Способ получения хлоргидрата дауноаминилантрациклинонов

Способ получения хлоргидрата дауноаминилантрациклинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИ(АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскми

Социалистических

Республик

< i 727 I 48

К ПАТЕНТУ (6!) 3ополннтельнь и к патенту (22) Заявлено 17.11.76 (2() 2420456/23-04 (23) Приоритет — (32) 18 ° 11 ° 75 (3 f ) 4 7 5 5 9/ 7 5 (, (3) Великобритания

Опубликовано05.04.80. Бюллетень È 13

Дата опубликования описания 05.0480 (51) M. Кл.

С 07 Н 15/24//

A Ь1 К 31/70

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (5З) УДК 547. 09.07 (088.8}

Иностранцы

Федерико Аркамоне, Луиджи Бернарди, Пьетро Джардино и Аурелио Ди Марко (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Сочиета фармасьютичи Италиа с,п,A (Итали я) (71) Заявитель (54) CIIOCOF ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА

ДЛУНОАМИНИЛАНТРАЦИКЛИНОНОВ3

ОН (О), 82 0 Он О (,н) я а оы

СОЮН70И (()

ОН

Изобретение относится к способу получения новых производных дауноаминилантрациклинона, обладающих противоопухолевым действием.

Цель изобретени я — получение новых соединений, расширяющих ассортимент средств воздействия на живой ор гани з м.

Предлагается основанный на.известных реакциях бромирования производных дауномицина и гидролиза полученных 14-бромпроизводных с помощью формиата натрия (1) способ получения хлоргидрата дауноаминилантрациклинонов общей формулы где а! Н g — водород, R и R з — одинаковые, водород, метил, метокси, хлор или бром, б) Не и R> оба представляют собой водород, Н вЂ” водород, метил, метокси, хлор или бром, заключающийся в том, что соединение общей формулы .ОН

3Hg где R,, R И R имеют значения, указанные выше, бромируют в среде инертного органического растворителя, образовавшееся 14-бромпроизводное подвергают гидролиэу путем обработки водным раствором формиата натрия и полу— ченный раствор выдерживают при 25оС с последующей обработкой полученного основания хлористым водородом.

Целевой продукт выделяют иэвест— ными приемами .

Новые соединения отличаются активным подавлением роста злокачественных или трансформированных клеток, н частности, Нх можно сравнить <.. х.ц. хно

727148 4Ic сл еду емс

qoецинение

2 ч Я ч 7л r

4-ДеметоксиаДРИ а HUH H

1, 5 0,,34 0,14

125 28

12,5

Адриамнцин

О, 6 4 r хлор гидр

4-ди метил адри амици н а . И(2

4. Хлоргидрат 4-. „где Р«Н, и Н имеют значени я,.

-дихлорадриамицина указайные ныне, бромируют н среде е R -Н R =Р =С1 ) . з инертного Органического р-стзорнпримере 1, но приме- теля, Образовавшееся 14-бромпроизнодет о к си -1, 4 -ди хл орд ау н а- ное Подвергают гидролизу путем сбают 0,6 г хлоргидрата работки водным раствором формиата

4-дихлорадриамицина. 55 натрия и полученный раствор ныдержи5. Хлоргидрат 4 — нают при 25 С с псследуюшей обработ-ди хлорадриамнцина кой полученного ОснО BBHH F. хлористым е и =R =-Н, R -С ). г з с нОДОРОДОм. примеру 1, но исполь-- Источники нн фо1эмацни, метоксн- 2 3-ди хлорР ВО ,6 прин ятые но ни ямани с при э кспертн з е олучают 0,42 r хлор- 1 Патент ССР по заявке токси-2 3-дихлорадриамя- Р 2523451/23-04, кл, " 07 H 1 5/ 24, 26.09.75, БНИИПЙ Заказ 701/46 1ираж 495 Подписное

Филиал ППП Патент ", г. Ужгород, уЛ. Проектна я, 4 известным протинораковым препаратом адриамицином.

Адриамицин — торговое наименование,, в приводимых ниже примерах его пр. ь:=-— няют для Обозначени я доксорубицин а, или 14-оксидаунорубици:a.

Пример 1 . хлОргндрат 4 — дметоксиадриамицин (формулы Х ., где

R з

К 1 r (1,87 ммоль) хлоргн|(ра -а

4-деметоксидауномицина н 14 мп мета = нола и 38 мл диоксана добавляют 1 мл этилортоформиата. Раствор выдерживают прМ 10©С, после чего к нему приливают

l,96 ммоль брома в 3 мп хлороформа и 1,17 ммоль 2,5 н. раствора хлористого водорода в метаноле. Через 1 ч,. q раствор выливают в смесь 100 мл петролейного эфира и 200 мл диэтилоного эфира. Осадок растворяют н 1550 ".л диоксана и 150 мл 0,25 и. раствора бромистоводородной кислоты. Растнор 7р

Выдерживают в течение ночи прн. 25 С,после чего к нему приливают раствор

11 г формиата натрия н 110 мл воды„.

Полученный красный раствор выдержи*нают в течение 24 ч при 25 С а з атем выпаривают в вакууме. Остаток смывают 200 мл смеси хлороформметанол (13: 6 по объему), Этот pa<" твор промывают 5Ъ-ным водным растнорсм бикарбоната натрия и затем водой, Отогнав хлороформ, получают ост атон, к которому добавляют эквивалентное количество хлористого водорода.

После фильтрования получают О, 65 г целевого продукта, т . пл, 186,188 С ..

П р H м e p 2. Хлоргидрат 4-деметокси-2, 3-диметиладриамицина (формулы I, где R =й =Н, R -СН ):

Все, ка.к в примере 1,. но прй-. меняют 1 г 4-деметокси-2„3-диметил"дауномицина. Получают О, 55 г хлор - @Д гидрата 4-деметокси-2, 3-диметиладри-. амицина, т.пл. 205-207 С.

Пример 3. Хлоргидрат 4-деметокси-1,4-диметиладриамицияа !:;àp— мулы I, где R Í, R>=R =СН ) .

Аналогично примеру 1, но применяя

1,5 r 4-деметокси-1,4-диметилдауномицйна, пблучают аж а

4-де мета к си -1, Пример

-деметокси-.l; 4 (формулы I, гд

Все, как в няют l r 4-дем мицийа. Получ

4-деметокси-l, буриме р

-дейетокси-2, 3 (формулы 1, гд

Аналогично зуя 1,1 г 4-де дауномицина, и гидр ата 4-лемэ цина.

Еиоло гич ее кoe действие 4 -пеметоК"иадриамицина на культHsHpye e

Хе-J)a клетки по сравнению с адриамицHHol показ Ho B таблице (данные выражены н ниде 50%-ной дозы поданл,.;Hя,, мкг/мл;. н pB:.3ное Бремя) 4-Деметоксиадриамицин действует н 100 раз сйльнее, чем адриамицин при подавлении образования копоний

Хе=-Ла клеток 1п ч1 его, Формул а H зо бре тени я

Способ получения хлоргидрата дауноаминилантрацик JIHHOHoB обшей формулы c где а) R, — ВОДОРОД, й, и R1 — ОДи1 наковые р нОдород метил i метокси р хлор или бром, б) Н и Н оба представляют собой водород, Г„- водород, метил, метокси, хлор или бром, отличаюшийся тем, U:"ò"O СОЕдниенне обШей фориуЛЫ