Способ получения оптически активных 11-дезокси-16- арилтетранорпростагландинов, или их рацематов или их солей

Способ получения оптически активных 11-дезокси-16- арилтетранорпростагландинов, или их рацематов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Респубиик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.1076 (21) 2414464/23-04 (23) Приоритет — (32) 21.10.75 (31) 624486 (33) CIIIA

Опубликовано 050480. Бюллетень ¹13

Дата опубликования описания 050480 (51) М. КЛ.

С 07 С 177/00//

A 61 К 31/19

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДИ547. 514. . 71. 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джеймс Фредерик Эгглер (США), Джасджит Сингх Биндра (Индияj и Ханс-Юрген Эрнст Гесс (ФРГ) Иностранная фирма Пфайзер ИНК (CIIIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 11-ДЕЗОКСИ-16-АРИЛ-<В-ТЕТРАНОРПРОСТАГЛАНДИНОВрИЛИ ИХ

РАЦЕМАТОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ф СН А1.

Г

П

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе аналогов природных простагландинов, а именно 11-дезокси-16-арил-4LI-тетранорпростагландинов общей формулы

M их оптических антиподов, или их рацематов, или их солей, где Х и N— 15 оксогруппа, М Он или НО

Q-тетраэол-5-ил или COOR, где R

1 1 водород, алкил С -С О, фенил или и-бифенил; Ar — фенил, с(,-нафтил, ф-нафтил, обладающих ценными фарма- ж кологическими свойствами.

Использование известного в химии простагландинов метода мягкого кислотного гидролиза тетрагидропираниловых эфиров (1) позволяет получать ™ новые производные простагландинов формулы I, обладающие фармакологическими свойст вами.

Цель изобретения — расширение класса аналогов природных проста- оо гл анди нов, обладающих биоло гиче ской активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы его оптический антипод или его рацемат, где Ar имеет вышеуказанное значение; Q-COOP или тетразол-5-ил;

X — оксо-, d. -окси-, P -окси-, ивЂ

-ацетокси- или -ацетоксигруппа;

2 о н

М вЂ” =. Н или, xgq< где R — тетра гидропиранил, подвергают кислотному гидролизу с помощью водной уксусной кислоты для получения соединения формулы I, где М вЂ” Н или ОН

-ОН .-Н и при желании полученное соединение подвергают взаимодействию с окислителем, предпочтит ельно реакти вом

Джонса, для получения соединения

Формулы Е, где М вЂ” оксо- или оба М

727139

10.20

25 и Х вЂ” оксогруппа и, если желательно получит ь соединение формулы I, где

Х вЂ” гидроксигруппа, то в процессе оки слени я гидрокси группу защищают в виде д -ацетокси- или Р -ацетоксигруппы, с последующим щелочным гидролизом для удаления ацетильной группы, и в случае необходимости полученное соединение, где Q-COOH этерифицируют или переводят в соль.

Предпочтительными соединениями, получаемыми предлагаемым способом, являются соединения формулы I, где

Ar — фенил, р -нафтил и Х вЂ” оксогруппа.

Пример 1. 9-Оксо-15-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенил-И)-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновая кислота.

К раствору 990 мг (2, 25 моль)

9+-окси -1 5-т ет р а гидро пир ан- 2-и лак си-1 6-фенил-(9-тетранорпроста-цис-5-ениновой кислоты в 45 мл ацетона при -10ОС в атмосфере сухого азота добавляют 0,91 мл (2,47 моль) 2,67 М реактива Джонса. После десяти минутной выдержки при -1 О С выли вают в

250 мл этилацетата, промывают 2 х х 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая

933 мг сырца.

Пример 2. 9-Оксо-15-окси30

-1 6-фе нил-Ю-т етр анор про ст а-ци с-1 5-ен-13-иновая кислота.

Раствор 933 мг (2, 2 моль) 9-оксо-1 5-т етр а ги дро пир а н -2-ил о к си -1 б -фенил-Ш-т етр анор прост а-ци с-5 -ен-1 3- 35

-иновой кислоты в 50 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают в атмосфере азота в течение трех дней при 27 С, концентрируют в роторном испарителе, остаю- 40 щееся масло хроматографируют на 65 r силикагеля (Маллинкродт СС-7, 100200 меш) . После элюирования менее полярных примесей выделяют 450 мг проду кт а.

В ЯМР-спектре (CDCKg) обнаружены синглет при 7,3() d (5Н) для протонов фенила, широкий синглет при б, 56 d (2Н) для протонов кислоты и гидроксигруппы, мультиплет при 5, 55-5, 23О (2Н) для олефиновых протонов, дублет при 2,94 d (2Н) для бензиловых протонов, триплет при 4, 59 d (1H) и мультиплет цри 2,80-1, 30 Д (14Н) для остальных протонов.

В ИК-спектре (СНС65 ) установлено наличие поглощения при 1700 и 1730 см для карбоксила кислоты и кетона соответ ст венно.

Аналогичным способом соединения примера 1 могут быть превращены в g0

11 -дезокси-ПГГ -аналоги.

Пример 3. П-Бифениловый сложный эфир 9-оксо-15-окси-16-фенил-Ю-тетранор прост а-ци с-5-ен-1 3-и ночой кислоты. б5

К раствору 106 мг (О, 3 моль)

9-оксо-15-окси-1 б-фенил-и -тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты и 510 мг (3 моль) и-дифенилового спирта в 30 мл хлористого метилена добавляют 93 мг (0,45 моль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре раствор концентрируют в роторном испарителе и хроматографируют в колонке на силикагеле (Бейкер Аналайзед Реагент) . После элюирования менее полярных примесей выделяют продукт .

II р и м е р 4. 9-Оксо-15- (тетрагидропиран-2-илокси) -16- (fjj-Hàôòèë)-Ш-тетранор прост а-цис-5-ен-13-иновая кислот а.

К раствору 1, 15 г (2, 1 моль)

9 d.-ок си-15- (т етрагидропиранилокси)—

-16 — (P-H афтил) — (В-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 25 мл ацетона при -10 С в атмосфере сухого о азота добавляют 0,89 мл (2,4 моль)

2,67 М реактива Джонса. После выдержки при -10 С в течение 10 мин выливают в 150 мл этилацетата, промывают

2х50 мл воды, сушат н ад сульфатом натри я и концентрируют до получения

1, 16 мг сырца.

II р и м е р 5 ° 9-Оксо-15-окси-16- (p-нафтил) -Ы-тетранорпроста-15-ен-13-иновая кислота.

Раствор 480 мг 9-оксо-15- (тетрагидропиран-2-илокси) -16 — (3-нафтил)—

-(9-тетранорпроста-цис-5-ен-1 3-иновой кислоты в 20 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65: 35) пес ремешивают при 27 С в течение ночи, концентрируют в роторном испарителе, остающийся маслянистый продукт хроматографируют на 50 г силикагеля (Маллинкрод СС-7, 100-200 меш) . После элюировани я менее полярных примесей,, получают 124 мг продукта.

В ЯМР-спектре (СРСВ ) установлено наличие мультиплета при 8, 20-7, 196 (7Н) для протонов нафтила, синглета при б, 66 d (2Н) для протонов гидроксигруппы и кислоты, мультиплета при

5,30 3 (2Н), синглета при 3,80 д (1H), дублета при 3,43 d (2Н) и мультиплета при 2,80-1, 10 Д (14Н) для оставшихся протонов.

Пример б. 9с{.-Окси-15-окси-16- (P-нафтил) — Оз-тетранорпроста-цис-15-ен-13-иновая кислота.

Раствор 400 мг (0,817. моль) -9 -с(-окси-15-тетрагидропиран-2-илокси-16-(P-нафтил)-Оо-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иковой кислоты в 20 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65.35) перемешивают при 27оС в атмосфере азота в течение ночи и концентрируют в роторном испарителе.

Полученное масло хроматографируют на

35 г силикагеля (Маллинкродт СС-7, 100-220 меш). После элюирования менее

7271 39

40

6S полярных примесей получают 148 мг продукта.

Пример 7. Метиловый сложный эфир 9-Оксо-15-окси-16-фенил-С8-тетрачорпроста-цис-5-ен-13-иконой кислоты..

К раствору 106 мг (О, 3 моль) 9оксо-15-окси-16-фенил- Ur-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в

20 мл эфира добавляют эфирный раствор ди азомет ан а, полученного из 100 мг

r (О, 68 моль) N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидина. После перемешивания при комнатной температуре в течение

5 мин для разрушения избытка диазометана добавляют уксусную кислоту.

Эфирный раствор промывают 20 мл бикарбоната натрия, 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в роторном испарителе.

Пример 8. 1 „иклогексиловый эфир 9-оксо-15-окси-1 б — фенил-Ф-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты.

К раствору 65 мг 9-оксо-15-окси-16-фенил-Gu-тетранорпрост а-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 3 мя хлористого метилена добавляют 21 мг триэтиламина. Спустя 5 мин добавляют

25 мг хлорангидрида триметилуксусной кислоты, перемешивают 10 мин, добавляют

0,2 мл циклогексанола и 0,3 мл пиридина, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на колон ке с сили кагелем, после удаления менее полярных примесей получают целевое соединение.

Пример 9. 9,15-Диоксо-16-фе нил-(О-те тр а нор про ст а-ци с-5-ен -1 3-иновая кислота.

К раствору 356 мг (1 моль) 9с, 15-диокси-1 б-фенил-Ю-т етранорпрост а-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 30 мл о ацетона при 10 С в атмосфере сухого азота добавляют 0,89 мл (2,4 моль)

2,67 М реактива Джонса. После десятиминутной выдержки при —.10 С выливают смесь в 100 мл этилацетата, промывают 2х50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 360 мг сырца, который хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер Аналайзед Реагент) .После удаления менее полярных примесей выделяют целевой продукт.

Аналогичным образом соединения примеров. 2,3, 5-8 могут быть превращены в соответствующие 11-дезокси-15-кето-ПГР -аналоги.

Пример 10. 9а(;Ацетокси-15-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенил-(й-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновая кислота.

К раствору, содержащему 2 мл пиридина, 2 мл уксусного ангидрида и

10 мл хлористого метилена, добавляют раствор 440 мг (1 моль) 9С(.-QKCH-15— (тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенил-атетранорпроста-цис-5-ен-1 3-иновой кислоты в 2 мл хлористого метилена, перемеши вают 1 ч при комнатной температуре, разбавляют 100 мл эфира. Эфирный слой промывают 2x?0 мл

1 М соляной кислоты, 2х20 мл воды, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в роторном испарителе и получают продукт, который используют бе з дальнейшей очи ст ки .

Пример 11; 9с(-,Ацeтокcи-15-oKcH-1 б-фенил-Щ-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновая кислота.

Раствор 500 мг (1,1 моль) 9a(-,ацетокси-15-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-16-фенил-(о-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при

27 С в течение ночи, концентрируют в роторном испарителе, маслянистый остаток хроматографируют на 35 г сияикагеля (Бейкер Аналайзед Реагент) . После элюирования менее полярных примесей выделяют продукт .

Аналогичным способом соединения примера 10 могут быть превращены в соответствующие оксипроизводные.

Пример 12. 9с(-Ацетокси-15-ок со — 16-фенил-Mr-тетр анор прост а-цис-5-ен-1 3-и новая кислота, К раствору 396 мг (1 моль) 9с(-ацетокси-15-окси-1 б-фенил-Си-тетранорпроста-циc — 5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл ацетона при -10 С в атмосфере сухого азота добавляют 0,45 мл (1,2 моль) 2,67 М реактива-Цжонса.

После десяти минут ной выдержки при

-1. 0 С выливают в 150 мл этилацетата, о промывают 2х50 MJI воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая продукт., который используют без дальнейшей очистки.

Аналогичным способом соединения примера 11 могут быть превращены в соот вет ст вующие о к сопрои з водные .

Пример 13. 9с(;Окси-15-оксо-16- фенил-Mr-тетранор прост а-ци с-5-ен-13-иновая кислота.

Раствор 300 мг (О, 76 .моль) 9 с(.-ацетокси-1 5-оксо-16-фенил-Ctr-тетра— норпроста-цис — 5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл смеси метилового спирта и воды (50: 50), содержащий 900 мг гидроокиси натрия, перемешивают 5 ч при комнатной температуре, нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и концентрируют в роторном испарителе, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер Аналайзед

Реагент) и после элюирования менее полярных примесей выделяют целевой продукт.

Аналогичным crioco бом coåäèíåíè я примера 12 могут быть превращены в соответствующие 11-дезокси-15-кето-ПГР С -аналоги .

7271 39

Составитель И. Федосеева

Техред М.Келемеш Корректор Т. Ск ворцова

Редактор T. Шарганова

Тираж 495 Подпи сно е

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская на5., д. 4/5

Заказ 691/45

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 1

1 б-Фенил-М-тетранорпростагландиновые аналоги и их п-бифениловые сложнЫе эфиры могут быть использованы в качестве гипотензивных препаратов. Они могут вводиться системно или предпочтительно внутривенно в дозе 0,01-1,0 мг/кг живого веса в день.

16-Арил-Ю-тетранорпростагландиновые аналоги и их сложные эфиры также могут использоваться в качестве противоязвенных препаратов. Для лечения пептических язв их вводят перорально в виде капсул или таблеток в дозе 0 01-1 0 мг/кг в день.

Формула изобретения

1. Способ получения оптически

15 активных 11-дезокси-16-арил-Ш-тетранорпростагландинов общей формулы

Х г

II

20 ()

II

М или их рацематьв, или их солей, где 25

Х и М - оксогруппа, Н- ОН или

НО Н

> Q — тетразол-5-ил или СООВ f где R — водород, алкил С -С р фенил или п-бифенил; Ar — фенил, d. -нафтил, Р -нафтил, о т л и ч а ю щ и й- 3D с я тем, что соединение общей формулы

Х

It

35 2

М его оптический антипод или его рацемат, где Ar имеет вышеуказанное зна- 4Q чение; Q -СООН или тетразол-5-ил;

Х-оксо-, рС-окси-, p -окси-, аС-ацетокси- или Р -ацетоксигруппа;

«0P ..н

М вЂ” Н или у0 2, где R — тетрагидропиранил, подвер гают кислотном. гидролизу с помощью водной уксусной кислоты для получения соединения Н формулы I где М вЂ” или Н ОН и при желании полученное соединение подвергают взаимодействию с окислителем для получения соединения формулы I, где M -- оксогруппа или оба

M и Х вЂ” оксогруппа и, если желательно получить соединение формулы I где Х вЂ” гидроксигруппа, то в процессе окисления гидроксигруппу защищают в виде (-ацетокси- или Р-ацетоксигруппы, с последующим щелочным гидролизом для удаления ацетильной группы, и в случае необходимости полученное соединение, где Q-COOH, этеf рифицируют или переводят в соль с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что в качестве окислителя используют реактив Дконса.

3. Способ по пп.l и 2, о т л ич а ю шийся тем, что Ar-фенил или )Ь -нафтил.

4. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю шийся тем, что Х вЂ” оксогруппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Total Яуп Ьез1s of Prostagfandins F2 and E as the Naturagfy

Occuring Forms Е. J. Corey, Thomas К.

Lchaaf, W. Huber Цгз. коеЕЕ ker, Ned. M. Weinshenker. — J, Amer. Chem, Socg 92, 397 (1970).