Способ получения арилтрифторэтиламинов или их солей, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров

Способ получения арилтрифторэтиламинов или их солей, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

г

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< >725561

СЕЮЗ СОВЕтСИИИ

Сециавистичасиих

Р®СПУбЛИИ

Ьп)(61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл.

С 07 D 417/) 2

C 07 D 413 12/l

А 61 К 3)/33

f22) Заявлено 240577 (21) 2481553/23-04 (23) Приоритет - (32) 24.05.76 (31) 76 15601 (83) Франция

Опубликовано 300380.Бюллетень №1?

Дата опубликования описания 3003;80 государственный комитет \ СССР ио лелам изобретении. и открытий (53) УДК 547.7.07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Шарль Мален, Пьер Роже и Мишель Лоби (Фран ци я ) г г

Иностранная фирма Сьянс Юньон э Ко, Сосьете, Франсэз де Решерш Медикаль (Ф ранци я) P1) Заявитель (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Я АРИЛТРИФТОРЭТИЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ СМЕСЕЙ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

СН>НВ з (сР21 и СРЗ

CH (CF3)и CF3 1

М- Ъз зе !

° ггггг) т

Изобретение относится к способу получения новых производных арилтрифторэтнламинов,. которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений. 5

Известно взаймодействие изоцианатов с аминами (1) .

Бель изобретения - разработка способа получения новых арилтр:1фторзтиламинов, основанного на известном методе, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения арилтрифторэтиламинов обо1ей формулы 15

ГДЕ И «обозначает атом водорода, низший алкокси радикал, атом галогена или низший алКил;

R — атом водорода, атом галоге-, на или трифторметил;

R3 — атом водорода или метил;

A †. атом кислорода;

 — -СН=СН-, атомы кислорода, серы или группу N -Н,.

R — атом водорода или низший

5 алкил;

m и и равны нулю или 1, или их солей, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров, заключающийс я в том, что

Д-арил- (трифторэтил) -амин общей формулы II в которой значение заместителей В, R<, R2,,R> и и имеют вышеуказанные значейия, вводят во взаимодействие с изоцианатом Ю-галогеналкила с об- щей формулой III

A С N (СН ) СН2)laC и в которой Нае -атом хлора, брома или иода;

A — атом кислорода;

m — целое число, равно

1 или 2, .725561 в инертном органическом растворителе при температуре 0-10 С, затем полуЧенную Qu-галогеналкил мочевину общей формулы IV

3 g

y - -сн- (cd )p-Cry

1

>- б-1Н Ф, „-m,Нй !

ВзА . Щ

Й которой заместители А, В, R, R

R>, Ha6, и и m имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации rrprr нагревании при температуре 50-150 С, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде их солей, или их оптических иэомеров, или смесей их оптических изомйров.

Конденсацию амина общей формулы II с изоцианатом общей формулы III ггроводят в инертном растворителе, таком 20 как циклический или линейный эфир.

Циклизацию <е-галогенaлкилмочeвины общей формулы ХЧ проводят предпочтительно в водной реде и в присутствии или без экцептора протонов, например карбоната щелочного металла или триалкилаМина.

Целевые йродукты выделяют в свободном виде или в виде их солей с кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная или азотная, муравьиная, уксусная, н-дипропилуксусная, винная, лимонная, малеиновая, итаконовая, бензойная, тиазол-5-карбоновая, никотиновая, глюкоз-1-фосфорная, метансульфоновая, этансульфоновая, иэотионовая или бензалсульфоновая кислоты.

П р и м e p 1. dP-2-(o=-(Трифторметилбензиламино))-оксаэолин.

Стадия А, Раствор 7,4 г dC-(d.- 4О

-фенилтрифтор-..;тил)-амина в 40 мл эфира охлаждают до 0-5 С и прибавляют раствор 4,3 г изоцианата ф-хлорэтила в 25 мл эфира в течение ЗЬ мин. Реакционную массу перемешивают в течение

24 ч при комнатной температуре. 3атем осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают. Выход 7,9 г N-(K—

-фенилтрифторэтил)-N -p-хлорэтилмочевины (67%); т.пл. 127-132 С.

Стадия В. 7,6 г N-(д=фенилтрифторэтил)--,N-(p-хлорэтил)-мочевины, полученные на стадии А, суспендируют в

60 мл воды и добавляют 4,3 мл триэтиламина. Смесь нагревают до кипения, выдерживают при этой температуре и при раэмешлвании в течение 30 мин охлаждают до комнатной температуры.

Выпавший осадок фильтруют, промывают до получения нейтральных промывных вод и высушивают в вакууме. Выход Щ

6,3 г 2-(d= (трифторметилбензиламино) )-оксазолина (95%) . Для анализа продукт перекристаллизовывают из изо- пропанала; т.пл. 162-168ос (после сублимации). 45

Найдено,3: С 53,98; Н 4,55;

И 11,34.

С„„Нлл Р Ы 0 (244,22).

Вйчйслено, Ж: С 54, 10; Н 4,54>

И 11, 47.

Пример 2. (с(;(Трифторметил)-(3-трифторметилбенэиламино)) -оксазолин.

Стадия А. (3-Трифторметилфенил)—

-трифторметилкетоксим. В 250 мл смеси пиридина и этанола растворяют

7,8 r хлоргидрата гидроксиламина и

7 г (м-трифторметилфенил)-трнфторметилкетона. Реакционную массу кипятят в течение 16 ч, затем охлаждают и разбавляют в 100 мл воды. Осаждающийся оксим фильтруют, отжимают, промывают водой несколько раз и высушивают в вакууме, Выход 42%; т.пл. 6365 С.

Стадия В. dC-с - (3-трифторметилфенил) — (трифторэтил) -амин. 2, 5 г (3-трифторметилфенил) -трнфторметилкетоксим, полученные на стадии А, суспендируют в 40 мл изопропилового эфира, добавляют 4 г алюмогидрида. лития, затем выдерживают смесь при кипении в течение 3 ч. После охлаждения реакционной массы добавляют водный раствор винной кислоты, подщела-чивают едким натром и отделяют эфирную фазу декантацией. Водную фазу вновь экстрагируют изопропиловым эфиром, экстрак-.ы соединяют, промывают водой, высушивают и растворитель отгоняют.

Иаслянистый остаток очищается фракционной перегонкой. Продукт перегоняют при 82-83 С (15 мм рт.ст.);

n — 1,4250.

Стадия Д. dP-2-(с(-ТрифторметилвЂ(3-трифторметилбензиламино)) -оксазолин. Аналогично описанному в примере 1, стадия В, иэ dC-N-(d-(3-трифторметилфенил) -трифторэтил) -N -(P-хлорэтил)-мочевины получают названный продукт; т.пл. 129-132 С.

Найдено,%: С 46,45; H 3,48;

N 8,85.

С„, Н„, Р NzO

Вычислено,W: С 46,16; Н 3,23;

N 8,96, Пример 3. И-2-((-Трифторметилбензиламино)-4,5,6-тетрагидро-1,3-оксазин.

Стадия A. N-(с -Фенил-(трифтор/ этил) ) -N - (=хлорпропил) -мочевина.

Аналогично описанному в примере 1, стадия A иэ Ю -< -фенил- (трифторэтил)—

-амина и изоцианата- g-хлорпропила получают с количественным выходом названное .соединение, Стадия С. N-fpC-(3-ТрифторметилфеI нил)-трифторэтил)-N †(p-хлорэтил)—

-мочевина, Аналогично описанному в примере 1 стадия А, получают названное соединение с количественным ныход м; т.пл. 124-128 С.

725561

Стадия В. d8 -2- (,(.- Трифторметилбензиламино) -4, 5, б-тетрагидро-l, 3-окс аэин. АналогичнО описанному в примере 1 получают целевой продукт. Выход 30%; т.пл. 113-115 C (иэ иэопропилового эфира).

Найдено,%: С 55,32; Н 5,29;»

М 10,65.

С, Н,, ГэН О.

Вычислено,%г С 55,811 Н 5,01у

N 10,85.

П р и м .е р 4. М-2-(сЬТрифторметил-(4-метоксибенэиламино))-оксаэолин. Аналогично описанному в приме- ..ре 2 иэ (4-метоксифенил) -трифторметилкетона получают следующие соединения: а) (4-метоксифеннл)-трифторметилкетоксим„ т.пл. 199-205 С, вс;ход 75%;

" Ь) с(. †(4- метоксифенил) †(тРифтоРэтил) -амин, рацемический (выход 60%); т. кип. 122-124 С; n — 1, 4805; т.пл, хлоргидрата 208сС (при сублимации); с) N- (с(.- (4-метоксифенил) -трифтор1 этил) -N — (p -хлорэтил) -мочевина, рацемическая (количественный выход); т.пл. 118-12 4с С;

d) 2-(с(.-трифторметил-(4-метоксибенэиамино)-оксазолин, рацемический; т.пл. 149-155"C (нз иэопропанола).

Найдено,%: С 52,54; Н 4,98;

N l0 06.

С„Н„, Г, И О, .

Вычислено,%: С 52,56; Н 4,69;

N 10,21.

Пример 5. с1(-2-(К-Пентафторэтилбензиламино) -оксазолин. Аналогичl но описанному в примере 2 из пента фторпропиофенона получают следующие соедин е ни я: а) пентафторпропиофенон оксим;. т.пл. 53 С и 70 С. Выход 75%.

b) (с(=Фенилпентафторпропил)амин, рацемический; т.кип. 82-90с С (18 мм рт.ст.). Выход 70%.

Хлоргидрат с(фенил-(пентафторпропил)-амина1 т.кл. 178-186 С; с) dC -Н-(сс-.фенил(пентафторпропил))

-N — (P-хлорэтил) -мочевина; т.пл. 7882 С (выход 100%);

d) . d<-2- (сс.-пентафторэтилбензиламино) -оксазолин; т. пл. 181-183 С (иэ изопропанола).

Найдено,%: С 49,09; Н 4,01;

М 9,49. с„ н„„г, (, о.

Вычислено, %: С 48, 99; Н 3, 77;

N 9,52.

Пример 6. сИ-2-(Q-Трифторметил-(4-хлорбенэнл)амино) -оксазолин.

Действуя по методу, приведенному в примере 2, из (4-хлорфенил)-трифторметилкетона получают следующие соединения: а) (4-Хлорфенил)-трйфторметил кетоксим; т.пл. 68-72"С. Выход 85% °

Ь) d(!- ((4-Хлорфенил)-трифтор- этил)-аминрт.кип. 104-107 С (19 мм), т.пл. 29-34 С.

Хлоргидрат; т. пл. 182- 189 С. с) d(!-N-(с(;(4-Хлорфенил)-трифтор

5 о этил)-N -(P-хлорэтил)-мочевина с т.пл. 142-145 C. Выход .75%.

d) сЮ -2- (Д=Трифторметил (4-хлорбензил) -амино) -оксазолин; т.пл. 158l 6 3с С, Найдено,%:. С 47, 26; Н 3,61 И 9,87; Cf 12,81.

С+, Н оСЕГ и оВычислено,%: С 47,41; Н 3 62;

N l0 05; Сс. 12,72.

Пример 7. 2-(с(.-Трифторметил1э ., — (фурил-2) -метиламино) -оксазолин.

Аналогично описанному в примере 2 нэ {фурил-2)-трифторметилкетона получают следующие соединения: а) (Фурил-2)-трифторметилкетоксим;

20 т.пл. 103-106"С1

b) d(,-d-, (Фурил-2) †(трифторэтил)-амин; т,кип. 64-68 С (20 мм рт.ст.)>

1,4175;

c) М-N-(d.-(Фурил-2)-трифторэтил)д - И -(p-хлорэтил)-мочевина; т.пл. 107113 С. Выход 80%;

d) Ж-2-(сс.-Трифторметил-(фурил-2).-метиламино)-оксазолин; т.пл. 112119 С (после сублимации и после пео рекристаллизации из изопропилового эфира) .

Найдено,%: С 46,10; Н 3,94;

N 11,81.

С9 Н9И,О4;

Вычислено,%: С 46,15; Н 3,87;

N 11,96, 2-(d. — Tðèôòîðìåòèë-(фурил-2)-метил. амино)-оксазолин растворяют в стехио метрическом количестве солянОй кислоты и получают хлоргидрат.

Пример 8. ЙС-2-(с(;Трифторметил-(тиенил-2)-метиламино)-оксазолин °

Стадия A (Тиенил-2)-трифторметил-О-метилкетоксим, Аналогично описанному в примере 2 из ñÊ.-тиенилтрифторметилкетона и хлоргндрата О-метилгидроксиламина получают (тиенил-2)-трифторметил-0-метилкетоксим; т.кип. 78-82 С (20 мм рт.ст ° ); п 24 1,492

Стадия В. с10-с(.-(Тиенил-2)-трифторэтиламин. При восстановлении дибораном в эфире получают с(.-(тиенил-2)-трифторэтиламин. Выход 85%; т, кип. 79-81 C (20 мм рт,ст.);

n — 1,6320., Хлоргидрат; т.пл. 160-162с С (после сублимации).

Стадия С. с1с.-N-(с&-(Тиенил-2)-трифторэтил)-Ni-(-хлорэтил) -мочевина.

Аналогично описанному в примере 1, 60 стадия А, изd-.(тиенил-2)-трифторэтиламина получают названное соединение, Выход 70%.

Стадия Д. сИ-2-(с(.-ТрифторметилвЂ(тиенил-2)-метиламино)-оксазолин.

Я Аналогично описанному в примере 1, 725561 стадия В, иэ М -N- (d.— (тиенил-2) -трифторэ тил-N - () =хлорз тил) -моч евины получают целевой продукт; т. пл. 138145 С (из эфира) .

Найдено,%; С 43, 12; H 3, 77;

N ll 17; S 13,02.

CgH9F N OS °

Вычислейо,%: С 43,20; Н 3,63;

Н 11,20; Я 12,82.

Пример 9. Левов ращающий 2- .

-с(.-трифторметилбензиламино-оксал ин.

Стадия А, Левовращающий 2-фенилтрифторэтиламин. В 185 мл воды растворяют 45 г с(-.винной кислоты и постепенно в течение 6 ч приливают

52,5 г с(-.фенилтрифторэтиламина при хорошем перемешивании. Смесь оставляют на ночь, выпавший осадок тартрата фильтруют, отжимают и высушивают при 50 С в вакууме. Выход с =тартрата

51 г; т.пл. 115-132 С.

Две перекристаллизации иэ воды повышают температуру плавления до 118—

134 С.

Оптическая чистота -т ртрата, определенная эа счет хроматографии на тонком слое с помощью реактива

Мозера, указывает на степень чистоты порядка 96,5%; удельное вращение са.—

-тартрата; (сЦ 78 - -7 (с — 5% МеОН);

fd ) 4 — -41,5 (с — 5% МеОН). зь а(;Тартрат переводят в основание добавлением гидрата окиси натрия с последующим экстрагированием эфиром, отгонкой растворителя. Выход 10, 7 г левовращающего (g.-ôåíèëòðèôòîðýòèëàìèна1 т. кип. 72-74 С (14 мм рт.ст.) ..

Выход 86%.

Ы),-,8 22,1 (с — 1% МеОН) (Р— -65,5" (с — 1% МеОН) . ъьь

Левовращающий +-фенилтрифторэтиламин кристаллируется при температуре н иже 30

Стадия В. М- Q.— Фенил- (трифторэтил))-N †- () -хлорэтил)-мочевина, вращающая влево. Аналогично описанному в примере 1, стадия А, с количественным входом получают левовращающую И1

- (с ;фенил- { трифторэти л ) ) -N — (P- хлорэтил) -мочевину; т.пл. 149 — 151 С. (A;®, - -38,1 (с() — -1 41 ь

Стадия С. Левовращающий 2- (д;трифторметилбензиламино) -оксазолин. Аналогично описанному в примере 1, ста дия В-1 получают 2-(6. -трифторметилбензиламино)-сксазолин; т.пл. 125133 (сублимация) после перекристаллизацй1 иэ и. опропанола. (< -) — -87, 4 (с — 1% этанол); (сс) — -335 {с - 1% этанол) . ь

Найдено,%: С 54,36; H 4,87;

И 11,39.

С„Н„F NP.

Вычислейо,%: С 54,10; Н 4,54;

14 11, 47.

Левоврашающий 2 — (с -трифт;-армс.тилбензиламнно)-оксаэолин растворяют. в 1 н. соляной кислоты. Пос.ле упаривания получают хлоргидрат левовращаю— щего 2 — (d-трифторметилбензиламино)—

-оксаэолина.

Пример 10. Правовращающий

2 — (-три фторме тилб ен э илами но ) — окс а э олин.

Иэ маточных растворов левовращаюfp щего < -тартрата-с& фенилтрифторэтиламина выделяют о-тартрат правовращающего изомера, который превращают в правовращающий 0(фенилтрифторэтиламин; т. кип. 74-75 С (15 мм рт. ст, ); (с(.) 8" — +23,5 (с — 1% метанол); (с ) „ - 169,8 (с — 1% метанол).

Последний позволяет получить N— (с .-фенил-(трифторэтил)) — N †(p-хлорэтил)-мочевину, вращающую вправо.

Выход 83,5%; т.пл. 148-151 С;

20 (с(-) в +38,2 (а) — +. 141

Ъь5

Последнюю подвергают циклизации в горячем состоянии в присутствии триэтиламина; т.пл. целевого продук— д5 та 127-132 С (из изопропанола); (д-) — +87,6 ",(c — 1% этанол)р

58ю (о ) ь — + 335,8 (с — 1% зтанол).

Найдено,%: С 53,94; Н 4,84;

N 11,45.

С+, Н„Г,Н„0.

Вычислено,%: С 54, 10; Н 4, 54;

N 11,47.

Пример 11. d(. - .-Трифторметил35

-2-((N-метилпирролил-2-)-метиламино)—

-оксаэолин.

Стадия A. (N-Метилпирролил-2)-трифторметилкетон. В реактор под давлением вводят 81 r N-метилпиррола, 241 r трифторуксусного ангидрида и

40 350 мл дихлорэтана. Раствор в течение 12 ч выдерживают при температуре

100 С.

Реакционную массу охлаждают и затем растворитель при повышенном дав 45 лени) отгоняют, остаток извлекают эфиром, отфильтровывают нерастворимую .часть и фильтрат высушивают. Полученный маслянистый остаток весит 197 г;

его очищают фракционной перегонкой

50 при пониженном давлении и получают

127 r названного соединения;т.кип.69—

71О С. Выход 72%; n . — 1, 4572 .

Строение получ ейного соединен и я подтверждено HK- u РЛР-спектрами.

Стадия В. (N-Метилпирролил-2) -трифторметилкетоксим. Аналогично описанному в примере 2, стадия А, из (N-метилпирролил-2)-трифторметилкетона получают соответствующий оксим.

Выход 45%; т. пл, 69-71"С (сублибО мация), Найдено,%: С 43,72; Н 3,76;

N 14,36.

С„Н F N20.

Вычйсзлейо,%: С 43,76; H 3,76;

65 N 14,58, 725561

Стадия С. Л1 — (N-Метилпирролил-2)-метил)-cL-трифторметиламин. Аналогично описанному в примере 2, стадия В, иэ 11 r оксима получают 3 r чистого амина; т.кип*. 84-90 С (18 мм рт.ст.). Продукт очищают путем перевода в хлоргидрат. Т.пл ° 150 С, а затем 168 С.

Найдено,Ъ: С 39,33; Н 4,82;

13,01; CP 16,45.

С Н И Г . НСЕ.

Вычйслейо, Ъ: С 39, 34; Н 4, 72;

N 13,11; CC 16,60.

Стадия Д. df. -N-(2 †(N-Метилпирролил-2)-трифторзтил)-N -) -хлорэтилмочевина. Используя метод, предлагаемый на стадни A примера 3, из 3,45 г 15 хлоргидрата Ю-((N-метилпирролил-2)—

-метил)-трифторметиламина получают

1,7 г P хлорэтилмочевины; т.пл ° 131136 С, Строение названного соединения подтверждают данными ИК-спектров.

Стадия E. Й1:-d. — Tðèôòîðìåòèë-2— ((N-метилпирролил-2)-метиламино)— оксазолин. Аналогично описанному в примере 1, стадия В, получают целе-. 2S вой продукт. Выход 37Ъ; т пл. 156167 С (сублимация).

Это соединение растворяется в

0,1 н. соляной кислоте.

Найдено,%: С 48,51; Н 4,94;

N 16,78. < 12 3

Вычислено, Ъ: С 48, 48; Н 4, 89;

N 16,99, Строение целевого продукта подтверждено данными ИК-спектров .

Пример 12. М вЂ” d-. Трифторметил-2-(N-метилбензиламино)-оксазолин.

Стадия А. dE N-Метоксикарбонил-с(.-трифторметилбензиламин, В трехгорлую колбу последовательно вводят 40

35 r oL-фенилтрифторзтиламина, 20,2 r триэтиламина, 200 мл тетрагидрофурана и раствор 19 г метилхлорформиата в 40 мл тетрагидрофурана при охлаждении до 5-10 С. Реакционную смесь 45 выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, затем температуру поднимают до комнатной. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Выход 45,3 г маслянис- 50 того остатка, после перекристаллизации. из изопропанола, получают названное соединение; т.пл. 90-94"С .

ИК-спектр соответствует предложенной структуре. Полоса NH при 3300 см.

Полоса карбонила при 1680 см

Стадия В. dI. -N-Метил-Д-трифтор- метилбензиламин. В трехгорлую колбу вводят 9,5 r алюмогидрида лития в виде раствора в 100 мл тетрагидрофурана. Затем медленно добавляют раст.вор 23,3 г полученного на стадии A уретана в 100 мл тетрагидрофурана.

Реакционную массу нагревают до кипе-. ния и выдерживают r-.pè- этой температуре в течение б ч, охлаждают, до- 65 бавляют разбавленный раствор едкого натра и воды. Осадок отделяют фильтрованием, фильтр промывают несколькими мл тетрагидрофурана, которые затем добавляют в фильтрат. Фильтрат выпаривают досуха и получают 14 г сырого продукта.

Сырой продукт растворяют в 30 мл метиленхлорида и обрабатывают несколько раз 20Ъ-ной соляной кислотой.

Кислые раствори соединяют и подщелачивают добавлением едкого натра. Маслянистый продукт экстрагируют эфиром.

Эфирную фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, а затем выпаривают досуха. Выход 8 4 r соединения; т. кип. 68-70 С (12 мм рт.ст.);

n — 1,4560.

Найдено,Ъ: С 57,02; Н 5,37;

N 7,02.

С9 H„o Игз

Вычислено,Ъ: С 57,02; Н 5,37;

N 7,02.

ИК-спектр: отсутствие полосы карбонила.

Стадия C. М-N-(N-Метил-(4;фенилтрифторэтил)-N (P-хлорэтил)мочевина.

Аналогично описанному в примере 4, стадия A получают 9,2 г р-хлорэтилмочевины; т.пл. 70 — 80 C.

Найдено,Ъ: С 48,36; Н 4,92;

N 9,65; CP. 11,98, С F3 N C0 F> °

Вычислено,Ъ: С 48,90; Н 4,79;

N 9,51; СЕ 12,04.

Стадия Д. М -N-Метил †-(с(.-трифторметилбензиламино)-оксазолин. К 8,2 г

cia -(N-метил-(с(.-фенилтрифторэтил))-N—

-(-хлорэтилмочевины прибавляют 77 мл воды, добавляют 7 мл триэтиламнна и выдерживают смесь при кипении в течение 2 ч 30 мин, Реакционную массу охлаждают в ледяной ванне, маслянистый продукт декантируют и экстрагируют 4 раза метиленхлоридом. Органические фазы объединяют, а затем обрабатывают 1 н. соляной кислотой, солянокислые растворы подщелачивают добавлением гидрата окиси аммония. Полученную суспензию оставляют на ночь в холодильнике. Нерастворимую часть экстрагируют метиленхлоридом, отделяют органический слой, его промывают водой до исчезновения иона хлора, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют досуха в вакууме.

Выход 6,1 г маслянистого продукта.

Полученное соединение очищают путем экстрагирования в минимальном количестве эфира, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают и растворитель отгоняют и получают

4,7 r маслянистого продукта,,растворимого в большинстве органических растворителей и в 0,1 н. соляной кислоте.

ЙГ-N-Метил-2-(d. †òðèôòîðìåòèëáåíзиламино)-оксазолин — жидкость.

725561

Строение целевого продукта подтверждено данными ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 13. М-И=Трифторметил-2-((пирролил-2-) -метиламино)- оксазолйй. ИсПользуя метод примера 11, ис "ходя из пйройла, последовательно получают (пйрролил-2)-трифторметилкетон

0-метил-(пирролил-2)-трифторметилкетоксимf

df &трифторметил-(пирролил-2)-метиламин;

16

И -М- (aL-трифторме тил- (пирролил-.

-2) -метил) -И - (P-хлорэтил) -мочевина.

6(-d.-трйфторметил-.2; ((пирролил»

-2)-метиламино)-оксазолин;т.пл. 125l32 C (после перекристаллизации иэ эФира).

Продукт растворяется s стехиометрическом количестве 0,1 н. соляной кислоте.

Найдено,%: С 46,33 Н 4,46; 1О

N 17,82

Се Н F3 N30Вычислено,З: С 46,351 H 4,33; и 18,О3.

П р и и е р 14. М -2- (3-Метил- - д5

Фенил)-трифторметил)-аминооксазолина и его фумарат..

Стадия A. 3-Иетилтрифторацетофенон. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и устройством для впуска инертного газа вводят 41 г м-бромтолуола и 300 мл тетрагидрофурана.

При завершении растворения в смесь добавляют 5,85 r магниевой стружки и несколько кристалликов йода для .инициирования химической реакции. За- З5 тем Смесь нагревают при кипении с од новременным перемешиванием. Нагревание продолжается до тех пор, пока в реакции не будет участвовать весь магний. Далее температуру смеси доводят 40 до нормальной и очень быстро добавляют раствор 6,16 мл трифторуксусной кислоты в 15 мл тетрагидрофурана.

Йведение этого раствора продолжают в течение примерно 10 мин, после чего ее нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. После этого смесь выдерживают в спокойном состоя«

HHH в теченйе 36 ч, а затем, вливают ее в смесь, состоящую йз воды, льда ®О и соляной кислоты. Водную фазу трехкратно экстрагируют изопропиловым эфиром. Эфирные фазы отделяют, соеди-, няют их друг с другом, промывают водой, затеМ насыщенным раствором- бикарбоната натрия и затем снова водой до нейтральных промывных вод.;.;

Раствор высушивают над сульфатом натрия, после чего выпаривают досуха.

Высушенный остаточный продукт очищают посредством фракционной перегонки при О пониженном давлении.. Собирают фракцию, отгоняющуюся пои температурах и интервале от 60 до 100 С при давлении 35 мм рт.ст. Повторная перегбйка позволяет отделить чистую фракцию H отгоняющуюся при температурах в ин тервале от 80 до 85 С (35 мм рт.ст.) .

Выход 9,1 г (б0%), Стадия Б. (3-Метилфенил)-трифторметилкетоксим. В качестве исходных продуктов реакции используют 7,5 г трифторацетофенона и 4,7 r хлоргидрата гидрокснламина в присутствии ацетата натрия получают 4,75 r соответствующий окснм. После перемристаллизации нз циклогексана т.пл. 6365 C

Стадия В. Ю -3-Метилфенил-d-трифторэтиламин. Восстановление 4 г (3-метнлфенил) -трифторметилкетокси— ма, взятого в количестве 4 г; алюмогидрилом лития в растворе простого эфира приводят к образованию 2,8 г рацемическай смеси оптических изомероэ (З-метилфенил)-d.-трифторэтиламина.

Стадия Г. сИ вЂ” (с(.-Трифторэтил) -(3/

-метилфенил) ) -N - -()хлорэтил) -мочевина. В качестве исходных продуктов используют 4,2 г рацемической смеси изомеров (3-метилфенил)-d-трифторэтиламина и 2,8 г изоцианата Р-хлорэтила, и реакцию проводят в присутствии 0,7 мл триэтиламина, при этом получают И- Я.-трифторэтил) †(3-метил1 фенил) -N †(р-хлорэтил)-мочевину выходом 784.

Стадия Д. ЙС-2((3-Метилфенил)—

-d, Qd.-трифторэтил)-аминооксазолин.

Использую в качестве исходного продукта 7,6 r N-(4.-трифторэтил) †(3-метилфенил) -N †(P-хлорэтил)-мочевины в суспензий, состоящей из 75 мл воды и 4,5 мл триэтиламнна, получают

5, 41 r d(-2-((3-метилфенил) -о(.,d. cC-трифторэтил)-аминооксазолина в виде маслянистого продукта, растворимого в большинстве обычных органическим растворителей и в разбавленных растворах минеральных кислот.

Стадия Е. Получение соли фумаровой кислоты. 2-((З-Метилфенил)-d,d., d. †(трифторэтил))-аминооксазолин в количестве 2,53 г растворяют в 15 мл простого эфира. К образующемуся раствору очень быстро добавляют раствор 0,75 r фумаровой кислоты в 12 мл простого эфира. Инициируют кристаллизацию фумарата посредством механического помешивания и смесь выдерживают в спокойном состоянии в условиях охлаждения льдом в течение ночи.

Далее образующиеся кристаллы отделяют путем фильтрации, их промывают минимальным количЕством простого эфира и высушивают s вакууме. Таким образом получают 1,16 г соли фумаровой кислоты в виде бесцветных кристаллов) т.пл. 135-137 С. Для проведения анализа этой соли фумаровой кислоты она перекристаллизовывается из ацетонитрила. Температура, правления перекристаллизованного продукта

138

725561

CR- (CPg)g -CF - -1 Е-ФЬЬ " 4Ев

СК Мне

l (2)я -0РЗ

Составитель Ж. Сергеева

Редактор Л. Герасимова Техред М.Кузьма Корректор Е. Папп

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2872/43

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения арилтрифторэтиламинов общей Формулы

В1 СН- t Äя- РЗ

В «-Ц

„А„ 11 "де Н обозначает атом водорода

1 низший алкокси радикал, атом галогена или низший алкил;

В2- атом водорода, атом галогена, или трифторметнл;

R>- атом водорода или метил

A — атом кислорода;

 — -CH=CH-, атомы кислорода, серы или rpynny 7 N -R» в которой Н вЂ” атом водорода или низший алкил;

m и и равны нулю или 1, или их солей, или их оптическнх изомеров, или смесей их оптических изомеров, отличающийся тем, что d;àðèë-(трифторэтил)-амин общей Формулы и в которой заместители В, R, R, R з и и имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с изоциана. том и галогеналкила общей формулы

А=C =N -;СН ) -СН Нае

2. м и у в которой На — атом хлора, брома или иода;

5 A — атом кислорода;

1п — целое число, равное 1.или 2, в инертном органическом растворителе при температуре 0-10 Ñ, затем

Я полученную ы>-галогеналкилмочевину общей Формулы в которой значение заместителей А В, t

t и ,ше, подвергают циклизации при нагре" ванин при 50-150 С и целевые продукты выделяют в свободном виде, или в виде их солей, или в виде их оптичесЯ ких изомеров, или смесей их оптичес,ких изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

3О

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 19б8, с. 377.