Способ получения производных конденсированных индолов или инденов

Способ получения производных конденсированных индолов или инденов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (») 728716

Союз Советских

Социалистических Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.01.73 (21) (51) М. Кл.

1873352/23- 04

13.01.72

14.02.72

12.10.72

СШК (23) Приоритет — (32)

217627 (31) 226287 (33)

297129, 297130

Опубликовано 15.0480.

С 07 D 297/04

С 07 D 311/02

С 07 D 335/04

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий

Бюллетень № 14 (53) УЙК547.759.3. . 07 (088. 8) Дата опубликования описаиия 150480 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кристофер Александер Демерсон, Лесли Джордж Хамбер, Андре Альфред Асселин, Джордж Сантрок (Канада)

Иво Ладислав Дирковски, Карел Пелз (Чехословакия) и Томас Альберт Добсон (Великобритания)

Иностранная Фирма Айэрст Маккенна энд Харрисон Лимитед (CIIIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ

ИНДОЛОВ ИЛИ ИНДЕНОВ

1б в рЬ с гк к к -

Изобретение относится к области получения новых прс:эводных конденсированных индолов или инденов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе до настоящего времени лишь упоминалось о получении пирано-(2,4-в) -индол-, 1,4-оксазиновЂ(4,3-в),-индол- или индено-(2,1-с)—

-пирановых производных или их тиоаналогах.

При осуществлении известных способов получают или гетероциклические системы с более выоской степенью окисления, или невозможно прямо вводить разные заместители в образующееся кольцо, содержащее кислород или серу.

По изобретению предлагается способ получения производных конденсированных индолов или инденов общей

Формулы 1

2 где R, èзший алкил, R, R, R u

R — одинаковйе или разные и представляют собой водород или низший алкил; R u R --,одинаковые или раэб 1 ные и представляют собой водород или низший алкил, или R u R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например

1-пирролидинил, пиперидин, морфолин, пиперазин, 4-(низший алкил) -1-пипераэинил или 4-окси-(низший алкил)—

-1-пипе аэинил Аск — алкилен в виде CRSRÐ CR6R CR"R, CR R CR В В 2R13 или CR8 R CR ÃR 2R CRô R1 гд RÂ

1О .И 1Я 13,4 „ГДЕ

R,,R, R R, В и В1в -водороц или низший алкил, Х вЂ” окси- или тиогруппа; A — двухвалентный радикал формулы

RN Π(18 () — ) 2

728716 где В мулы

1Ь где R — водород или низший алкил, 1В

R — низший алкил и R — водород, низший алкил, окси, низший алкокси, низший алканоилокси или галоид,, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается н том, что соединение формулы s

ВС Ф g5 Cg g3y

- одновалентный радикал форгде R, R R R, R,,R В 17 1В г з + и R имеют укаэанные значения у-окси-, меркаптогруппа -S-ВО На ипи

-S SO К, обрабатывают соединением формулы

R"СО-7, где R — имеет указанное значение, Z — представляет собой: а) Ык — NR R, где AEk, R u R имеют указанные значения; в) COOR и Авк -COOR где R

Я, 49

l водород или алкил, а Мк — алкилен

CR8R9 CR R9CR R

CRÂR9CR1ÎR9lCR R, где В8 R9 Р", R И

R u R — водород или низший алкил;

1г 13

c) CONR R и A$ к — СОЧВ R, где

6 7 I 6 7

AEx", R u R имеют указанные значения;

gO / ХО

d) CH2OCOR и А В к -СН2ОСОВ, где

R — водород или низший алкил, а

2о

А8к — имеет указанные значения,: е) АОк -L, где Авк — алкилен в г 2 ниде CR8R9CR10, CR8R9CR R CHR или гд

R R R u R òî же, что выше, а

11 1г 1 14 (ид) 2я

>6

f) Абк-ЫК COR, где АСк и R то же, что выше, à R - водород или низший алкил с 1-5 углеродными атоMBMH

g) Afx-NO, где А0 имеет укаэанные значения, в присутстнии кислого катализатора с выделением полученного при этом соединения формулы1с1 где А, R,,Р, R,,R,,R,,X — име2 3 4 ют укаэанные значения, а Z — пред5

1О

28

ЗО

55 ставляет собой А1к МВЬВ, где R1 и

В имеют указанные значения„ или

7 с дальнейшим превращением соединения формулы I а и соединение формулы I для остальных значений радик- Z известными приемами.

Под термином низший алкиг понимают с прямой цепью алкильн»е радикалы с 1-6 углеродными атомами и разветвленные алкильные радикалы с

3-4 углеродными атомами, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и т.п.

Под термином низший алкокси понимают прямые и разветвленные алкоксильные радикалы с 1-4 углеродными атомами, например метокси, этокси, изопропокси.

Под термином низший алканоилокси понимают прямые и разветвленные алканоилоксильные радикалы с

2-6 .углеродными атомами, например ацетокси, пропионилокси, гексаноилокси.

Под — åðìèíîì галоид понимают фтор, хлор, бром и иод.

Соединения формулы 1 способны образовынать соли. Соли получают по реакции соответствующегo основания соединения формулы I c 1-2 эквивалентами, н занисимости от числа оснонных азотов в соединении, или лучше с избытком соответствуюшей кислоты в органическом растворителе, например эфире или смеси этанол-эфир.

В изобретение также нклю .аются стереохимические изомеры соединений формулы 1, которые образуются из содержащихся в них центров ассиметрии. Эти изомерные формы можно получать различными методами, они легко очищаются кристаллизацией или хроматографией. Включаются также отдельные оптические изомеры, которые можно разделить фракционированной кристаллизацией диастереоизомерных солей, например образующихся с Й- или ".-янтарной кислотой или D-(+) -d-бромкамфорсульфокислотой.

При осуществлении конденсации (i + l8l-«еа) выгоднее использовать эквимолярные количества исходного соединения М и аминокетона формулы

В н присутствии кислотного катализатора.

Обычно в каче=тве реакционной среды для конденсации применяют растBopHrFëü. K таким растворителям относятся ароматические углеводороды, например бензол или толуол, эфиры и циклические эфиры, например дизтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, галоидиронанные углеводороды, например метилендихлорид или четыреххлористый углерод и т.п.

Бензол и толуол являются наиболее подходящими и практичными для этой цели. Для эх>й конденсации - 1ожно применять различные кис; отн1»е катали728716

65 заторы, например катализаторы, используемые в реакциях Фриделя-Крафтса, например п-толуолсульфокислоту, хлористый алюминий, пятиокись фосфора, трехфтористый бор, хлористый цинк, соляную кислоту, надхлорную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту и т.п. Лучшими кислотными катализаторами являются п-толуолсульфокислоты, хлористый алюминий, трехфтористый бор и пятиокись фосфора. Количество кислотного катализатора может составлять 0,01-100 молярных эквивалентов; однако лучше, чтобы это количество составляло

0,1-10 молярных эквивалентов. Следует также отметить, что если реагенты и и/или Й содержат основной атом азота (отличный оТ индольного азота), то количество кислого катализатора должно быть в избытке. к требуемому для нейтрализации таких азотов. Время реакции может быть от 10 мин до

60 ч, лучше от 0,5-24 ч. 1емпература реакции может быть от -20 С до температуры кипения реакционной смеси °

Лучше работать в диапазоне температур 20-170 С.

Пример 1. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-l—

-уксусная кислота. (la, A = A, где

R u R = Н, R" = СН, R R, R u

Rь = Н, Х = О, Z = СН СООН)

Этилацетат (23,4 r, 0,18 моля) добавляют к раствору исходного соединения 0, триптофола (10,0 г, 0,06 моля) в 200 мл бензола. После отстаивания в течение 10 мин добавляют п-толуолсульфокислоту (1,3 r) и около

5 г гидратированног щелочно-алюминиевого силиката (молекулярное сито Р 4). Смесь нагревают с обратным холодильником 30 мин, добавляют еще

600 мг и-толуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником еще 2,5 ч. Молекулярные сита собирают, бензольный раствор промывают последовательно 53-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в закууме досуха и получают масло..

Масло хроматографируыт на силикагеле. Элюирование 5Ъ-ным эфиром в бензоле дает эфир l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-уксусной кислоты этиловый эфир в виде масла - .з 1715 смГидролиз этого эфира до целевого соединения проводят следующим образом: эфир растворяют в 230 мл метанола, добавляют 10 г КОН в 30 мл воды и раствору дают стоять ночь при комнатной температуре. Метанол отгоняют, добавляют воду и раствор промывают бензолом. Водную фазу подкисляют б í. NHCC и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха; получают масло, которое кристаллизуют из бензола, содержащего следы петролейного эфира и получают целевое соединение с

r.ïë. 150-152 С, з 3325 и 1705 см, В этом примере метилацетоацетат можно заменить эквивалентным количеством этилацетоацетата. В этом случае в виде эфира получают после перекристаллизации из бензол-гексана этиловый эфир l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индолуксусной кислоты с т.пл. 87-90 С.

Эквивалентное количество пропилацетоацетата может заменить этилацетоацетат в этом примере. В этом случае в виде эфира получают пропиловый эфир l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-уксусную кислоту.

В этом примере эквивалентное количество N-метилтриптофола может заменить триптофол. В этом случае после перекристаллизации из бензола получают 1,9- диметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-l-уксусную кислоту с т.пл . 105-108 С. Этот продукт идентичен продукту такого же наименования из примера 65. Подобная же замена N-этилтриптофолом дает 9-этил-l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-l-уксусную кислоту.

Пример 2. 1-Метил-1,3,4 9-тетрагидропиран-(3 4-в) -индол-l1

-пропионовая кислота. (la, A = A где R u R = Н, R = СНЗ; R, И

1б 18

R4 и R = Н; Х = 0; Z = СН,СН,СООН).

Смесь исходного соединения триптофола (500 мг), левулиновой кислоты (580 мг), 75 мл бенэола, 1,7 r пятиокиси фосфора и около

0,5 г диатомной земли (Делит) перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре 15 мин, затем при 70оС 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтратlпромывают три раза 5 н. NaOH, водные фазы соединяют, дважды промывают эфиром и подкисляют холодной 50%-ной НСЕ . Водную фазу экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Остаток ристаллиз лот из смеси этилацетат-петролейный эфир и получают указанное соединение с т.пл. 104110 С; ЯМР (CDCfp ) Ю 1,47 (ЗН), 21, 8 (4Н), 2,74 (2Н), 3,96 (2Н), 7,18 (4Н), 7,85 (1Н), 960 (1Н) .

Это соединение можно также получать по примеру Х, но заменив этилацетат эквивалентным количеством этиллевулината. В этом случае до гидролиза после перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир получают этиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол-1-пропионовой кислоты с т.пл. б-118 C; .снсе„ .1716 см макс

728716

Пример 3. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-l-уксусная кислота. (la, А = А, где

R 6и R 8 = Н, В" = СН3, Е

Смешивают индол-3-этантиол (1, 5 г) и метилацетоацетат с 50 мл бензола, раствор . нагревают 30 мин (температура бани 70-80 C) . Добавляют п-толуолсульфокислоту (0,15 г) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании 12 ч. Образующуюся во время реакции воду собирают в ловушку. После охлаждения бензольный раствор промывают 10Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После отгонки бензола получают метиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропирана-(2,4-в)—

-индол-1-уксусной кислоты в виде полутвердого веществаг 1715 см „ снсеЗатем эфир обрабатывают водноспиртовым раствором КОН, как в примерах 1 и 2 и получают целевое соединение с т.пл. 147-149 С; ЯМР (CDCPg )

d 1,86 (5, ЗН), 306 и 812 (6Н), 7,35 (мультиплет, 4Н ), 8,71 (IH), 10,31 (1Н), после перекристаллизации из бензол-гексана.

По методикам примеров 1 или 3 можно получать другие соединения формулы la, где A = A и R, R, R, R4

g.

R и Х то же, что выш, а Š— COOR или A 3k -COOR, где R u APk — то

49 Д же, что выше ° Примеры таких соединений (1 приведены в табл. 1 и 2. В каждом из этих примеров эквиваленгное количество исходного соединения применяется вместо исходного соединения (1, указанного в примерах 1 и 3.

Отметим, что в каждом примере полученный до гидролиза эфир является соответствующим эфиром соединения й.

Аналогично методика из примера 2 применяется для получения продуктов, указанных в табл. 1 и 2. В этом случае эквивалентное количество исходного соединения il применяется вместо исходного соединения 1 в примере 2, и эквивалентное количество кетокислоты 5 применяется вместо кетоэфира

Ж, указанного там.

Пример 43. N,N-l-Триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в}—

-индол-1-ацетамид. (la, A = A где

В = И, R4 = СН, В, R3, R u

R =Н, Х=О, Е=СНCON(CH ) } < перемешиваемому раствору 1-метил-l, 3, 4,9-тетрагндропиран- (3,, 4-в)—

-индол-1-уксусной кислоты (15 г, 0,061 моля), полученного как в примере 1, в сухом тетрагидрофуране (300 мл}, охлажденному до -5. С,, добавляют трнэтиламин, (18,5 г, 0,183 моля), затем — этилхлорформиат (16,6 r, 0,183 моля). Смесь перемешивают при -5дС 2 ч. Эту смесь, в

5 ((.)

ЗО

65 которой теперь содержится смешанный ангидрид указанных исходных соединений, по каплям добавляют к охлажденному 40Ъ-кому водному раствору диметиламина (225 мл) . Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 - .. Большую ча -ть тетрагидрофурана выпаривают,, a(- таток распределяют между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на снликагеле. Злюирование 20Ъ-ным этилацетатом в бен "оле с последующей кристаллизацией элюата из этилацетата дает целевое соединение с т.пл. 149 †:1 С; .нсе.

3375, 1634 см

Таким же образом, но заменив 40Ъ— ный водный раствор диметиламина эквивалентным количеством гидроокиси аммония (концентрированной),. метиламином (30Ъ-ный водный раствор), н-гексиламином (20Ъ-ный водный раст вор), диэтиламином (ЗОЪ-ный водный раствор)„ изопропиламином (40Ъ-ный водный раствор), этиламином (70Ъ— ный водный раствор), пирролидином (50Ъ-ный водный раствор), пипериди— ном,, морфолином или N †метилпиперазином, получают соответственно:

1-метил вЂ,3,4,9-тетра идропиран— †(Зр4 Â) -индол-1-ацеTамидр т.пл.

158-160О С;

N, l-диметил-l, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ацетамид„с т.пл. 138-140 С;

N-ãåêñêë-1-метил-1,3,.4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-ацетамид;

N К-,пиэтил-l-ме-ил-),Зр4,9 — т т— рагидропиран-(3,4-в)-индол-3.-ацетамид с т.пл. 99 C; г--H з 3350

1620 см для ко

N-изопропил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол —. :.-а етамид с т..пл. 151-153 С;

N-этил-1-метиr — 1,3,4,9 †тетрагидроциран-(3,4-в)-индол-l-ацетамид с

152-153 C.

1-(-метил-1,3,4,9-тетрагндропиран-(3,4-в)-индол — 1-ил/-ацетил)пирролидин с т.пл . 119 †1 С;

1 †(1 †м-l,",4,9-тетрагидрспиран-(3,,4-в)-индол-l-ил}-ацетн.1пипе ридин с r..пл. 148 †1 С;

1-((l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-a) -индол-1-ил>-ацетил}морфолин с т.пл. 141-142 С;

l-метил-4-((l-метил-1,3,4,9-тет рагидропиран-(3,4-в}-индол-} — ил)—

-ацетил)пиперазин.

По методике примера 43, г.рименяя в качестве исходного эквивалентное количество одного из кислых соединений формулы la из примеров 2-42, вместо l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиРан-(3,4-в)-ингол-l-уксусной ки лоты и, применяя эквивалентное количество соответствующего амина,, напри

728716 мер аммиака или первичного или вторичного амина из примера 43, получают соответствующее амидное соединение 1а. Примеры таких амидов приведены в табл. 3 наряду с соответствующими исходными соединениями и аминами, применяемыми для их получения.

Во всех случаях указаны номера примеров, в которых получены исходные соединения.

Пример 54. 1 †(2 †(Диметиламино))этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол (1; А = А где R è R H= и, R = СН, R, R, R+и R = H, X = О, AtkN RÔR сн сн и(сн ) )

Раствор N, N, 1-триметил-1, 3, 4, 9—

-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1—

-ацетамида (5,0 г, 0,018 моля), полученного по примеру 43, по каплям добавляют к охлажденной, хорошо перемешанной смеси алюмогидрида лития (1,4 г, 0,036 моля) в 200 мл эфира.

Перемешивание продолжают еще 1 ч при комнатной температуре, затем смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения на ледяной бане по каплям добавляют 6,2 мл воды для разложения избытка гидрида.

Затем добавляют еще 100 мл воды и эфирную фазу декантируют.,Водную фазу один раз экстрагируют бензолом.

Соединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха; получают

5 г масла, которое при стоянии кристаллизуется. Кристаллический продукт кристаллизуют из эфира и получают чистое целевое соединение с т.пл.

133-135 С; ЯМР (СБСЕ ) d 1,53 (5, ЗН), 2,07 (2Н), 9, 74 (1Н), 10, 55 (бн) .

Соответствующая соль щавелевой кислоты — оксалат 1 †(2-диметиламино)-этил)-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индола имеет т.пл.

181 †1 С после перекристаллизации о из смеси метанол-эфир.

Таким же образом, но заменив алюмогидрид лития эквивалентным количеством смеси алюмогидрид лития-. хлорид алюминия, диборан и боргидрид натрия — хлорид алюминия также получают указанное в заголовке соединение.

Таким же образом, но заменив

N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид на эквивалентное количество следующих амидов, описанных в примере 43.

1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в)-индол-1-ацетамид;

N,1-диметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид;

N-гексил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3, 4-в) -индол-1-ацетамид;

N,".)-диметил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран вЂ(3,4-в)-индол-1-ацетами д1

30

65

N-изопропил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран вЂ(3,4-в) -индол-1-ацетамид;

N-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-ацетамид;

1- !1-метил-1,3,4,9-тетоагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ил)ацетил1пирролидин;

1 в (1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ил) ацетил) пипериди н;

1 — j(l-метил-1, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ил)-ацетил )морфолин и

1-метил-4 j(1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3, 4-в) -индол-1-ил) ацетил)пиперазин; получают

1 †(2-аминоэтил) — 1-метил-1,3,4,9—

-тетрагидропиран-(.3,4-в)-индол с „ т.пл. 80-84 C з3455, 3280 см

1-метил-1-(2-1(метиламино-)этил)—

-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол с т.пл. 160-163 С (т.пл. соото ветствующего оксалата 140-144 С);

1 — (2 — (гексиламин) этил) — 1-метил— 1, 3, 4,9-т "трагидропиран- (" 4-в)—

-индол; .

1 — (2- (диэтиламин) этил) — 1-метил-1, 3, 4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в)—

-индол, т.пл. У4-76 C т.пл. соли при .оеди не:ия малеи новой кислоты

98-100 С;

1-(2-(изопропиламин)этил) †1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в)-индол;

1-(2-(этиламин) -этил-1-метил— 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол;

1-метил-1-(2-(1-пирролидинил)—

-этил) — 1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в) -индол;

ЯМР (СРС1-) Ю 1,62 (ЗН); 2,00 (м, 4Н), 4,05 (м, 2Н); т.пл. малеата

190 192о С

1-метил-1- (2-пиперидиноэтил)—

-1, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в)—

-индол с ст.noser. 146-148 С, т.ппл. о ответствующего малеата 147-149 С;

1-метил-1-(2-морфолиноэтил)— — 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол;

ЯМР (DMSO = с1 ) о 1,50 (ЗН), 6,07 (2Н), 5,87-7,65 (M, 4Н), 10,86 (1Н); т.пл. соответствующего малеата

192-193 С; и 1-метил-1-(2-(4-метил— 1-пиперазинил)-этил) — 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол;

ЯМР (CDCIg) О 1,47 (ЗН), 2,58 (ЗН), 3,87 (т, 2Н), т.пл. соответствующего дималеата 208-210 С.

Следуя методике примера 54, но применяя исходным эквивалентное количество одного из амидов формулы

Ia из примеров 44-53, вместо N,N,1—

-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3 4-в) -индол-1-.ацетамида получают

I соответствующие соединения формулы I. Примеры этих соединений I приведены как продукты в табл. 4 вмес728716

12 те с исходными соединениями формулы Та. Во всех случаях указаны примеры, в которых получены исходные соединения.

Пример 65. 1,9-Диметил— 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол-1-уксусная кислота. (Та, A

A где R = СН, и R = Н, Б1

=-СНЗ, Н, Н, Н4иН =Н, Х=ои

7 = СН COOH)

1-Метил-1, 3, 4, 9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту (10 r, 0,04 моля), полученную как в примере 1, в 150 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (4,4 r 5Ъ-ной дисперсии) н 200 мл тетрагидрофурана. Эту смесь нагревают при 50О С при перемешинании в течение 2 ч. По каплям добавляют метилйодид (14,2 r, 0,1 моля) и нагревание с перемешиванием продолжают еще 2 ч.

После охлаждения добавляют воду до получения прозрачного раствора.

Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, остаток распределяют между водой и бензолом. Нодную фазу один раз промывают бензолом, подкисляют.НС3 и экстрагируют бензолом 3 раза. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и обрабатывают углем. Органический слой выпаривают.

Остаток перекристаллизовывают из бензола, затем из эфир-петролейного эфира и получают укаэанное в заголовке соединение с т.пл. 105-108 С; (CDCIg), 4 1,73 (S ÇH), 2,88 (, 3 = 5,5, 2Н), 3,0 (2Н), 3,63 (ЗН), 4,68 (t, 3 = 5,5,. 2Н)„ 7,34 (4Н), 9,47 (1Н) .

50

Таким же образом, но заменив метилйодид эквивалентным количеством этил- или пропилйодида, можно получить N-этильный аналог указанного в заголовке соединения 9-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран †(3,4-в) -индол-1-уксусную кислоту с т.пл.

134-136 С и N-пропильный аналог этого же соединения 1-метил-9-пропил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-1-уксусную кислоту с т.пл. 120122 С соответственно.

По методике примера 65, но применяя в качестве исходного соединения эквивалентное количество кислоты формулы Ia (A = A ), например из примеров 1-42, и применяя эквивалентное количество соответствующего органического галоида, получают И-алкилированное кислотное соединение Та.

Примеры этих соединений приведены как целевые продукты в табл. 5 вместе с соединениями Та и органическими галоидами, применяемыми для их получения. Во всех случаях указан пример, в котором получено исходное соединение.

По методике примера 65, яо при— меняя н качестне исходного эквивалентное количество эфирного соединения Ia (А =- A", где R — H), полученного до гидролиза по примеру 1 и 3-42 включительно, вместо 1-метил— 1,3,4,9-тетрагидропиран †(3,4-в)—

-индол-1-.уксусной кислоты и, применяя эквивалентное количество органи— ческого галоида, получают соответствующее ))-алкилиронанное эфирное соединение Та (А = А, где R — низший алкил) .

По методике пример -43,,применя я н качестве исходного эквивалентное количество одного из М-алкилиронанных кислотных соединений Та из пр»меров

65-76 включительно, вместо 1-метил-1,3,4,9 †тетрагидролиран †(3,4 — в)—

-индол-1-уксусной кислоты и, применяя эквивалентное количество такого амина, как аммиа<, первичный или вторичный амик, из примера 43, получают 4, .16 амид формулы Та, где A = A и R — низший алкил. Примеры таки> аминов приведены н табл. б.

Пример !05. ),9-Диметил-1 — (2 — (диметиламинозтил)) †).,3,4,9—

-гидропиран вЂ,3,4 — н)-индол. (Т, А

A где R = СЧ, R"8 Н, R = CH

R, R, R u R = H, Х = 0Ä ATk

R R = CHgCH N (C;I з) g )

Раствор М,И 1 9-тетраметил-1 3 4 9-тетрагидропиран-(3,4-н) -индол — 1—

-ацетамид (12 г) н сухом "eòрагидрофуране (100 мл) .1D каплям добавляют

K геремешинаемой смеси алюмогидрида лития (5 г) в сухом тетрагидрофура— не (ТГф, 100 мл). Смесь нагревают с o6paTHbtM холодильником 20 ч B атмосфере азота. Для разрушения из— бытка гидрида до банляют смесь водаТГФ (1: 1, 50 мл) . Смесь фильтрую= через целит,. разбавляют водой

{300 мл и трижды экстрагируют эфи— ром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха н вакууме; получают названное н заголовке соединен»е;

ЯМР (CDCI ) Ю 1,56 (ЗН), ?,70 (6Н), 3,83 (ЗН).

Соответствующий 1,9--диме.-ил-:— — (2 — {диметилаъжно)этил) — 1,3,4,9 тетрагидропиран-(3,4-в)-индолхлоргидрат с т.,гл. 229 †230 получают послперекристаллизации из метиленхлорида.

Указанное в заголовке соеди.. ение разделяют с помощ.ю й-- и )-ЛТ-л-толуолянтарной кислоты -.tà апти еский изомер (†)--1,9-диметил-1 †(2 †(диметиламино)-этил) — 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-н) -индол, (+ ) -- -41, 5 и его <р тнетствующий антипод (+, с (d )т) =34,6

Пс методике примера 105,: исходя из эквивалентного коли ества одного из N-алкилированных амидон формулы

Та из примерон 77-104, вместо

N,N,.1,9-тетрамет1:::л-1,3,4,9-.тетрагид13

728716 ропиран-(3,4-в) -индол-1-ацетамида, получают соответствующее N-алкилированное соединение амина формулы I, Примеры таких соединений в виде целевых продуктов приведены в табл. 7.

Пример 129. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-l—

-карбоксамид (Ia, A = A где R u

1 sa

R 8 = Н R = СН R R R4 è R — Н, Х = 0 2 = C0NH )

По методике примера 1, но применяя в качестве кислого катализатора трифторидэтерат и эквивалентное количество пирувамида вместо этилацетоацетата, получают l-метил-1,3,4,9—

-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-l-карбоксамид с т.пл. 108-189 С после перекристаллизации из бензол-гексана, идентичный продукту из примера 46.

Таким же образом получают продукты, перечисленные в табл. 3 и 4, но применяют эквивалентное количество исходного соединения Д вместе с соответствующими .—, P-, у или 0 -кетоамидами . Например, применяя тоиптофол

B4 rme R H R -H R, RÝ

R4è R = H, Y = OH) и в качестве

) -кетоамида N,N-диметилацетоамид, получают идентичный продукту из примера 43 N,N,1 — триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-l-ацетамид.

Пример 130. 1 †(Аминометил)— — l-метил-1,3;4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в) -индол (I, A = A, где R u

7 46

R8= H R =СН R R R+и R

3l

Н, Х = О и AIKNR R = CH2NHz)

Раствор l-метил-1, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-карбоксальдегида (547 мг) вод,ого хлоргидрата гидроксиламина (2,5 мл, 5 н.) и водного ацетата натрия (2,5 мл 5 н.) и метанола (5 мл) нагревают при

50-60 С 5 мин, затем выдерживают при

4 С 16 ч. Осадок собирают и перекристаллизовывают из этанол/вода. Получают l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в)-индол-l-карбоксальдегид с т.пл. 176-178 С.

Это соединение (230 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси алюмогидрида лития (200 мг) в 15 мл тетрагидрофурана на ледяной бане.

Смесь перемешивают 1 ч и дают за это время нагреться до комнатной температуры. Избыток алюмогидрида лития разлагают осторожным добавлением Н О/ТГФ (1:1). Нерастворившееся вещество собирают на фильтре и фильтрат концентрируют, концентрат смывают эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют; получают указанное в заголовке соединение, идентичное .соединению такого же названия из примера 57.

Пример 131. 1-Метил-1 †(3†(1-пирролидинил) пропил) -1,3,4,9-, -тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол (Г А = A где R1"6H R1 8 = Н, Я

= СН Н Н, Н4 и Н = Н Х = 0 и

AIK = (СН ) — N (СН )4 )

К раствору триптофола (15 r, 5 0,09 М) в 150 мл бензола добавляют

5-хлор-2-пентанон (12 г, 0,10 M) .

Смесь нагревают в присутствии 200 мг и-толуолсульфокислоты и гидратируют щелочным силикатом алюминия (молекулярные сита 9 4). Через 1 ч нагревания с обратной перегонкой добавляют еще 400 мг кислоты. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают, фильтруют и промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и сушат над сульфатом

1 натрия. После испарения в вакууме получают масло. Это масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование бензолом и концентрирование элюента дают 1-(320 -хлорпропил)-l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-.в)-индол; ЯМР (CDCI ), Ю 1,33 (ЗН), 1,93 (4Н), 2,75 (2Н) .

Раствор этого соединения (250 мг, 0,9 ммоля) в 10 мл тетрагидрофурана и 1, 5 мп пирролидина нагревают с обратным холодильником 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 53-ным карбонатом натрия и хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, идентичное продукту из примера 60.

35 По методике примера 1 30, но исходя из эквивалентного количества исходного соединения Й, например из примеров 1-42 включительно, вместо триптофола, а также применяя эквивалентное количество соответствующего

40 P â€, "-или б -галоидлактона формулы

6 1

ji, и соответствующий амин формулы

HNR R получают соединения формулы например из примеров 54-64, включительно.

41 Пример 132. 1 †(Этиламино)— метил)-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4 в)-индол (I; A = A где

Н"ьи Н В Н, К = СН, R, Н, Н4и

R = Н, Х = 0 и AIk = NR R

CH NHQ Н )

Смесь триптофола (3, 86 г, R3 R4 R, R6 = H X (OH) ц амидоацетона (3,0 r) в 300 мл сухого бензола перемешивают и нагревают с обратным холодильником; воду собирают в ловушку Дина-Старка. После отгонки воды добавляют 5 капель этера1а трифторида бора и смесь нагрева0т с обратным холодильником 30 мин с отделением воды. После перемешива40 ния при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в хлороформе и последовательно промывают 10Ъ-ным водным рас зором

65 бикарбоната натрия, водой и рассолом.

Хлороформный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают

Остаток кристаллизуют из бензола и получают 1-(ацетамидометил — 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол с т. пл. 100-l02 С. Этот продукт сушат в вакууме при 27 C. Спектроскопические и аналитические данные показали, что соединение сольвати— ровано 1 молем бензола, который мож— но полностью удалить только при плавании. Величины Rf для амида и триптофола одинаковые. Полученный прсдукт (2,4 r) растворяют в 80 мл сухогс ,тетрагидрофурана и добавляют к суспензии алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана. Затем смесь нагревают с обратным холодильником и пе-,ремешивают в течение ночи. Реакционную смесь разлагают 22,4 мл воды, добавляемой по каплям 3 ч при перемешивании и охлаждении. Перемешивание продолжают еще 1 ч, осадок отфильтровывают, фильтрат сушат над сульфатом магния. После GTI îíêè растворителя получают указанное в заголовке соединение: ЯМР {ОМЯΠ— йь, д 1,18 (t, ° ЗН), 1,62 (S, ЗН), ?,80 (t, 2Í) идентично продукту из примера 58.

После перекристаллизации из иэопропанол-эфира, т.пл. 1- ({этила»и— но) метил) -1-метил-1, 3. 4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол гидрохлорнда

242 2 43о;

Применяя исходным эквивален гное количество соедин»ни я Формулы Г например из примеров 1-42 включительно, и, применяя эквивалентное количество кетоамида формулы

R -СО-AIk-NR COR, получают вторич1 21 ные амины Формулы I(A = A ) °

Пример 132 а. 1-Метил-1—

-нитрометил-1,3,4,9-тетрагидропиран— { 3, 4-в) -индол (Ia A = A1 „где

Р16и я1в= H Н = CH9 н нз, R = Н, X = 0 и Е = СН2ИО }

K раствору 322 мг триптофола и

248 мг нитро-2-пропанона в 100 мл бензола добавляют 5 капель этерата трифторида бора и 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником с отбором воды в течение 18 ч. Бензольный раствор охлаждают, промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщен-. ным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле. После элюирования хлороформом получают указанное в заголовке соединение: г "„ 3450, 1550 ; Ямр (CDCIg ) f 1,68 (Б„ ЗН), 2,84 (t, 2Н), 4,10 (t, 2Н) .

Восстановлением этого соединения алюмогидридом лития по методике примера 54 получают 1-{аминометил) -1-метил-i,3,4,9 òåтрагидропираи— (3, 4 — в) -индол, иденти ный продукту из примера 57.

Применяя эквивалентно» количество исходного соединения Ч, например из примеров 1-42, и применяя эквивалентное количество нитракетона

R -CD A кИО, получают первичный амин Формулы I.

Пример 3 ., 1 — {?-)1»янсэтил)— — 1-метил — 1, 3, 4 „9-: е: paã;1 гропиран— — (3,4-в) -индол (I; A = A,, где R u 0 Р18 =- Н1 В1 = СН 1 Рар К -, К4 и В 3 с

СН2 2

1-Метил-1, 3, 4,9 — тетрагидропиран— (3, 4-в) -индол-1-ацетамид (20 г, 0,817 моля) из примера 43 растзоря-! ют в сухом метиленхлориде (400 мл) и и к раствору за один раз добавляют свежепри=отовленный триэтилоксоний Фторборат (17,0 г, 0,894 моля) . Реакционную смесь пере20 мешивают при комнатной температуре

2 ч. Метиленхлоридный раствор промывают холодным ЗОЪ-ным водным раствором карбоната калия, затем растBopGM хлористого натрия и высушенный органический слой упаривают в вакууме. Остаток растворяют в эфире (150 мл) . Раствор фильтруют, при комнатной температуре начинается кристаллизация; получают атил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран †=,4-в)— индол-1 — ацетамид с т. пл. 139, 5 — 141 С, Это соединение (4, 79 г, О, 0176 моля) растворяют в сухом тетрагидроФуране (100 мл и по каплям добавляют к перемеши ваемой охлаждаемой льдсм суспензии алюмогидрида лития (1,75 г, 0,046 моля) в тетрагидрофуране (50 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем по каплям добавляют разбавленный едкий натрий для разложения избытка гидрида. Осадок отфильтровывают, Фильтрат упари— вают в вакууме и получают осадок, который зкстрагируют метиленхлоридом.

Органический слой промывают раствором хлористо-о натрия, сушат над сульфатом магния; концентрация растзорителя и кристаллизация из эфира дала указанное в заголовке соединение с т,пл. 80-84 C;1} " 3455, 3280 см,, идентичное соединению из

-"! примера 54.

П р и M е р 134. 1 — (= — (Диметиламино} зтил) -9-зтил-1-метил-1, 3, 4,9—

-тетрагидротиопиран- (3 4-a) -индол (1; A = А, -.-де В16 = СВИНГ и Р.16 = Н, Р = {Р К R R» и R = Г

Х = S u AIk = _#_R R7 = CI- СН. К{СН ) )

1 — (2 — (Диметилами но) этйл) — 1-метил— 1, 3, 4, 9-тетрагидротиопиран- (3,. 4-в)-индол (822 мг) из примера 62 растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и

15 »л бензола. Дпя удаления следов воды часть этого бенэола отгоняют.

17

728716

5!

О!

25

35

50

60

После охлаждения до 0 С, добавляют

140 мг гидрида натрия (суспензия

54% в минеральном масле) и смесь перемеши вают 15 мин . Ал килиров ание осуществляют добавлением 350 мг этилбромида и перемешиванием реакционной смеси при 0 С 20 мин. Полученную суспензию выливают на колотый лед, экстрагируют хлороформом, органический слой несколько раз промывают водой и выпаривают. Хроматография остатка на силикагеле (20 r) с помощью хлороформ-метанол (0-10%) дает названное в заголовке соединение, которое после перекристаллизации из эфир-у гексана имеет т.пл. 86-88 С; сиську I р с у

1537 см ; ЯМР (CDCI ), Д 2,20 (8, 6Н), 230 (ш, 4Н) .

Хлоргидрат 1- (2 — (диметиламино) этил) -9 — 1-метил-1, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол имеет т. пл.

220-222 С.

Применяя соединение I (A = А

1 где R" — водород), например и з примеров 54-64, вместе с соответствующим органическим галоидом, получают другие соединения формулы 1 (A = A

1 где R — низший алкил).

Например, действие на соединение формулы I эквивалентным количеством метилбромида, вместо этилбромида, дает 1,9-диметил-1 †(2 †(диметиламино)этил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол; ЯМР (СПС1,) 8 3,72 (S ЗН), 6,40 (S ЗН), идентичное продукту из примера 124. Т.пл. хлоргидрата 1,9-диметил-1-(2 †(диметиламино) -этил) -1, 3, 4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в) -индол, 244-246 С.

Аналогично использование того же соединения формулы 1 с эквивалентным количеством пропилбромида, вместо этилбромида, дает 1 †(2 †(диметиламино) -этил-1-метил-9-пропил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол;

ЯМР (CDCI ) 8 1,03 (t, ЗН), 1,83 (S, ЗН), 2,22 (S, 6Н), 4,14 (ш, 2Н), 7,22 (ш, 4Н); т.пл. соответствующего хлоргидрата 243-245О С.

Пример 135. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидроинден †(2,1-с) -пиран-1-ук=усная кислота.

К раствору инден-3-этанола (8 г) и метилацетоацетата (6 г) в 250 мл сухого бензола, содержащего около

2 г гидратированного щелочного силиката алюминия (молекулярные сита ) -4) добавляют 1 моль этерата трифторида бора и смесь перемешивают при комнатной температуре около 4 ч. Затем добавляют еще 1 мл этерата трифторида бора, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и нагревают с обратным холодильником 1 ч. Гидратированный щелочной алюмосиликат собирают на фильтре, промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом магния бензол отгоняют в вакууме и получают метиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2 1-с)-пиран-1-уксусной кислоты; ) н 1724 см

Гидролиз этого эфира до указанно- го в названии соединения проводят следующим образом. Эфир (11,5 r) растворяют в 400 мл метанола и раствор смешивают с,раствором 12 г едкого натрия в 100 мл воды, эту смесь держат в течение ночи при комнатной температуре, метанол отгоняют, остаток разбавляют водой. Водный раствор несколько раз экстрагируют эфиром и подкисляют 6 н. соляной кислотой. Полученный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из бензола и получают указанное в заголовке соединение с т.пл. 179180О С, ЯМР (CDCI ) д 1,45 (S, ЗН), 2,51 (ш, 2Н), 2,73 (S, 2Н), 3,25 (t, 2Н), 4, 02 (t, 2Н), 7, 26 (ш, 4Н), 9, 80 (широкий, 1Н) .

Эквивалентное количество этилацетоацетата можно заменить на метилацетоацетат в методи ке этого примера; в этом случае в виде эфира получают этиловый эфир 1-метил-1, 3, 4, 9-тетрагидроинден- (2, 1-с) пиран-1-уксусной кислоты.

Пример 136. 1-Метил-1, 3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-c)пиран-1-пропионовая кислота.

Смесь 15 г инден-3-этанола, 300 мл сухого бензола, 22,6 г левулиновой кислоты, 3 мл этерата трифторида бора и гидратированного щелочного силиката алюминия (молекулярное сито Р 4) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат трижды промывают Ь н, NaOH; соединенные водные фазы дважды промывают эфиром и подкисляют хо