Способ получения производных 2-гидразонопропионовой кислоты или их солей

Способ получения производных 2-гидразонопропионовой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(щ725555

Союз Советсини

Социэпнстичеекй м

Ржпубпик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

КflAT.ЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 240878(21) 2652698/23-04 (23) Приорйтет — (32) 01. 09. 77 (ЬЦ И. Кл.

С 07 С 109/1 4ф

A 61 К 31/15

Государствеииьй комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (31) Р 27 39 380.2(33) ФРГ

Опубликовано 30р380. Бюллетень ¹ 12 .(1ата опубликовании описания 300380 (53) УДК 547.288. .3.07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Райнер Хаэкель, Михаэль Оэллерих, Рут Хеердт, Манфред Хюбнер и Феликс Хельмут Шмидт (ФРГ) Pl) Заявитель

Иностранная фирма Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЬЙ 2-ГИДРАЗОНОПРОПИОНОВОИ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

-енз

3-Х-МК-М = < . СОВ, 1

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-гидраэовопропионовой кислоты или их солей, которые обладают биологичЕской активностью и могут поэтому найти б применение в медицине.

Описаны способы получения гидразонов, например, взаимодействием кетонов с гидразином нли его солью. Процесс протекает при комнатной темпера- @ туре или небольшом нагреваниии (ll.

Целью изобретения является разработка способа получения новых про-: изводных 2-гидраэонопронионовой кислоты или их солей, обладакщии видокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается способом, который основан на известной реакции.

Согласно изобретению описывается способ получения новых производных

2-гидразонопропионовой кислоты общей

Формулы 1 где R — неразветвленная или разветвленная, насыщенная или нена-. сыщеыная алкилгруппа с 1-18 атомами, или неразветвленная или разветвленная, насыщенная или ненасьа енная циклоалкилгруппа с 5-7 атомами углеродау

X — простая связь или нераэветвленная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкилгруппа с 1-4 атомами .углерода, причем, если Х— простая связье то R — не может означать циклогексилгруппу;

R окси-, низшая алкокси- или аминогруппа, или их солей, заключандцийся в том что гйдразин общей формулы II

R-X-НН-НН II где В и Х имеют вышеуказанные значения, или его соль,.подвергают взаимодействию с производным пропионовой кислоты формулы III

"3- (Х 3) +R<

III где R имеет вышеуказанные значения, Н и R — галоген, алкоксигруппа или вместе означают .кисло Ъод, в полярном растворителе.

725555

Предпочтительно в качестве растворителя используют воду, низший спирт или уксусную кислоту. Процесс протекает при комнатной температуре или небольшом нагревании. Э соответствующих случаях процесс проводят в присутствии ацетата натрия.

Целевой продукт выделяют в своб<щном виде или переводят в соли, используя для этого свободные основания,. карбонаты или алкоголяты.

Пример 1. 2-(2-Циклогексил-, этилгидраэ оно) -пропионов а я кислота .

2,7 r (2-циклогексилэтил) -гидраэинсульфата (т . нл. 185-1 87 С с разложением) растворяют в 50 мл воды и при пвремешивании при комнатной температуре добавляют к раствору 1,1 r пировиноградной кислоты и 3,0 г ацетата натрия (тригидрата) в 10 мл воды.

При этом сначала выпадает масло, которое вскоре закристаллизовывается.

Вещество отсасывают на фильтре, растворяют в воде при добавлении 6 мл

2 н. гидроокиси натрия и медленно нодкисляют 2 н. соляной кислотой.

Выпадающая вначале первая порция содержит примеси, поэтому ее отсасывают на фильтре и выбрасывают. Основная масса продукта, выпадающая при дальнейшем подкислении, не содержит примесей и высушивается в эксикаторе над хлористым кальцием. Выход 1,6 r (67% от теоретического);т.пл. 47 С.

Аналогично получают при взаимодействии пировиноградной кислоты с: изобутилгидразинсульфатом; (т.пл. 127 С с разложением); 2-(иэо- бутилгидразоно)-пропионовую кислоту; т. пл. 88ОС (перекристаллизовывают из изооктана); метиллаллилгидразиноксалатом (т.пл. 160-161 С с разложением) у 2-(метилаллилгидразоно) -пропионовую кислоту; т. пл. 68-69 С (перекристаллизовывают из смеси иэооктантолуол) пропилгидразиноксалатом 2-(пропилгидразоно)-пропионовую кислоту1 т.пл. 56-58 С (перекристаллизовывают из смеси лигроинтолуол); изопентилгидразингидрохлоридом (т.пл. 128-130 С с разложением) 2†(изопентилгидразоно)-пройионовую кислоту; т.пл. 48-50 С (перекристаллизовывают из изоактана); октилгидразингидрохлоридом 2†(октилгидразоно)-пропионовую кислоту1 т.пл. 37-38 С; циклогексилметилгидраэингидрохлоридом 2-(циклогексилметилгидразоно)о-пропионовую кислоту) т.пл. 81-82 С (перекристаллизовывают иэ смеси изооктантолуол) 1 изопропилгидраэингидрохлоридом

2-(изопропилгидразоно)-пропионовую кислоту; т.пл. 83-84 С (перекристаллизовывают из лигроина); аллилгидразингидрохлоридом 2-(аллилгидразоно) -пропионовую кисло60

65 (т.пл. 115 С с разложением); 2- (нонилгидразоно) -пропионов ую кислоту; т.пл. 46-47 С (перекристаллнзовывают из изооктана); (3-циклогексилпропил) †гидразингидрохлоридом (т.пл. 220-225 C) 2ту; т.пл. 47-48 С (перекристаллиэовывают из хлористого метилена) бутилгидраэинсульфатом 2-(бутилгидразоно)-пропионовую кислоту; т.пл. 56-57 С (перекристаллизовывают иэ циклогексана) 1 втор-бутилгидраэинсульфатом 2- {втор-бутилгидраэоно)-пропионовую кислоту1 т.пл. 67-68 C (переосаждают в системе сода — соляная кислота) трет-бутилгидразингидрохлоридом о 2-(трет-бутилгидразоно) -пропионовую

Кислоту1 т.пл. 99-100 С (перекристаллизовывают иэ смеси иэопропанол— вода); гексилгидраэингидрохлоридом 2-!

5 -{гексилгйдразоно)-пропионовую кислоту) т.пл. 44 С (переосаждают в сисо теме сода — соляная кислота);

4-метилпентилгидраэин гидрохлоридом (сырой продукт) 2-(4-метилпентилгидразоно) -пропионовую кислоту масло;

2-этилбутилгидраэингидрохлоридом (т.пл. 118-125 C, СЪ Рой пРодУкт) 2-(2-этилбутилгидраэоно)-пропионовую кислоту; т.пл. 83-86 С .(перекристаллизовывают из- смеси изопропанол— вода);

5-гекс енилгидраэингидрохлоридом (т.пл. 130-135 С, сырой продукт) . 2- (5-гексенилгидразоно) -пропионовую кислоту, масло; гептилгидраэингидрохлоридом 2-(гептилгидраэоно)-пропионовую кислотуу т.пл. 48-49 С (перекрнсталлизовывают иэ лигроина);

35 циклопентилгидразином 2- (циклопентилгидразоно) -пропионовую кислоту1 т. пл. 87-88ОC (перек ристалли зовыв ают из смеси иэооктан- толуол); ,(2-циклопентилэтил)-гидраэингидрохлоридом (т.пл. 160 С, сырой продукт)

40 2-(2-циклопентилэтилгидразоно)-пропионовую кислоту; т.пл. 64-65 С (перекристаллизовывают из смеси лигроин — эфир);

2- (3-циклогексен-1-ил) -этилгидразингидрохлоридом (т.пл. 98-138 С, сырой продукт) 2-(2-(3-циклогексен-1-ил)-этилгидразоно)-пропионовую кислоту1 т.пл. 67-68 С (перекристаллизовывают из смеси изопропанол — вода;

2-циклогектилэтилгидраэингидрохлоридом (т.пл. 132-145 С> сырой продукт) 2-(2-циклогептилэтилгидразоно)—

-пропионовую кислоту, т.пл. 59-61 С (перекристаллизовывают иэ циклогексана1 децилгидразингидрохлоридом (т.пл. 94 С с разложением) 2-(децилгидразоно)-пропионовую кислоту; т.пл. 8-49 С (перекристаллизовывают из изооктана); нонилгидразингидрохлоридом

725555 — (3-цикл огек с илпропил гидр аз оно) -пропионовую кислоту, масло, Пример 2. 2-(Пентилгидразоно) -пропионат натрия.

2, 3 г пентилгидразингидрохлорида растворяют в 10 мл воды и смешивают с раствором 1,5 мл пировиноградной кислоты н 2,2 г ацетата натрия в

5 мл воды. При этом образуется масло.

Смесь перемешивают примерно в течение 1 ч, масло экстрагируют хлористым метиленом, раствор промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают хлористый метилен. Иаслообразный остаток растворяют в 8 мл этанола и добавляют при перемешива-. нии 3 мл 30%-ного раствора метилата натрия. 2-(Пентилгидразоно) — пропиОнат натрия выпадает в осадок, его отфильтровывают, отсасывают на фильтре и промывают сначала небольшим количеством этанола,а затем эфиром. Выход 1,9 r (59 от теоретического); т.пл. 225-228оС с разложением.

Аналогичным образом получают при взаимодействии пировиноградной кислоты; . с 2-циклогексилэтилгидразинсульфатом и последукж1им получением натриевой соли 2-(2-циклогексилэтилгидразоно)-пропионат натрия; т. пл. 230233 С с разложением; с 3-циклогексилпропилгидразингидрохлоридом (т .пл. 220-225 С) с последующим получением натриевой соли

2-(3-циклогексилпропилгидразоно) -пропионат натрияр т.пл. 224-226 С с разложением.

Пример 3. АналогнчнО тому, как описано в примере 1, получают при взаимодействии пировиноградной кислоты .с 9-деценилгидразингидрохлорид (сырой продукт) 2-(9-деценилгидразоно)-пропионовую KHcJloTy; т.пл. 39—

41 С (перекристаллизовывают из гексана); с 2-гексенилгидразиноксалатом (т.пл. 166-167 С) 2-(2-гексенилгидразоно)-пропионовую кислоту, масло; с метилгидразинсульфатом 2-(метилгидразоно)-пропионовую кислоту1 т.пл. 89-91 С (перекристаллизовывают из смеси изопропанол — изооктан); с 5-метилгексилгидразингидрохлоридом (т.пл. 184-188ОС, сырой продукт) 2-(5-метилгексилгидразоно)-пропионовую кислоту, масло.

Пример 4, Амид 2-(децилгидразоно)-пропноновой кислоты.

6,5 г децилгндразиндигидрохлорида растворяют в 30 мл воды и добавляют к раствору 2,3 г амида пировиноградной кислоты в 40 мл вЬды. После добавления разбавленного раствора гидрата окиси натрия рН раствора устанавливают равным около 3 и выдерживают раствор в холодильнике в тече,ние 16 ч. При этом целевой продукт выкристаллизовывается, его отфильтровывают, отсасывают на фильтре и перекристаллизовынают иэ изооктана.

Выход 3,3 г (61,6% от теоретического); т.пл. 64 С с разложением.

Пример 5. Этиловый эфир 2. - (гептилгидразоно) -пропионовой кислоты.

4,0 r гептилгидразиндигидрохлорида растворяют в 40 мл этанола и добавляют 2,3 г этилового эфира пировиноградной кислоты. Раств ор выдерживают в течение 20 минут при комнатной температуре, затем к нему добавляют

160 мл воды, и выпавшее масло экстраги5 руют эфиром. Эфирный раствор много- . кратно промывают сначала 2 н. раствором карбоната натрия и затем водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Оставшийся после этого эфир не

20 кристаллизуется. Выход 3,7/r (82,4% от теоретического) .

Аналогичным образом получают из нонилгидразиндигидрохлорида и мети-, лового эфира пировиноградной кислоты: метиловый эфир 2-(нонилгидразоно)-пропионовой кислоты в виде масла.

Hp и м е р 6. Аналогично тсму, как описано в примере 1, получают при взаимодействии пировиноградной кисло30 с 4-гексенилгидразингидрохлоридом, свободное основание; т.кип. 82-89 С (14 ма рт.ст.. соль с НСГ гидроскопичнау 2-(4-гексенилгидразоно)-пропиоиовую кислоту; масло.

Соединение содержит 0,6 моль воды; с октадецилгидразиндигидрохлори- дом; т.пл. 264 С с разложением, агломерация с 88 С, 2-(октадецилгидраэоно)-пропионовую кислоту; т.пл, 80 С

l.

40 (перекристаллизовывают из изооктана) у ! с 3-бутенилгидразингидрохлоридом (сырой продукт) 2-(3-бутенилгидразоно)-пропиойовую кислоту» масло; с 3 3-диметилбутилгидразингидроУ о

45 хлоридом (т.пл. 213-214 С) 2- (3,3-диметилбутилгидразоно) -пропионов ую кислоту1 т.пл. 95 С (перекристаллизовывают из изооктана); с 3-метилоктилгидразиноксалатом (т.пл. 190 С с разложением) 2-(3метилоктилгидразоно)-пропионовую кислоту в Виде масла} с 3-циклогексил-2 -пропенилгидразингидрохлоридом (т.пл, 165 С с разложением) 2-(3-циклогексил-2-пропенил55 гидразоно) -пропионовую кислоту в виде масла; с додецилгидразиндигидрохлоридом (т.пл. 210 С с разложением) после спекания начиная с 80 С) 2-(додецилф0 гидразрно)-пропионовую кислоту} т. пл. 60-61 С (перекристаллизовывают из,изооктана); с 4-метилгексилгидразиндигидрохлоридом (гигроскопичен; свободное основание; т. кип, 86-88 С

725555

Составитель Т. BJIBcoBB Редактор Л. Герасимова Техред Н.Ковалева - Корректор В. Бутяга

Тираж 495 Подпис ное

ЦНИИПИ Государственного. комитета СССР по делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Заказ 2134/60

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,, 4 (13 мм рт.ст.) 2- (4-метилгексилгидпазоно) -пропионовую кислоту в виде масла с 1-метилгексилгидразиноксалатом (т, пл, 95 С) 2- (1метилгексйлгидраэоно)-йропионовую кислоту s виде масла с 2-этилгексилгидразиной свободное основаниеу т. кип. 56-60 С (0,1 мм рт.ст.) 2-(2-зтилгексилгидразоно)-лролионовую кислоту в виде масла с 3--гекс@йилгидраэингидрохлоридом (т.пл. 166-167 С) 2- (3-гексенилгидразоно) -пропионовую кислоту s виде масла с 3-циклопентилпропилгидразингидрохлорндом (т.пл. 197-202 С) 2-(3-циклопентилпропилгидраэоно)-рропионовую кислотg/I масло е . П р н м е.р 7. Аналогично тому,: как описано в примере 2, получают при .взаимодействии пировиноградной кислоты: .. с 3-циклогексил-2-метил-2-пропенилгидразингидрохлоридом (масло) с

" пбслецующии получением натриевой соли 2- (3-циклогексил-2-метил-2-пропенилгидраз оно) -пропионат натрия т. пл. 266-268 С с разложением (пе-рекристаллизовывают из этанола). "

Формула изобретения

1. Способ получения производных

2-гидразонопропионовой кислоты общей формулы

СН з

R-Х-ИЯ-N- С

У сов где и - неразветвленная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкилгруппа с

1-18 атомами углерода нли нераэветвленная, насыщенная или ненасыщенная циклоалкилгруппа с 5-7 атомами углерода;

Х вЂ” простая связь или неразветвленная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкилгруппа с 1-4 атомами углерода, причем, если Х » простая связь, то R — не может означать циклогексилгруппу

И вЂ” окси-, низшая алкокси- или амииогруппа, .

35: или их солей, о т л и ч а ю.щ и йс я тем, что гидразин общей формулы

R-Х- МН-МН

2 где R u X имеют вйшеуказанные значениями

2() или его соль подвергают взаимодействию с производным пропионовой кислоты формулы

Снз С(R2R ) СОВ4 где Н, имеет вышеуказанные эначе 25 ни я Р

R и R — галоген, алкоксигруппа или вместе означают кислород в полярном растворителе с последующим выдеЛЕНИЕМ целевого прОдукта в свободном

QQ виде или в виде соли.

2.. Способ йо и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют воду или низший спирт, или уксусную кислоту.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, Химия, N. 1968, с. 474.