I.

Соединение формулы )(или V можно испольэовать как в цис-, так и в транс- форме по отношению к заместителям у С и С„ лактамного кольца. з

Полученные по указанной схеме "О соединения формулы I обладают оптической хиральной активностью и могут быть разделены на энантиомеры.

Соединения формулы !(и !и являются новыми продуктами. Соединения формулы 45 (V u V известны.

Процесс осуществляют следующим образом..

Соединение формулы !1 или IH, которое получают r. высоким выходом по укаэанной схеме, обрабатывают в безводном инертном растворителе, таком как галоидалифатический или ароматический растворитель, количеством, которое может быть таяже каталитическим, когда соединение формулы !! или Я является нейтральной .молекулой, ""бфгайического основания, предпочтительнб тфиэтиламина, при комнатной температуре.

Пиклизацию можно проводить также 60 в инертном безводном растворителе, таком, как алифатический или ароматический растворитель, в присутствии кислоты, предпочтительно силикагеля, или при нагревании до 90-100 С. 65 кое ° как триэтиламин, а в качестве кислоты — силикагель, Процесс протекает по схеме: Нг

+ СН3 С0

g 3 ())И! (1 )

Пример 1. Получение метил-6-феноксиацетамидодегидропеницилланата, К 0,645 r (1,78 ммоль) (1 †(1-метоксикарбонил-2-метил)-пропенил)—

-3-феноксиацетамида -4-тиооксо-2-азетидинона, растворенного в 30 мл хлористого метилена, добавпяют

0,08 мл триэтиламина, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота до полного исчезновения в ИК-спектре полосы 18 20 см (око— 1 ло 4 ч ), сушат в вакууме, хроматографируют на колонке (2 х 20 см) с силикагелем, элюируя смесью бензол — этилацетат (4: 1) . Выделяют

0,460 г (71%) аморфного белого твердого вещества, чистого по данным

ТСХ, т.пл. 138-139ОC (эфир — петролейный эфир), УФ-спектр (этанол), Л макс (о Е), ммк: 220 (3,88), 245 (3,87), 328 (4,41) .

ИК-спектр, с!.! : 3300 (NH), 3060 и 3020 (фейил), 1742 (CO сложного эфира), 1720 (СО (3 -лактама), 1630 (СО феноксиацетамида), 1595 и

1585 (плечо, фенил), 1565 (NH), 1493 (фенил) .

ЯЙР-спектр, d : 1, 47 (3H, S) и

73 (ЗН Sp (СНз)г С), 3,80 (ЗН S

СООСН ), 4,52 (1.Н, Б, 3-4), 4,80 (2Н, S, ОСН СО), 6,80, 7,50 (5Н, ароматйка), 7,85 (1Н, S, широкая полоса, NH).

Mace спектр, m/е: 362, 269, 209, 199, 167, 139, 94, 66.

Вычислено, %: С 56, 34; Н 5, 01;

N 7,73.

721004

Пример б. Получение метил-б-ацетамидодегидропеницилланата.

Аналогично примеру 1 обрабатывают триэтиламином 1-(1-метоксикарбо3Q нил-2-метил)-пропенил)-3-ацетамидо-4-тиооксо-2-ацетидинон, Продукт очищают, как в примере 1, но элюируя смесью эфир — этилацетат (2:1), и выделяют с выходом 50.5Ъ. Во втором случае очищают методом ТСХ на сили- "

I кагеле, элюируя смесью эфир — этилацетат (3:1) и экстрагируя силикагель хлороформом. Выход 24Ъ. Продукт получают в виде стеклянистого тверЗо дого вещества, в обоих случаях чистоо го по данным ТСХ, т.пл.. 98-100 С (эфир — петролейный эфир) .

ИК-спектр, 1 щ,см . 3300 (NH) 1740 (CO сложного эфира), 1715 (CO Р-лактама), 1630 (CÎ ацетамида), 1570 (NH) .

ЯМР-спектр, d : 1,47 (ÇH,S) и

1,75 (ÇH, S (СН ) C)Ä 2,20 (ЗН, S СН СО), 3,80 (ÇH, S COOCH ), 4,48 (1Н, S, 3-4), 7,60 (1H, S 4O C0OCH3), 7,60 (1Н, S, широкая полоса, NH) .

Масс-спектр, m/е: 270, 238, 211, 199, 167, 139, 98, 39.

Вычислено,Ъ: С 48,88; Н 5,22;

45 N 10,36, С«Н4 04S.

Найдено, Ъ: С 48,55; Н 5,48;

N 9,88.

Пример 7. Как в примере 1, используя 1-((1-метоксикарбонил-2-метил) -2-пропенил) -3-ацетамидо-4-тиооксо-2-азетидинон„ получают с выходом 32Ъ аморфное твердое вещество. После ТСХ, проведенной ана55 логично примеру 6, получают вещество, идентичное веществу, полученному в примере б.

Пример 8. Получение 2-феноксиацетамидодегидропеницилланата калия.

Раствор 0,438 г (1 ммоль) соединения формулы 11 (Х-C

R — СООСН C Н ) в 20 мл смеси этанолэтилацетат (4:1) гидрируют в присутствии 0,430 r 10Ъ-ного пал65 ладия на активированном угле при

Пример 2. К раствору

0,100 r (0,28 ммоль) соединения формулы П (R-COOCH, Х С Н ОСН CONH) в 10, мл хлороформа добавляют 5 r силикагеля, перемещивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и промывают силикагель хлороформом, В ИК-спектре фильтрата, упаренного досуха в вакууме, отсутствует полоса 1820 см . После ТСХ на силикагеле в системе бензол-этилацетат (7:3). и экстрагирования хлороформом получают 0,038 r (38Ъ) вещества

Ф рмУлы I (R-COOCHэ,Х-С Н-ОСН СОЫН), идентичного веществу, полученному в примере 1.

Пример 3. Раствор 0,100 г (0,28 ммоль) соединения формулы П (R COOCH, Х С H О СН CONH) в 10 мл тетрахлорэтилена перемешивают 10 ч при 90-100 С.

В ИК-спектре охлажденного раствора отсутствует полоса 1820 см

Сушат в вакууме, остаток очищают тем же методом, что и в примере 2, и получают 0,036 r (36Ъ) вещества, идентичного веществу, полученному в примере 1.

Пример 4. Получение бензил-б-феноксиацетамидодегидропеницилланата.

Аналогично примеру 1 обрабатывают триэтиламином (1-(1-бензилоксикарбонил-2-метил)-пропенил)-3 -феноксиацет-. амидо-4-тиооксо-2-аэетидинон и получают с выходом 72,5Ъ белое аморфное вещество, чистое по данным ТСХ, т.пл. 129-131"C (эфир — петролейный эфир) .

ИК-спектр, 0„„см, 3300 (NH), 3040 и 3020 /фенйл/, 1.745 (CO сложного эфира), 1720 (CO p -лактама), 1630 (СО феноксиацетамида), 1600 и

1590 (плечо, фенил), 1565 (NH), 1495 (фенил) .

HMP-спектр,(У: 1,35 (ЗН,S) и 1,63 ((ЗН, S (СНз) С) 4,50 (Н, 5, 3-4), 4,80 (2Н, 5,0СН СО), 5,18 (2Н, 5,СООСН ), 6,70-7,50 (10Н, m, ароматика), 7,85 (1Н, S,,широкая полоса,NH).

Mare-спектР, m/е: 439, 438, 345, 303, 209, 94, 91, 66.

Вычислено,Ъ: С 63,00; Н 5,05;

N 6,39.

С Н 2 И„О БНайдейо,Ъ: С 62,58; Н 5,06;

N 6,17.

Пример 5. Получение метил-б-трифенилметиламинодегидропеницилланата, Как в примере 1, (1-(1-метоксикарбонил-2-метил)-пропенил)-3-трифенилметиламино-4-тиооксо-2-азетидинон обрабатыдают триэтиламином около

24 ч, полученный продукт очищают на нейтральной окиси алюминия, элюируя бенэолом. Продукт, полученный с выходом 23Ъ в виде пены, чистый по данным ТСХ, яв.пяется мало стабильным.

ИК-спектр, )„„,си : 3320(БН), 3060 и 3020 (феййл), 1750 (СО сложного эфира), 1730 (СΠ—,лактама), 1595, 1580 (плечо), 1490 (фенил) .

ЯМР-спектр,б : 1,35 (ÇH, S) и

1,72 (ЗН,S, (СН ) С), 3,20 (1Н, S широкая полоса, NH), 3,80 (ÇH, S, COOCH ), 4,58 (1Н,S 3-4), 7,107,68 (15H, пт, ароматика) °

Вычислено,Ъ: С 71,47; Н 5,57;

N 5,95

С в Н N O3S

Найдено,Ъ: С 71,01; Н 5,55;

N 5,75.

721004

Составитель Я.Ланкау

Редактор Т.Шарганова Техред И.Кузьма

Корректор М.Нигула

Подписное

Заказ 10253/51 Тираж 495

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП Патент, г.Ужгород, ул.Проектная,4 атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют 0,430 г снежего катализатора и гидрируют еще 40 мин. Катализатор отфильтровывают, фильтрат сразу же подщелачивают до рН- 7,88,0 с помощью 5%-ного водного раствора бикарбоната калия при охлаждении на ледяной бане. Смесь упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре, твердый остаток обрабатывают этилацетатом, фильтруют, добавляют эфир и получают 0,330 r (85%) продукта.

ИК-спектр - (KBr), 3400 (широкая полоса, Й,О), 3320 (плечо, NH), 3060 и 3040 (плечо, фенил), 1703 (СО р -лактама), 1620 (CO феноксиацетамида), 1602 (широкая полоса, СО карбоксилата), 1590 (плечо, фенил), 1555 (NH), 1493 (фенил).

ЯИР-спектр (СД ОД), d г 1,51 (ЗН, S) и 1,76 13Н, S, (CH ) С), 4,38 (1Н, S 3-4), 4,86 (2Й,S

ОСН СО), 6,85-7,40 (5Н, m, ароматика) .

Полученное соединение проявляет слабую антибактериальную активность по отношению к B.subtilis u Staph.

aureus in vitro (диффузионный тест с агаровой пластинкой).

Формула изобретения . 1. Способ получения дегидропенм циллинов обшей формулы — (ск, О где Х - аминогруппа, монозамещенная ацетилом, феноксиацетилом или тритилом;

R — метоксикарбонил, бензилоксикарбонил или калиеная соль карбононой кислоты, отличающийся тем, что 4-тиооксо-2-азетидинон общей формулы

В 1н

15 (О 3 И СН НЗ подвергают циклизации путем обработки

2О основанием или кислотой при комнатной температуре или путем нагренания до

90-100 С н присутствии безводного растворителя.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю25 шийся тем, что н качестве основания применяют органическое основание, такое как триэтиламин, а в качестве кислоты — силикагель.

Источники информации, принятые но внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3159617, кл.260239.1, опублик.1964.