Производные 5-оксибензофурана в качестве полупродуктов для синтеза 2-фенил-3-ацил-4-аминометил-5-оксибензофуранов и способ их получения

Производные 5-оксибензофурана в качестве полупродуктов для синтеза 2-фенил-3-ацил-4-аминометил-5-оксибензофуранов и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

...«ыыы., ««ыы ° ыФл 4Ы" ы -.!

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

726094 (61) Дополнительное к авт. свнд-ву— (22) Заявлено 01,12,77 (21) 2548943/23-04 (т1)M. Кл.

С 07 13 07/80 с присоединением заявки Ж

Госудерстееннь1й комитет

СССР по делам хзобретенхй в открьстей (23) Приоритет

Опубликовано 05,04;80, Бюллетень ¹ 1 3 (53) УДК 547.728.,2(088.8) Дата опубликования описания 08.04.80

"-Ы.ы !глыы с а!М% » «Л .ылНфвМ «-"Ыы!ы аы В-ыл»М -лы«! (72) Авторы изобретения

А. Н. Гринев и С, А. Зотова

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический

1 институт им. С. Орджоникидзе (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ОКСИБЕНЗОФУРАНА В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ

ДЛЯ СИНТЕЗА 2-ФЕНИЛ-3-AUMË-4-АМИНОМЕТИ«Л-5-ОКСИ-БЕНЗОФУРАНОВ .И СПССОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

СОК

{Ц н ССоо с ацилируюшим агентом обшей формулы

Изобретение относйтсй к новым химическим соединениям, а именно к производным 5-оксибензофурана обшей формулы.

l где К вЂ” низший алкил, фенил, незамешен.10

I ный или замешенный низшим апкилом, низшей алкоксигруппой или галогеном, и к способу их получения.

Эти соединения могут быть и пользо15 ваны в качестве промежуточных продуктов для синтеза новых соединений-2-фенил-3-ацил-4-аминометил-5-оксибе нзофуранов, обладающих местноанестезирую20 шим, антиаритмическим и спаэмолитическим действием.

Известно, что ацетоксибенэофураны в присутствии хлористого алюмипия подвергаются перегруппировке фриса, преврашажь в ацилоксибензофураны (1)

При ацилировании бензофуранов, содержаших метоксигруппу в бенэольном ядре,,ацилирование по Фриделю-Крафтсy идет в с(-положение (21 . При занятом -положе«нии ацилированпе идет в бенэольное ядро и образование -ацилбенэофуранов не наблюдается i и (4).

Производные 5-оксибенэофурана, используемые для синтеза биоло1 нчески активных соединений получают прп взаимодействии 2-фенил-5-ацетоксибенэофурана формулы

R — CO C1, где R имеет укаэанны» значения, в присутствии хлористого илк мини,! Е3 Гг с ол.

3 7260 с последующей обработкой спиртовым ðàствором щелочи при кипячении.

В качестве с пиртового раствора щелочи предпочтительно используют метанольный раствор едкого кали.

Соединения формулы I представляют собой белые кристаллические вещества, которые растворяются в органических растворителях, таких, как спирт, уксусная кислота, и не растворяются в воде, (с

Структуру соединений формулы I подтверждают данные ПМР-спектров. В ПМРспектрах- 2-фенил-3-ацил-5-оксибензофуранов по сравнению со спектром исходного 2-фенил-5-ацетоксибензофурана исчезает сигнал протона ЗН и появляется синглет при Д 9,12 м.д., который отно сится к прототипу оксигруппы.

Благодаря использованию в качестве исходного ацетоксипроизводного бензофу- 20 рана ацилирование проходит не в бензольное ядро, а в Р -положение бензофураноВого цикла. Используемая B качестве защитной группы О-ацильная группа 5-оксиl бензофуранов удаляется при обработке ре- 25 акционной "ìåñè, полученной после разложения комплекса с хлористым алюминием, метанольным раствором едкого кали.

Пример 1. К раствору 5,04 г (0f02 моль) 2-фенил-5-ацетоксибензофурана в 40 мл сухого бензола прибавляют

1,45 мл (0,02 моль) хлористого ацетила и порциями при перемешивании 2,72 r (0,025 моль) хлористого алюминия, пере-З мешивают 2 ч при комнатной температуре и 1 ч при кипении. Охлаждают до 1015 С и комплекс разлагают слабой соляной кислотой. Бензольный слой отделяют.

Бензол отгоняют в вакууме. Остаток пе- 0 рекристаллизовывают из метанола. Получают 3,4 r (57,7%) 2-фенил-3-ацетил-5-ацетокс ибе взофурана, крис талл ичес кий порошок, т.пл. 105-106 С, ПМР-спектр м,д.: 2,25 с.(СОСН ); 45

7,12 кв. (6Н); 7,50-7,85 м (4Н и С Н.).

Найдено,% С 72,83; Н 4,82, С48НЦ О .

Вычислено, %: С 73,46; Н 4,79.

2 r (6,8 ммоль) 2-вменил-3-ацетил-5- 0

-ацетоксибензофурана нагревают 1 ч при кипении с 0,76 r (13,6 ммоль) едкого кали в .20 мл метанола, в 100 мл воды, подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход 2-вменил-3-ацетил-5-оксибе но зофурана 1,25 г (73%); т.пл. 194-195 С.

94 4

Найдено, %: С 76,00; Н 4,80, С 6 Н,,О, Вычислено, %. С 76,18; Н 4,79.

Пример 2. Аналогично примеру

1 получают 2-фенил-3-пропионил-5-оксибензофуран из 5,04 г (0,02 моль) 2-фенил-5-ацетоксибензофурана и 2,8 r (0,03 моль) хлористого пропионила. Осадок, представляющий собой смесь продуктов, растворяют в этилацетате и добавляют петролейный эфир. Получают 2-фенил-З-пропионил-5-оксибензофуран, выход которого после перекристаллизации из метанола составляет 1,8 г (34%); т.пл. 181183 С.

Найдено, %: С 76,45; Н 5,26.

С,„Н„, О .

Вычислено, %. С 76,67; Н 5,30 .

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают 2-фенил-3-бензоил-5- оксибензофуран из 10,35 г (0,044 моль) 2-фенил.-5-ацетоксибензофурана и 5,1 мл (0,0441 моль) хлористого бензоила. Из смеси продуктов 2-фйнил-3-бензоил-5-оксибензофурай выделяют, растворяя маслянистый осадок в хлороформе. При стоянии в течение суток из хлороформного раствора выпадает практически чистый целевой продукт.

Выход 7 г (50,6%); т.пл. 236-237 С (уксусная кислота).

ПМР-спектр, м.д,: 6 96 кв. (6Н);

6,92о. (4H); 7,54ф.(7Н); 7,25-7,92 м. (С6 Н ); 9 1 2 ср (ОН)е

Найдено, %: С 80,00: Н 4,40, C 2„ l I44 05

Вычислено,%. .С 80,24; Н 4,49

Пр и ме р4. Какв примере 1, получают 2-фе нил-3- tL -метоксибе нзоил-5-оксибензофуран из 5,04 г (0,02 моль)

2-фенил-5-ацетоксибензофурапа и 4,26 г (0,025 моль)хлорангидрида анисовой кислоты. Осадок, представляющий собой смесь продуктов, растворяют в этилацетате и добавляют петролейный эфир. Выход после перекристаллизации из метанола

5,0 г (76%); т.пл. 161-162 С.

ПМР-спектр ПМР м,д.: 6,92 У.(4Н);

6,96 кв.(6Н); 7,54 g. (7H); 7,25-7,92м. (С Н4-ОСН ); 9,12 с. (ОН) .

Найдено,%: С 76,40; Н 4,45.

С Н,„04

Вычислено,,4 С 76,73; Н 4,68.

Пример 5. Подобно примеру 1 получают 2-фенил-3-(3-бром-4- етоксиt I. бензоил)-5-оксибензофуран из 5,04 r (0,02 моль) 2-фенил-5-ацетоксибензофурана и 7,7 г (0,025 моль) хлорангилри5 726 да 3-броманисовой кислоты. После перекристаллизации из метанола выход 6,4 r (76%)„т.нл 218-2 19 С.

Найдено,%. С 62,39„Н 3,58; BV

18,24.

С 2Н В Оф.

Вычислено,%: С 62,43; Н 3,57;

Вг18,88.

Пример 6. Аналогично примеру 1 получают 2-фенил-3- (3,5-дийод-4-мето- t 0 ксибензоил)-5-оксибензофуран из 5,04 г (0,02 моль) 2-фе пил-5-ацетоксибензофурана и 10 г (0,0235 моль) хлорангидрида

3,5-дийоданисовой кислоты. После перекристаллизации из метанола выход 3,4 г (29%}; т.пл. 206-207 С.

Найдено,%: С 44,24; Н 2,50

И М 2 4Вычислено,%, С 44,32; Н 2,37.

В примерах 1,3 и 4 ПМР-спектр сни- 2О мают в ДМСО.

Пример 7. 1,2 r (0,0048 моль)

2-фенил-3-ацетил-5-окс ибе нзофурана в

12 мл диоксана и 1,34 мл (0,01 моль)

25 бис-диметиламинометана кипятят 3 ч.

Диоксан и избыток амина отгоняют в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из метанола.

Выход 2-фенил-3-ацетил-4 диметилзо аминометил-5-оксибензофурана 1,2 г (81,4%) „т,пл, 158-160 С.

Найдено,%: С 73,44; Н 6,16.

С Н Мо.

Вычислено,%: С 73,76; Н 6,19.

1,2 r (0,0039 моль) 2-фенил-3-аце35 тил4-диметиламинометил-5-оксибензофурана в 20 мл эфира обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в эфире до слабокислой реакции. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон-эфир.

Выход хлоргидрата 1,05 г (78%); . т.пл. 224-225 С.

Найдено,%: Сl . 10,20, С1 1-1 НО ° НСВ.

Вычисле но,%: С 1 10, 25.

094 б

Формула изобретения

1. Производные 5-оксибензофурана 6 щей формулы

НО 60В

О сеи5 где R - йизший алкил, фенил, незамешен ный или замешенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или галогеном, в качестве полупродуктов для синтеза 2-фенил-3-ацил-4-аминометил-5-оксибе нзофуранов. 2. Счособ получения соединений по п.1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что 2-фе нил-5-ацетоксибензофуран формулы I н 36000 подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом общей формулы

R — C0 — Сl, где Я вЂ” имеет указанные значения, в присутствии хлористого алюминия в среде бензола с последующей обработкой реакционной массы спиртовым раствором щелочи при кипячении.

3. Способ п. 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве спиртового p вора щелочи используют метанольный раствор едкого кали.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Na Kornsl Teruo and osier. Э И

Chem Soc. Хардо,1969,42,ьИ2,36ОО;

2.%.3î÷er, С.НОат ч. РЬИ.атос.С М.

Тг., 1961, 939.

3.R.КоЧег, С Hudt-, ЬцИ.Вос Сф-пп.

1971, 2072, 4. Гринев А. H. Зотова С.,А. Формирование 2-фенил-и 3-фенил-5-оксибензофуранов. -XIC, 1976, 1023.

Составитель И. Дьяченко

Редактор Т. Шарганова Техред С. Ми ай Корректор М. Вигула

Заказ 597/20 Тираж 495 Подписное

ЦНИИ ПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д; 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4