Способ получения декагидроциклопент-/с/-азепинов или их солей

Способ получения декагидроциклопент-/с/-азепинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советским

Социалистическим

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) 3аявлено 0?11;77 (21) 2538948/23-04 (23) Приоритет (32) 02.11,76 (Ы) М. Кл.

С 07 D 22 3/14//

A Ь1 К 31/55

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (ЗЗ ) С(1А

{31) 737957

Опубликовано 05.0480, Бюллетень Рй 13

Дата опубликования описания 050480 (53) УДЫ 547.891, .2,07 (088. 8) Иностр ан ец

Деннис Майкл Зиммерман (США) (72) Автор изобретения ц 4 -) х(;

Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США) Pl) Заявитель C (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕКАГИДРОЦИКЛОПЕНТ— (С) -АЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

112

p ) 10

Изобретение относится к способу получения новых производных азепинового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция гидрогенолиза карбонильных соединений, содержащих аминогруппу в орто-положении по от.— ношению к углерод-кислородной группировке, с помощью алюмогидрида лития при повышенной температуре (1) .

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения декагидроциклопент- (с) -аэепинов общей формулы где В) — ил С„-СВ или СНФЯ3 И где R 9 — ал кенил С g-Ст; R — водород, гидроксил или алкоксигрупйа С„-С, или их солей заключается в том, что восстанавливают соединение общей формулы

36 где R — водород, алкил С -Ñ8 или

CII2R,; Рz u R> — как указано выше, в присутствии растворителя при 2080 С, с последующим алкилированием, t

1 когда R — водород, в присутствии основания при 0-180 C и деэтерификацией в случае необходимости при 50200 С, когда Но — алкоксигруппа С -<

Предпочтительны целевые соединения, в которых R< — алкоксигруппа

C Ñ 9 или гидроксил, в особенности со еди нени я, в которых R2 — ги дроксил.

Несмотря на то, что соединения формулы I являются эамещенными у атома азота, т.е. соединениями формулы I, имеющими замести.-ель R в положении 2, неэамещенные декагидроциклопент- (с) -азепины (соединения формулы II в которых R — водород) имеют особое значение в качестве полупродуктов, поскольку они легко

727141 переходят в 2-замещенные декагидроциклопент-(с)-азепины формулы I которые являются болеутоляющими средствами и болеутоляющими антагонистами. Подобными свойствами обладают 2-замещенные декагидроциклопент- (с) -азепины формулы I в которых R — алкил С -С8, например метил, этил, н-пропил, н-пентил, изопропил, н-бутил, 1-метилбутил, 2-этилпентил, н-гексил, 3-этилгексил, 1,1-диметилгексил, 1 2-диметилпентил, 1, 2, З-триметилбутил, 1-этилгексил, н-октил, изооктил, или

СН2вър где Кэ — а кенил С2-С7Ф например 2-пропенил или аллил, 3-бутенил, 2-метил-2-пентенил, 2,2-ди- !5 метил-Ç-гексенил, 3-этил-2-пентенил, Ç-метил-4-гептенил, 4-этил-2-гексенил, 5-гептенил и 2-метил-4-гептенил.

Восстановление 1-оксо-5а-арилде- Щ кагидроциклопентен-(с)-азепина с помощью алюмогидрида лития или бис-(2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия приводит главным образом к получению 5а-арилдекагидроциклопент- (с)—

-азепина в виде транс-изомера.

Когда же 1-оксо-5а-арилдекагидроциклопент- (с) -азепин вначале алкилируют в положении 2, например метилйодидом в присутствии основания, такого, как амид натрия, с последующим восстановлением 1-оксогруппы, то гголучают 2-замещенный 5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепин главным образом в виде цис-иэомера. Следует отметить, что при взаимодействии транс-2-незамещенного-5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепина с точно одним эквивалентом сильного основания, такого„ как диизопропиламид лития, и алкилирующего агента, такого, как метил- 40 йодид, происходит только алкилирование в положении 2, без эпимериз«щии по атому водорода в положении 8а с образованием транс-2-алкил-5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепина. 45

Алкилирование 5а-арилдекагидроциклопент-(c) -азепина либо 1-оксо-5а-арилдекагидроциклопент — (с)—

-азепина производят алкилирующим агентом, т аким, KcLK алкилгалогенид, алкилтоэилат или алкилазид, в присутствии основания, такого, как . карбонат калия, амид натрия или бикарбояат натрия, в растворителе,, таком, как ацетон или диметилформамид (ДМФА) . Типичные алкилирующие агенты включают алкилгалогениды С -Сз, такие, как метилйодид, этилбромид, 3-метилпентилбромид, 2-этилгексилхлорид и н-октилйодид, а также алкенилгалогениды, такие, как аллилбромид,щ

З-бутенилхлорид, 5-гексенилйодид, 2-метил-4-гексенилбромид и 2,3-диметил-З-пентенилбромид.

5а-Арилрекагидроциклопент-(с)-азепин или 1 -оксопроизводное и алки- д5 лирующий агент обычно берут в эквимолярных количествах, а основание в эквимолярном количестве или в избыт ке, если это требуется. Реакцию проводят при 0-180 С в течение 210 ч. Продукт выделяют раэбавлением реакционной смеси водой с последующим зкстрагированием продукта — несмешивающимся с водой растворителем, таким, как диэтиловый эфир и упариванием.

Выделенные 2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепин или соответствующее 1-оксопроизводное могут быть очищены путем перекристаллизации, дистилляции, хроматографии или другим подходящим методом.

Декагидроциклопент-(с) тазепин может быть переведен в соль с неорганической кислотой, такой, как серная, бромистоводородная или фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой, как янтарная или малеиновая кислота. Полученные соли являются высококристаллическими твердыми веществами, которые могут быть легко очищены перекристаллизацией, Если требуется, очищенную соль обрабатывают основанием, таким, как гидроокись натрия, и выделяют декагидроциклопент-(с) -азепин в виде чистого свободного основания.

5а-(3-Гидроксифенил)-дека «идроциклопент-(с) -азепины являются производными соответствующих 5а-(3-метоксифенил) -декагидроциклопент— (с) -азепинов, их получают путем деэтерификации с использованием таких реагентов, как бромистоводородная кислота в уксусной кислоте, гидрохлорид пиридина, трибромид бора.

При использовании, например, гидрохлорида пиридина при 50-2004 С реакция заканчивается через 12-24 ч.

Для выделения продукта реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают, например, гидроокисью натри я или гидроокисью аммони я, экстрагируют растворителем, таким, как диэтиловый эфир, и упаривают.

Полученный продукт не требует дополнительной очистки.

В некоторых случаях необходимо из 2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепина получить 2-незамещенное производное. Группы, которые могут быть легко присоединены в положении 2 и которые столь же легко могут быть удалены, включают метил и бензил. Например, 2-метил-5а-арилдекагидроциклопент—

-(с) -азепин может быть обработан галогенформиатом, таким, как фенилили этилхлорформиат, с получением соответствующего карбамата, который в результате обработки основанием таким, как гидроокись натрия или калия, преобразуется в 2-незамещенный декагидроциклопент- (с) -азепин., 727141

Аналогично 2-бензил-5а-арилдекагидроциклопент-(с)-азепины легко могут быть переведены в соответствующие 2-незамещенные производные с помощью каталитического гидрирования. Например, при гидрировании

2-бензил-5а-фенилдекагидроциклопент-(с) -азепина газообразным водородом в присутствии катализатора, такого, как палладий на угле, в растворителе типа этилового спирта, образуется 5а-фенилдекагидроци клопент- (с) -азепин.

Как уже указывалось, 5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепины формулы I существуют в виде стереоизомеров (в положении 5а и За) . 15

Совершенно необ яэ ательно разделят ь цис- и транс-изомеры, поскольку рацематы обладают также болеутоляющей акти вност ью. Декагидроци клопент-(с) азепины формулы I получают цикли-20 зацией 1-.алко кси кар бонил-2-арил-2— (2-аминоэтил) -циклопентана с последующим восстановлением. По-видимому, при циклизации образуется-главным образом соответствующий И -Sa, Ba-транс- 25

-декагидроциклопент — (c) àýåпин. Восстановление транс-изомера, например,,алюмогидридом лития дает соответст вующий dP-транс-5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепин. Алкилирование в присутствии основания, такого, как амид натрия, проведенное до восстановления, ведет к эпимеризации по атому водорода в положении 8а вместе с алкилированием в положении 2, давая Ю-5а,8а-цис-2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент. — (с) -азепин.

В -случае образования смеси циси транс-декагидроциклопент-(с) -азепинов, которую необходимо разделить, используют известные методы, включая 40 хроматографию и перекристаллизацию солей. Например из рацемической смеси гидрохлоридов 5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепинов путем фракционной кристаллизации выделяют И-транс-, 45

- изомер, который для очистки переводят в пикрат и затем из него получают Ю-транс-5а-арилдекагидроциклопент-(с) -азепин в виде свободного основания. 50

Декагидроциклопент- (с) -азепины формулы I являются веществами основного характера, способными образовывать нетоксичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами, например с неор ганическими кислотами, такими, как хлористоводородная, бромистоводородная, .серная, фосфорная, перхлорная и азотная кислота, или с органическими кислотами, такими, как уксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, 60 пальмитиновая, стеариновая, бензойная, адипиновая, пикриновая и п-толуолсульфоновая кислота.

Типовой метод получения солей заключается в растворении декагидроцик- $5 лопент- (с) -азепина в виде свободного основания в декагидроциклопент- (с)—

-азепина в виде свободного основания в органическом растворителе, таком, как диэтиловый эфир, с последующим добавлением кислоты, фильтрованием и пере крист алли з ацией, если нео бходимО, из диизопропилового эфира и изопропилового спИрта.

Получены следующие 5а-арилдекагидроциклопент-(c)-азепины:

2-Метил-5а-фенилдекагидроциклопент-(с) -азепин;

2-этил-5а- (3-этоксифенил) -декагидроциклопент-(е) -азепин, гидройодид;

2- (3-метилгексил) -5а- (3-пропоксифенил) -декагидроциклопент- (с) -азепи н, ги дроацет ат;

2- (3-бутенил) -5а- (3-гидроксифенил) -декагидроциклопент- (с) -азепин;

2- (2-метил-3-гексенил) -5а- (3-метоксифенил) -декагидроциклопент — (с)—

-азепин, гидрофосфат.

Для получения декагидроциклопентазепинов формулы Х требуются некоторые промежуточные соединения, до сих пор неизвестные и не получаемые с применением обычных методик. Например, 1-алкоксикарбонил-2-арил-2†(2-цианоэтил) -циклопентан, который восстанавливают и затем циклизуют известным путем, получают из 2-арил-2-(2-цианоэтил) -б-диазоциклогексанона. Этот диазоциклогексанон получают из 2-арил-2-(2-цианоэтил) -6-формилциклогексанона, который, в свою очередь, синтезируют из 2-арил-2-(2-цианоэтил) -циклогексанона, получаемого из доступного 2-арилциклогексанона.

Пример 1. Раствор 5,0 r

dC -транс-1-оксо-Sà-(3-метоксифенил)—

-декагидроциклопент- (с) -азепина в

40 мл безводного толуола в течение

30 мин по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 1,2 г амида натрия в 40 мл безводного толуола, кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до 25О С и перемешивают с одновременным добавлением в виде одной порции раствора 4 г метилйодида в 40 мл толуола. Нагревают с обратным холодильником и перемешивают 30 ч. После охлаждения. до 25 С в течение 15 мин добавляют

100 мл воды, отделяют водный слой, органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением S 3 г главным образом д6-цис-1-оксо-2-метил-Sa-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент— (с) -азепина. Продукт трижды перекристаллизовывают из диизопропилового спирта, т.пл. 103-104 С.

Вычислено,Ъ: С 74,69; Н 8,4R;

N 5,12.

С HggNO2

727141

Найдено,%: С 74,56; Н 8,25;

N 5,09.

Пример 2. Раствор 5,0 г

Ю -транс-1-оксо-5а-(3-метоксифеннл)—

-декагндроциклопент- fcj -азепина в

15 мл гексаметилфосфортриамида, содержащего 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ), добавляют к раствору диизопропиламида лития, полученного из

12,18 мп н-бутиллития и 1,95 г диизопропиламина в 25 мл. ТГФ. Перемешивают при 10 С н течение 30 мин, охлаждают до 0 С и перемешивают 30 мин, добавляя по каплям 3,29 г метилйодида.

Перемешивают 90 мин прн 5-10 С, нагревают до 25 С и перемешивают

12 ч. Выливают в 300 мл насыщенного )5 раствора хлорида натрия, экстрагируют днэтилоным эфиром, экстракты промывают водой, сушат упаривают при пониженном давлении с получением 5,25 г масла, которое медленно кристаллизу- gp ется. После перекристаллизации из диизопропилового эфира и изопропилового спирта получают главным образом

dE -транс-1-.оксо-2-метил-5а-(З-метоксифенил) -декагидроциклопент-(с) -азепин о

1 т. пл. 96-99 СВычислено,%: С 74,69; Н 8,48;

N 5,12 ° „н

Найдено, %: С 74, 45; Н 8, 38; N 5 04

П р и ме р 3. К 95 мл 70% ного 30 бензольного раствора бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия (Red-М) по каплям в течение 1 ч добавляют растнор 27 r И-транс-1-оксо-5a-- (3-метоксифенил) -декагидроциклопент-(с) àçåïèíà н 400 мл бензола, нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 15 ч. После охлаждения до 25 С выливают н 1000 мл

1 н. гидроокиси натрия, экстрагируют 40 несколько раз диэтиловым эфиром,, экстракты промывают водой, сушат и упаринают йри пониженном давлении, получая 21,5 r Ж-транс-5а-(3-метоксифенил) -декагидроциклопент-(с) -азепи- 45 яа. т.кип. 1 54-157 C/0 1 мм.

-Вычислено,%: С 78,32; Н 9,45)

Ь) 5, 71.

С 6 Н(НО

Найдено, %: С. 78,21; Н 9,27; N 5,49.

Пример 4. Раствор 11 4 r

М -транс-1-оксо-5а- (3-метоксифенил)-декагидроциклопент- (с) -азепина н

75 мл ТГФ по каплям добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору 2,2 г алюмогидрида лития в

150 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником и перемешивают 5 ч, охлаждают до 25 С, выливают в 30 мл этилацетата и разбавляют 50 мл насыщенного водного раствора винно- 60 кислого аммония. Тетрагидрофурановый слой декантйруют, разбавляют этиловым спиртом, промывают водой„ упаривают пр ) пониженном давлении, и получают 8,9 г Ю-транс-5а-(3- 65

-метоксифенил) -декагищэоциклопент— (с) -азепина в виде масла, которое перегоняют с ныделением 3,7 г продукта, т.кип. 154-157 С/0,1 мм.

Вычислено,%: С 78, 32; Н 945

N 5,71.

С Н МО

Найдено,%: С 78,18; H 9,12;

N 5,37.

Пример 5. К перемешиваемому раствору 14,4 r 2-метил-Sa-.

†(3-метоксифенил) -декагидроциклопент-(с) -азепина н 200 мл дихлорметана по каплям добавляют в течение

30 мин поремешиваемый раствор

11, 2 г феннлхлорформиата, кипятят с обратным холодильником в течение

4 ч, охлаждают до 25 С и упаринают при пониженном давлении. Остающийся 2-феноксикарбонил-5а-(3-метоксифенил) -декагидроциклопент- (с) -азепин растворяют н 600 мл этилового спирта, содержащего 140 мл 50%-ной гидроокиси натрия, нагревают с обратным холодильником и перемешивают н течение 60 ч. После охлаждения до 25 С выливают в 500 мл воды, подкисляют до рН 2 12 н. соляной кислотой. Кислый нодный раствор промывают этиловым спиртом ) ля удаления непрореагировашего карбамата, подщелачинают 50%-ной гидроокисью натрия, экстрагируют диэтилоным эфиром, экстракты промывают водой, сушат и упаривают прн пониженном давлении, получая 7 г 5а- (3-метоксифенил)—

-декагидроци клопент — (cl -азепина, т.кип. 136-.140 C/0,05 .мм.

Вычислено, %: С 78, 32; Н 9, 45;

N 5.71.

С„Н„НО

Найдено,%: С 78,39; Н 9,26;

Ы 5,76.

Пример 6. С использованием методики примера 3 для получения Й :-транс-2-метил-Sa- (3-метоксифенил)-декагидроциклопент- (с) -азепина в реакцию с Red-А6 н бензоле вводят

И -транс-1-оксо-2-метил-5а- (3-метоксифенил) -декагидроциклопент- (с) -азепин. Т, кип. продукта 130140 С/О, 05 мм

Пример 7. Раствор 1 8 r

5а-(3-метоксифеннл) -декагидроцнклопент-(cj -азепина и 0,84 г аллилбромида в .20 мл ДИФА, содержащего 0,84 r бикарбоната натрия, нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч, охлаждают до 25 С, выливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты промынают водой, сушат, пропускают через них газообразный хлористый водород, отфильтровывают твердый осадок, перекристаллизовывают из 30 мл диизопропилового эфира и 50 мл изопропилового спирта, получая 1,2 r гидрохлорида 2-(2-пропеннл) -5a-(3-метокснфе727141

10

О

Составитель И. Бочарова

Техред М. Келемеш Корректор Q. Ков ин ская

Редактор Т. Шарганова

Тираж 495 Подписное

ЦВИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва,. Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 691/45

Филиал ППП Пагент, r. Ужгород, ул. Проектная,4 нил) -декагидроциклопент-(с) -азепина, т.пл, 144-146 С.

Вычислено,%: С 70,90; Н 8,77;

N 4,35.

С Н, CENO

Найдено,В: С 70,77; Н 8,67;

N 4,30.

Пример 8 ° Раствор 3,4 г

И-цис-2-метил-5а-(3-метоксифенил)—

-декагидроциклопент-(с) -азепина в 23 мл ледяной уксусной кислоты,содержащей 23 мл 44%-ной бромистоводородной кислоты, нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 15 ч, охлаждают при 25 С и добавляют 25 мл воды, подщелачивают до рН 9,2 гидроокисью аммония, несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая 2, 6 r М -цис-2-метил-5а- (3. -гидроксифенил) -декагидроциклопент-(с) -азепина. Полученный продукт растворяют в 200 мл диэтилового эфира, через раствор пропускают газообразный хлористый водород, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из 150 мп диизопропилового эфиЪ ра и 275 мл изопропилового спирта, получая 1,1 г целевого гидрохлорида, т. пл. 179, 5-182 С.

Вычислено, Ъ: С 68,19; Н 8,58

N 4,97, С„Н С1ЯО

Найдено,Ъ: С 67,91; Н 8,83;

N 4,99.

Пример 9. С использованием методики примера 8 из И-транс-2-метил-5а- (3-метоксифенил) -декагидроциклопент- (с) -азспина. Получают гидрохлорид с Ж -транс-2-метил-5а- (3-гидроксифенил) -декагидроциклопент— (cl.-àçåïèíà, т. пл. 160-162 С.

Вычислено, Ъ| С 68,19; Н 8,58;

N 4,97.

С, Н „С1NO

Найдено, Ъ: С 68,25 Н 8,38;

Ч 5,08. формула изобретения

Способ получения декагидроциклопент- (с) -азепинов общей формулы

1S где R — алкил С.(-Сц или СН2Н, где R3 — алкенил С -С7, R - водород, гидроксил или алкоксигруппа С -С, или их солей, отличающийся тем,что

20 восстанавливают соединение общей формулы где Rj — водород, алкил С -С8 или

CH, R< и В имеют вышеуказанные значения, в присутствии растворителя при 20-80 С, затем алкилируют, когда (R — водород, в присутствии основания при 0-180 С и в случае необходимости проводят деэтерификацию при 50-200 С, когда Rz — алкоксигруппа С -С, и целе вой продукт выделяют в сво бодном виде или в виде соли.

Источники информации, 40 принятые so внимание при экспертизе

1 ° Гейлорд Н. Восстановление комплексными гибридами металлов, 1959, с. 855.